Die in den letzten Jahren erfolgte Entwicklung im hämatologisch / onkologischen Grundlagenwissen hat neue therapeutische Strategien eröffnet. Die Übertragung von molekularbiologischer und tumorimmunologischer Grundlagenforschung in die klinische Anwendung und die Entwicklung verschiedener neuer Immun- und Gentherapieverfahren unter Verwendung von DNA des Tumorantigens Muzin sind der Schwerpunkt der Arbeit. Dargestellt werden Forschungsergebnisse von der Testung eines Impfstoffs in Schimpansen bis hin zur klinischen Anwendung einer Vakzine an Patienten: Das humane Tumorantigen Muzin, kodiert durch das Gen MUC1, ist ein großes Glykoprotein welches auf Pankreas-, Mamma- und Ovarialkarzinomen weniger glykosyliert ist und von zytotoxischen T-Zellen und monoklonalen Antikörpern erkannt werden kann. Schimpansen wurden mit Muzin-cDNA-transfizierten Epstein-Barr-Virus (EBV)-immortalisierten autologen B-Zellen immunisiert und dadurch konnte eine Induktion einer zellulären Immunantwort erreicht werden. Darüber hinaus wurden humane virusfreie "Mini"-EBV-B-Zelllinien etabliert, die das Tumorantigen Muzin exprimieren und eine unbegrenzte und sichere Quelle für Antigen präsentierende Zellen, mit denen ex vivo T-Zellen antigenspezifisch stimuliert und expandiert werden können, liefern. Als eine weitere Strategie wurde ein immortalisierter humaner CD4+ T-Zellklon, der das Tumorwachstum in Mäusen hemmt, generiert. Der Rezeptors dieses Muzin-erkennenden T-Zell-Klons wurde sequenziert und liefert die Grundlage für eine mögliche adoptive Immuntherapie unter Transfer dieses Rezeptors in Effektorzellen für ein antigenspezifisches Targeting. Weiterhin wurde eine "nackte" Muzin-DNA-Vakzine verwendet. Diese führte in einem Maustumor-Modell zu einer Langzeit-Hemmung des Tumorwachstums. Schließlich wurden dendritische Zellen für eine Vakzinierung genutzt. Als Voraussetzungen für eine klinische Anwendung wurden eine liposomale Gentransfermethode und eine effiziente Kryokonservierungsmethode für humane dendritische Zellen etabliert. Eine Vakzine, bestehend aus liposomal Muzingen (MUC1)-transfizierten autologen dendritischen Zellen, wurde in eine klinische Phase I / II umgesetzt. Es konnte demonstriert werden, dass diese Art von Vakzinierung durchführbar und sicher ist, und dass Immunantworten auch bei Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung erzielt werden konnten. Die Ergebnisse dieser Arbeit leisten einen Beitrag zu neuen therapeutischen Strategien in der Onkologie und Hämatologie. DNA-basierte Vakzinen und Immuntherapien stellen vielversprechende Methoden für künftige onkologische Behandlungsmöglichkeiten dar. / The recent development in oncological and hematological basic sciences has opened new therapeutic strategies. The transfer of molecular biology- and tumorimmunological research into clinical application and the development of different new immuno- and gene-therapeutical methods using DNA of the human tumor antigen mucin are the main focus of the work. Presented are results reaching from vaccination of chimpanzees to a clinical phase I / II study in patients: The human tumor antigen mucin, encoded by the gene MUC1, is a large glycoprotein which is underglycosylated on pancreatic-, breast- and ovarian cancer cells and can be recognized by cytotoxic T cells and monoclonal antibodies. Chimpanzees were immunized with mucin-cDNA-transfected Epstein-Barr-Virus (EBV)-immortalized autologous B cells as a vaccine inducing a cellular immune response in these animals. Moreover, human virus-free "mini-EBV-B-cell lines" expressing the tumor antigen mucin were generated providing an unlimited and safe source for antigen presenting cells to specifically stimulate and expand T cells ex vivo. As another strategy an immortalized human CD4+ T cell clone inhibiting tumor growth in mice was grown. The receptor of this mucin recognizing T cell clone was sequenced and provides the basis for a possible adoptive immunotherapy by transferring this receptor into effector cells for specific targeting. A further approach was to use a "naked" mucin-DNA-vaccine. This vaccine was able to suppress long-term tumor growth in a mouse tumor model. Finally, dendritic cells were used for vaccination. As prerequisites for a clinical application, liposomal gene transfer- and efficient cryopreservation- methods of human dendritic cells were established. A vaccine consisting of liposomal mucin gene (MUC1)-transfected autologous dendritic cells was evaluated in a clinical phase I / II trial. It could be demonstrated that this dendritic cell vaccine is feasible and safe and that immune responses can be induced even in patients with advanced diseases. The results of these studies contribute to new therapeutical strategies in oncology and hematology. DNA-based vaccines and immunotherapies could be promising tools for future oncological treatments.

