Die Aufrechterhaltung der sogenannten failsafe Programme ist ein wichtiges Kennzeichen des zellulären Lebens, da das genaue Gleichgewicht zwischen Proliferation und Wachstumsarrest es sicherstellt, dass die Zelle sich selber vor potentiell gefährlichen Mutationen schützen kann. Apoptose und Seneszenz bewahren die Zellhomeostase und sind von aüsserster Bedeutung dafür, die Zelle vor maligner Transformation zu bewahren. Die Seneszens zeichnet sich dabei durch Veränderungen des Heterochromatins bei Genen aus, welche für den Eintritt in die DNA-Synthese-Phase des Zellzyklus verantwortlich sind. Insgesamt wurde die Bedeutung epigenetischer Modifikationen bei malignen Erkrankungen in den letzten Jahren immer deutlicher. So konnte gezeigt werden, dass die Rb-assoziierte Histon-Methyltransferase Suv39h1 ein entscheidender Vermittler der Seneszenz in Ras-induziertem Maus Lymphom-Modell ist. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass die transgenen Eµ-myc Maüse (ähnlich dem Burkitt''s Lymphom im Menschen), wenn sie mit Suv39h1-defizienten Maüsen gekreuzt werden. Die Überexpression von Myc, wie sie in humanen und murinen Tumoren zu beobachten ist, induziert primär ein apoptotische Antwort mit dem zentralen Vermittler p53. Allerdings bewirkte die Suv39h1 Defizienz, obwohl sie die Lebenserwartung signifikant verkürzte, keine Veränderung der Apoptose-Rate in diesem Modell. Dieses Ergebnis demonstriert die Tumor-suprimierende Wirkung des Suv39h1 in Myc-getriebener Lymphomagenese. Weiterhin wurde in dieser Arbeit ein zusätzlicher Mechanismus zur Vermittlung Myc-induzierter Seneszenz unter Einbeziehung des Zytokin-Signaling identifiziert. Im Falle der Expression von intaktem Suv39h1 in der Tumorzelle kann TGF-beta die Myc-induzierte Seneszenz in vivo beeinflussen. Schliesslich ergaben die Untersuchungen, dass die Suv39h1-defizienten Lymphome über eine beeinträchtigte Therapie-Anwort verfügen, da sie keine Therapeutika-induzierte Seneszenz ausführen können. / Maintenance of cellular failsafe pathways (apoptosis and senescence) is one of the hallmarks of life, as fine equilibrium between proliferation and growth arrest ensures that the cell can protect itself from the potentially dangerous mutations. Senescence is a mechanism distinguished by heterochromatin modifications leading to silencing of the genes responsible for the entry to the DNA synthesis [S] phase of the cell cycle. Involvement of epigenetic modifications in cancer development has been subject of a more intense research in the past few years. It was shown that the Rb-associated histone methyltransferase Suv39h1 is a critical mediator of senescence in a Ras-induced mouse lymphoma model. Additional mechanisms of the senescence regulation are currently being under investigation. In this thesis Eµ-myc transgenic mice, crossed to mice deficient for Suv39h1, were shown to succumb to the same type of B-cell lymphoma (similar to Burkitt''s lymphoma in humans). Overexpression of Myc, as seen in human and mouse tumors will primarily induce an apoptotic response using p53 as a mediator of this response. In Eµ-myc, Suv39h1-/- mouse model deficiency in Suv39h1 has significantly shortened life expectancy, but it did not affect spontaneous apoptosis rates. This finding established Suv39h1 as a tumor suppressor in Myc-lymphomagenesis. Further, an additional mechanism of mediating oncogene-induced senescence involving cytokine signaling was identified and reported here. When intact Suv39h1 is present in the tumor, TGF-beta is able to mediate oncogene-induced senescence in vivo. Finally, in the treatment studies it was shown that Suv39h1 deficient lymphomas have an impaired response to chemotherapy, caused by their inability to execute drug-induced senescence. This finding can be of use for the design of novel cancer therapies.