In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, daß der physiologische Östrogenmetabolit 2-Methoxyestradiol (2-ME) eine sehr starke Wachstumshemmung auf Tumorzellen verschiedener solider Tumoren ausübt. Die untersuchten Tumoren sind das hepatozelluläre Karzinom (HCC), das Pankreaskarzinom und das Bronchialkarzinom. Alle drei Tumoren haben eine sehr schlechte Prognose, die sich in den letzten 20 Jahren trotz neuer OP-Techniken und neuer zytostatisch wirkender Substanzen sowie molekularer Therapieansätze nicht wesentlich verbessert hat. Beim HCC und beim Pankreaskarzinom konnten wir durch die Verwendung mehrerer Zelllinien eine Generalisierbarkeit der gefundenen Ergebnisse dokumentieren, denn es kam zu einer dosisabhängigen Wachstumshemmung von bis zu 90% bei allen bis auf eine Pankreaskarzinomzelllinie. Die Wirkung lies sich noch verstärken, indem wir 2-ME beim Pankreaskarzinom mit in der Klinik üblichen Zytostatika wie Gemcitabine, Docetaxel oder einem monoklonalen Antikörper gegen den EGF Rezeptor kombinierten. Wir fanden eine additive Wachstumshemmung in der Kombination mit allen verwendeten Substanzen. Beim Bronchialkarzinom basierten unsere Untersuchungen auf Vorarbeiten, bei denen bereits ein tumorhemmender Effekt durch 2-ME gefunden wurde. Wir kombinierten 2-ME mit Gentherapie. Dazu setzten wir ein Adenovirus, welches das Tumorsuppressorgen p53 exprimiert, ein. Hier konnten wir zeigen, daß das vom Gen des Adenovirus stammende p53 Protein nach systemischer intravenöser Applikation in den Lungenmetastasen exprimiert werden kann. 2-ME stabilisierte dieses p53 Protein, so daß eine ausreichende Menge funktionsfähigen p53 Proteins vorhanden war, um die Tumorzellen zu töten oder im Wachstum zu hemmen. Dies war der erste Bericht über eine erfolgreiche intravenöse Applikation eines adenoviralen Vektors mit einem Tumorsuppressorgen. 2-ME war nicht nur in der Lage, wachstumshemmend auf normale Tumorzellen zu wirken. Wir konnten auch zeigen, daß multiresistente Pankreaskarzinomzellen, die eine bis zu 1000-fach letale Dosis Zytostatika überleben, komplett sensibel gegenüber 2-ME waren. Die Wachstumshemmung durch 2-ME war in diesem Versuch identisch zwischen parentalen sensiblen Zellen und den multiresistenten Zellen. Die IC50 lag hier bei 0,56mM bzw bei 1,65mM je nachdem, ob das mdr-1 Gen exprimiert wurde oder nicht. Diese Werte entsprechen in etwa denen, die bei anderen Tumorzelltypen gefunden wurden. Auch Bronchialkarzinomzellen, die eine Resistenz gegen Cisplatin aufwiesen, zeigten sich ebenfalls komplett sensibel gegenüber 2-ME. Untersuchungen zur Toxizität von 2-ME zeigten, daß Kulturen von normalen humanen Hepatozyten, die von Leberresektaten gewonnen wurden, die Behandlung mit 2-ME überlebten. In parallelen Versuchen mit HCC Zellen zeigte sich eine signifikante Wachstumshemmung der Tumorzellen. Da die normalen Hepatozyten nicht proliferieren, untersuchten wir proliferierende Hepatozyten, indem wir Leberresektionen bei Mäusen durchführten. In der Leberregenerationssphase behandelten wir die Mäuse mit 2-ME. 2-ME hatte keine nachteilige Wirkung auf die Tiere. Nach Beendigung des Versuches waren die resezierten Lebern fast komplett regeneriert. Immunhistochemische Untersuchungen konnten zeigen, daß die Anzahl der apoptotischen Zellen in der regenerierenden Leber in der mit 2-ME behandelten Gruppe nicht zunahm. Durch eine Färbung mit PCNA konnte die Proliferation der Hepatozyten nach Resektion und damit die Regeneration verdeutlicht werden. Hier war die Proliferationsrate unabhängig von der Behandlung mit 2-ME. Als wesentlichen Mechanismus der Wachstumshemmung von Tumorzellen durch 2-ME fanden wir die starke Induktion von Apoptose in allen Zellen, bis auf die relativ resistente Pankreaskarzinomzelllinie PaTu 8988s. Mit mehreren Untersuchungstechniken konnten wir die Apoptose nachweisen. Um die Mechanismen der Apoptoseinduktion zu untersuchen, führten wir Western Blot Untersuchungen durch, die Veränderungen des Expressionsmusters apoptosebezogener Proteine aufzeigen sollten. Wir fanden eine Induktion des p53 Proteins in den HCC Zelllinien, die den Wild-Typ p53 exprimieren. Die Pankreaskarzinomzellen waren alle mutiert für das p53 Gen, so daß hier nach 2-ME Behandlung p53 unabhängige Apoptose vorlag. Messungen des p21 Proteins, einem direkten Effektor von p53, zeigte, daß es parallel zu p53 hochreguliert wurde, was darauf schließen läßt, daß das hochregulierte p53 funktionell aktiv ist. In einer Zelllinie (SK-Hep 1) wurde das stärkste Antiapoptoseprotein bcl-2 herunterreguliert, was eine Förderung der Apoptoseinduktion nach sich zieht. Somit führen mehrere Mechanismen zum apoptotischen Zelltod. Tierversuche an Nacktmäusen zeigten nicht nur, daß 2-ME Tumorzellen töten kann, sondern lassen auch Rückschlüsse für eine klinische Anwendung zu. So konnten wir zeigen, daß subcutane HCC Tumoren zu 55% und Lungenmetastasen von Pankreaskarzinomen und Bronchialkarzinomen um 59, bzw. 55% im Wachstum gehemmt werden konnten. Die Kombination mit dem p53 tragenden Adenovirus verringerte die Tumormasse um weitere 14%. Die gesamte Tumormasse konnte durch diese Kombination um das 336-fache gegenüber der Kontrollgruppe reduziert werden. Den beschriebenen antiangiogenetischen Effekt konnten wir weder beim Pankreaskarzinom, noch beim Bronchialkarzinom nachvollziehen. Die Tiere zeigten keinerlei klinisch apparente Nebenwirkungen wie Durchfall, Gewichtsverlust, Bewegungsarmut oder anderes. Die Kontrollgruppe der Tiere mit Lungenmetastasen vom Pankreaskarzinom hingegen zeigte eine deutliche Tumorkachexie mit 20%igem Gewichtsverlust im Vergleich zur Therapiegruppe. Schlußfolgernd ist 2-ME eine Substanz, die von großem klinischen Interesse ist. Durch die hohe Wirksamkeit in vitro und in vivo bei gleichzeitig sehr geringen Nebenwirkungen wird sie derzeit in der Klinik in Phase I/II Studien getestet. Die orale Gabe macht die Durchführung der Therapie ambulant möglich. Kombinationen mit wirksamen zytostatischen Substanzen scheinen die Wirksamkeit bei Gleichbleiben der Nebenwirkungen noch zu verstärken. Besonders interessant scheint die Therapie bei multiresistenten Tumoren, wie sie beim Tumorrezidiv meist vorliegen. / We here show that the physiological estrogen metabolite 2-Methoxyestradiol (2-ME) has a very strong growth inhibitory effect on cell lines from different solid cancer types. The tumors investigated were hepatocellular carcinome (HCC), pancreatic cancer, and lung cancer. All three tumor types present with a very poor prognosis, which did not improve significantly the last 20 years in spite of new operation techniques, new anticancer drugs, or new molecular approaches. Using several different cell lines of each cancer type we studied, we could confirm a generalized phenomenon of cancer growth inhibition by 2-ME. We found up to 90% growth inhibition in all cell lines with the exception of one pancreatic cancer cell line. This effect could even be increased using combination therapies of 2-ME and Gemcitabine, 5-FU, Taxol or a monoclonal antibody against the EGF receptor. We found an additive growth inhibition when all of these anticancer agents were combined with 2-ME. Our studies on lung cancer were based on previous results, where 2-ME stabilized the p53 protein. We combined 2-ME with gene therapy and used a wild-type p53 expressing adenovirus, which was administered intraveneously. 2-ME was given orally. The p53 gene was expressed in lung colonies. 