Seit 1998 werden am Helmholtz-Zentrum Berlin für Materialien und Energie GmbH (HZB) in Kooperation mit der Charité-Universitätsmedizin Berlin Augentumore mit Protonen bestrahlt. Dazu beschleunigt ein Zyklotron, welches hauptsächlich für die Therapie genutzt wird, die Protonen auf eine Energie von 68MeV. Neben dem Therapieplatz existiert auch ein Experimentierplatz zu Forschungszwecken. Die Strahlaufbereitung erfolgt in beiden Anwendungsgebieten primär durch passives Aufstreuen des Strahls mit einer einzelnen Streufolie. Dies führt jedoch zu erheblichen Strahlverlusten, die die erreichbare Strahlintensität bzw. Dosisleistung im Feld limitieren. Ziel dieser Arbeit ist es, einen Bestrahlungsplatz mit aktiver, dreidimensionaler Strahlführung aufzubauen, um eine möglichst effiziente Strahlstromnutzung zu ermöglichen und flexibel auf Anforderungen an das Bestrahlungsfeld eingehen zu können. Zu diesem Zweck wurde ein Modell entwickelt, welches unter Berücksichtigung verschiedener Parameter der Messgeometrie, Strahlcharakteristik und Felderzeugung Strahlprofile berechnet. Dieses Modell wurde im Vergleich mit Monte-Carlo Simulationen und Messungen getestet und verifiziert. Anschließend konnten Untersuchungen zur Positionierung der verwendeten Komponenten durchgeführt sowie deren Einflüsse auf Penumbra, Homogenität und Transmission der Strahlfelder analysiert werden. Es zeigte sich, dass die hohen klinischen Anforderungen für die Anwendung in der Augentumortherapie am HZB erfüllt werden können, sofern stärkere Magnetspulen verwendet werden. Mit Hilfe des Modells wurden für einen optimierten Aufbau Strahlprofile berechnet und charakterisiert. Es konnte so gezeigt werden, dass unter diesen optimierten Bedingungen eine Anwendbarkeit des aktiven Systems in der Augentumortherapie möglich ist. Des Weiteren wurde im Verlauf dieser Arbeit ein statischer Modulator für den Bestrahlungsplatz am HZB entwickelt, mit Hilfe eines 3D-Druckers hergestellt und erfolgreich getestet. / Since 1998, ocular tumours have been irradiated with protons at the Helmholtz- Zentrum Berlin für Materialien und Energie GmbH (HZB) in cooperation with Charité-Universitätsmedizin Berlin. For this purpose a cyclotron is operated which accelerates protons to an energy of 68MeV and is mainly used for therapy purposes. In addition to the therapy station there is also an experimental station for research purposes. In both application areas, beam delivery is primarily achieved by passive scattering using a single scattering foil. However, this leads to considerable beam losses, which in turn limit the maximum beam intensity or dose rate in the irradiation field. The aim of this work is to construct an irradiation setup with active three-dimensional beam delivery in order to enable the most efficient possible use of beam current and to be able to respond flexibly to different irradiation field requirements. Therefore, a model was developed which calculates beam profiles taking into account various parameters of the measurement geometry, beam characteristics and field generation. This model was tested and verified in comparison with Monte Carlo simulations and measurements. Subsequently investigations into the positioning of the components used could be carried out and their influences on penumbra, homogeneity and transmission of the beam fields analysed. It was found that the high clinical requirements in terms of maximum penumbra and field homogeneity for the application in eye tumour therapy at HZB can be met if stronger magnetic coils were used. Model calculations were used to calculate and characterize different beam profiles for an optimized setup. It could be shown that under these optimized conditions an applicability of the active system in eye tumour therapy is possible. Furthermore, a static modulator for the irradiation site at HZB was developed in the course of this work, manufactured using a 3D printer and successfully tested.