2-ME stabilized the p53 protein in a quantity that there was enough p53 protein to be able to kill the cancer cells and to inhibit the cancer growth. This was the first report showing that an adenoviral gene transfer using a tumor suppressor gene can have an effect after intraveneous application. We also showed that 2-ME was able to inhibit the growth of multi-resistant pancreatic cancer cells, which were resistant to up to 1000 fold against different anticancer agents. The degree of growth inhibition after 2-ME treatment was identical between normal cancer cells and multi-resistant cancer cells. The IC50 was 0.56µM in mdr-1 gene expressing cells and 1.65µM in mdr-1 gene negative cells. These values are very similar to those seen in normal cancer cells. Lung cancer cells resistant against cisplatin also showed to be sensitive to 2-ME. Toxicitiy studies showed that cultured normal hepatocytes harvested from resected livers survived the treatment with 2-ME. Parallel studies with cancer cells showed strong growth inhibition at the same doses. Since normal hepatocytes do not proliferate in culture, we studied proliferating hepatocytes in vivo after liver resection in mice. After resection, the livers recieve a strong proliferation stimulus, which causes hepatocyte proliferation. During the regeneration, we treated the mice with 2-ME. We found no induction of apoptosis after 2-ME treatment in proliferating hepatocytes. Liver regeneration was not inhibited by 2-ME as shown by immunohistochemistry using PCNA. The major mechanism of growth inhibition due to 2-ME treatment was the induction of apoptosis in all cell lines except one pancreatic cancer cell line (PaTu 8988s). We confirmed the induction of apoptosis with several different methods. To study further mechanisms of induction of apoptosis, we performed western blot analysis for apoptosis related proteins. We found a p53 over-expression in all HCC cells expressing wild-type p53. The pancreatic cancer cells were all mutant for the p53 gene, which suggests the presence of p53 independent mechanisms of apoptosis. The tumor suppressor protein p21, a direct effector protein of p53, was also up-regulated when p53 was up-regulated, which shows that the up-regulated p53 protein is active. In one HCC cell line (SK-Hep1), which is the most sensitive to 2-ME, we found a down-regulation of the strongest anti-apoptosis protein, bcl-2. This effect causes an induction of apoptosis. Thus, different mechanisms lead to an increased induction of apoptosis. Animal experiments on nude mice show significant growth inhibition of different tumors. HCC tumors were implanted subcutaneously and were inhibited by 55%, lung metastases from lung and pancreatic cancer cells were inhibited by 55% and 59%, respectively. The combination of 2-ME and the p53 expressing adenovirus could further inhibit tumor growth by 14%. The total tumor burden could be reduced by 336 fold in this combination therapy compared to the non treated control group. The described antiangiogenetic effect in the literature could not be confirmed in our experiments on pancreatic and lung cancer. The animals did not show any sign of side effects after treatment with 2-ME such as diarrhea, weight loss, hypocinesia, or others. The animals of the control groups with lung metastases from lung or pancreatic cancer showed cachexy due to tumor burden with an average weight loss of 20% compared to the treated animals. In conclusion, 2-ME is a compound of high clinical interest. The strong efficacy in vitro and in vivo on growth inhibition of tumors with no or slight side effects led to the initiation of clinical phase I and II trials. The oral administration allows an outpatient treatment. The combination with other clinically used anti-cancer drugs appears to increase the effect on tumor growth while the side effects don''t increase. Of particular interest will be the treatment of multi-resistant cancers, for example in the case of recurrent cancer.

Die Störung von Apoptose-Signalwegen spielt eine zentrale Rolle sowohl bei der Tumorentstehung als auch bei der Entwicklung von Therapieresistenz in malignen Tumoren. Von besonderer Bedeutung für das Ansprechen auf zytotoxische Tumortherapien sind die Komponenten des mitochondrialen Apoptosesignalwegs und dessen übergeordneten Regulatoren. Durch die Analyse solch zentraler Regulatoren der Apoptose, wie den Mitgliedern der Bcl-2 Genfamilie, des p53- und des Rb-Signalwegs, konnten Patienten mit guter bzw. schlechter Prognose identifiziert werden. Hierbei zeigte sich, dass die kombinierte Analyse von einander nachgeschalteten Signalwegkomponenenten, wie z.B. p53 und Bax, der Analyse einzelner Markergene überlegen ist. Solche Signalweganalysen konnten bei akuten und chronischen Leukämien, Kolon-, Ösophagus-, und Mammakarzinomen erfolgreich durchgeführt werden. Neben diesen deskriptiven genetischen Analysen an Tumorproben ermöglichte die funktionelle Manipulation dieser Signalwege die Sensibilisierung von Tumorzellen für Chemo-, Radio- und auch biologische Therapien. Mittels nicht-viraler, retro- und adenoviraler Gentransfervektoren wurden Regulatoren der Apoptose, wie z.B. Apoptose-fördernde Mitglieder der Bcl-2 Genfamilie, das Tumorsuppressorgen p14ARF oder auch Procaspase-3 in Tumorzellen eingebracht, um Resistenzen zu überwinden bzw. um direkt Zelltodsignalwege in den malignen Zellen zu aktivieren. Signalweganalysen sowohl in primärem Tumorgewebe von Patienten als auch in Zellinienmodellen identifizierten die hierfür notwendigen Komponenten der betreffenden Signalwege. Von besonderem Interesse war hierbei, dass durch die genetische Manipulation von Apoptose- und Zellzyklus-Regulation Signaldefekte in resistenten Tumoren umgangen und überwunden wurden. Dies könnte in Zukunft als mögliche Basis für neue, molekulare Therapieansätze in der Tumortherapie dienen. / Disruption of apoptosis signaling pathways plays a key role in both tumorigenesis and the development of resistant phenotypes in malignant tumors. Components of the mitochondrial apoptosis signaling pathway and its upstream regulators are of special importance regarding the response to cytotoxic anticancer therapies. The analysis of such central regulators, e.g. members of the Bcl-2 gene family, or the p53 and Rb pathways, identifies patients with good or poor prognosis. In this context, the combined analysis of consecutively involved signaling components, e.g. p53 and Bax, was shown to be superior as compared with analysis of single marker genes. Such signaling pathway analyses were successfully performed in acute and chronic leukemia, colon, esophageal and breast carcinoma. Apart from these descriptive genetic analyses in tumor specimen, the functional manipulation of these signaling events permitted to sensitize tumor cells for chemotherapy and irradiation as well as biological therapeutic modalities. To overcome resistance or to directly promote cell death signaling in the malignant cells, apoptosis regulators such as apoptosis promoting Bcl-2 homologs, the p14ARF tumor suppressor gene or procaspase-3 were introduced in cancer cells by means of non-viral, retro- and adenoviral gene transfer vectors. Analysis of signaling pathways identified the critical components in the respective model system. Interestingly, the genetic manipulation of cell cycle and apoptosis components was capable to circumvent signaling defects in resistant tumors and to overcome resistance to therapy. Such strategies could therefore serve as basis for novel, molecular therapeutic strategies in future cancer therapy.

Das Bronchialkarzinom ist die häufigste Todesursache bei den Krebserkrankungen und weist eine schlechte Prognose auf. Die Behandlung besteht aus einer Chemotherapie mit platinbasierten Medikamenten, doch der Erfolg ist unbefriedigend. In den letzten Jahren wurden zielgerichtete Therapien gegen Proteine wie den EGFR entwickelt. Klinische Studien zeigten, dass nur Subpopulationen von den Medikamenten Erlotinib und Cetuximab profitieren. Eine bessere (Vor-)Selektion der Patienten ist wünschenswert, um unnötige Behandlungen zu vermeiden. Für diese Analysen bedarf es relevanter präklinischer Modelle. Im Rahmen dieser Arbeit wurden 25 Xenograftmodelle des Lungenkarzinoms vergleichend charakterisiert. Ein Schwerpunkt bestand im Vergleich der Xenografts mit ihren Patiententumoren. Die Analyse der Histologie, der Proliferationsmarker als auch der Genexpressionsprofile fand übereinstimmende Ergebnisse in den Patiententumoren und ihren abgeleiteten Xenografts. Mit Hilfe von mRNA-, Protein- und SNP-Profilen ressistenzassoziierter Marker der Chemotherapie konnte die Bedeutung der Modelle zur Charakterisierung von prädiktiven und prognostischen Markern aufklärt werden. Diese Arbeit untersuchte auch Marker der anti-EGFR-Therapien. mRNA- und Proteinprofile der ERBB-Rezeptoren sowie der Liganden wurden erstellt und stimmten mit publizierten klinischen Daten überein. Genexpressionsstudien in Erlotinib Respondern und Non-Respondern zur Therapieoptimierung identifizierten den Wachstumsfaktor VEGFA als Ziel für eine Kombinationsbehandlung mit dem Angiogeneseinhibitor Bevacizumab. Die Kombination von Bevacizumab mit Erlotinib führte zu einem reduzierten Tumorwachstum. Die Ergebnisse dieser Arbeit machten deutlich, dass die individuellen Tumoreigenschaften in den patientenabgleiteten Xenografts auf Gen- und Proteinebene erhalten bleiben und diese als Modelle zur Markeranalyse sowie zur Therapieoptimierung eingesetzt werden können. / Lung cancer is still one of the most frequent cancers worldwide. The treatment option is classical chemotherapy that is based upon the combination of platin-based drugs. But no further improvement seems to be possible. For some years targeted drugs against single proteins like the EGFR were developed. The clinical trials showed that only subpopulations of patients benefit from the treatment. A better selection of patients to avoid treatment would be helpful. Therefore, pre-clinical models that are suitable for analysis and that represent clinical populations of patients are required. In this work 25 patient derived xenografts from lung cancer were intensely studied. First, the xenografts were compared with their corresponding patient tumor. The analysis of the histology and the expression of proliferation and epithelial or mesenchymal markers showed concordance of the patient tumor and the derived xenograft. The gene expression profiles were also maintained. Further analysis should elucidate the relevance of the xenografts as models for the characterisation and validation of predictive and prognostic markers. SNP, mRNA and protein expression profiles of resistance markers for chemotherapy were generated and showed similarities with clinical data. As marker for the anti-EGFR targeted therapies the ERBB receptors and the ligands of the EGFR were analysed. The mRNA and protein expression profiles resemble clinical data sets. An optimisation of the therapy should be achieved with gene expression studies. The vascular endothelial growth factor A was identified for a combination treatment with the anti-angiogenic drug bevacizumab in erlotinib resistant tumors. The combination of erlotinib and bevacizumab reduced the tumor growth in selected models. In summary, the analysis could show that the individual characteristics of the patient tumor were maintained in the xenograft. The models are a reliable tool for studies designed to improve treatment strategies.

Die Aufrechterhaltung der sogenannten failsafe Programme ist ein wichtiges Kennzeichen des zellulären Lebens, da das genaue Gleichgewicht zwischen Proliferation und Wachstumsarrest es sicherstellt, dass die Zelle sich selber vor potentiell gefährlichen Mutationen schützen kann. Apoptose und Seneszenz bewahren die Zellhomeostase und sind von aüsserster Bedeutung dafür, die Zelle vor maligner Transformation zu bewahren. Die Seneszens zeichnet sich dabei durch Veränderungen des Heterochromatins bei Genen aus, welche für den Eintritt in die DNA-Synthese-Phase des Zellzyklus verantwortlich sind. Insgesamt wurde die Bedeutung epigenetischer Modifikationen bei malignen Erkrankungen in den letzten Jahren immer deutlicher. So konnte gezeigt werden, dass die Rb-assoziierte Histon-Methyltransferase Suv39h1 ein entscheidender Vermittler der Seneszenz in Ras-induziertem Maus Lymphom-Modell ist. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass die transgenen Eµ-myc Maüse (ähnlich dem Burkitt''s Lymphom im Menschen), wenn sie mit Suv39h1-defizienten Maüsen gekreuzt werden. Die Überexpression von Myc, wie sie in humanen und murinen Tumoren zu beobachten ist, induziert primär ein apoptotische Antwort mit dem zentralen Vermittler p53. Allerdings bewirkte die Suv39h1 Defizienz, obwohl sie die Lebenserwartung signifikant verkürzte, keine Veränderung der Apoptose-Rate in diesem Modell. Dieses Ergebnis demonstriert die Tumor-suprimierende Wirkung des Suv39h1 in Myc-getriebener Lymphomagenese. Weiterhin wurde in dieser Arbeit ein zusätzlicher Mechanismus zur Vermittlung Myc-induzierter Seneszenz unter Einbeziehung des Zytokin-Signaling identifiziert. Im Falle der Expression von intaktem Suv39h1 in der Tumorzelle kann TGF-beta die Myc-induzierte Seneszenz in vivo beeinflussen. Schliesslich ergaben die Untersuchungen, dass die Suv39h1-defizienten Lymphome über eine beeinträchtigte Therapie-Anwort verfügen, da sie keine Therapeutika-induzierte Seneszenz ausführen können. / Maintenance of cellular failsafe pathways (apoptosis and senescence) is one of the hallmarks of life, as fine equilibrium between proliferation and growth arrest ensures that the cell can protect itself from the potentially dangerous mutations. Senescence is a mechanism distinguished by heterochromatin modifications leading to silencing of the genes responsible for the entry to the DNA synthesis [S] phase of the cell cycle. Involvement of epigenetic modifications in cancer development has been subject of a more intense research in the past few years. It was shown that the Rb-associated histone methyltransferase Suv39h1 is a critical mediator of senescence in a Ras-induced mouse lymphoma model. Additional mechanisms of the senescence regulation are currently being under investigation. In this thesis Eµ-myc transgenic mice, crossed to mice deficient for Suv39h1, were shown to succumb to the same type of B-cell lymphoma (similar to Burkitt''s lymphoma in humans). Overexpression of Myc, as seen in human and mouse tumors will primarily induce an apoptotic response using p53 as a mediator of this response. In Eµ-myc, Suv39h1-/- mouse model deficiency in Suv39h1 has significantly shortened life expectancy, but it did not affect spontaneous apoptosis rates. This finding established Suv39h1 as a tumor suppressor in Myc-lymphomagenesis. Further, an additional mechanism of mediating oncogene-induced senescence involving cytokine signaling was identified and reported here. When intact Suv39h1 is present in the tumor, TGF-beta is able to mediate oncogene-induced senescence in vivo. Finally, in the treatment studies it was shown that Suv39h1 deficient lymphomas have an impaired response to chemotherapy, caused by their inability to execute drug-induced senescence. This finding can be of use for the design of novel cancer therapies.