A síndrome de Knobloch (SK) é uma doença autossômica recessiva rara, caracterizada por problemas oculares e presença de encefalocele occipital, porém o quadro clínico é variável. Os pacientes apresentam principalmente miopia de grau elevado, degeneração vítreo-retiniana e descolamento de retina; o grau de comprometimento da alteração no occipital também é variável. Nossos estudos mostraram que a SK é causada por mutações no gene COL18A1, que codifica o colágeno tipo XVIII. Esse colágeno, uma proteoglicana da matriz extracelular, tem sido estudado principalmente por liberar a endostatina, um fragmento de 20 kDa clivado proteoliticamente de sua porção C-terminal e que possui atividade inibidora da angiogênese. O colágeno XVIII possui três isoformas conhecidas, as quais diferem entre si apenas na porção N-terminal e apresentam padrões de expressão distintos nos tecidos, mesmo estando ubiquamente presentes nas membranas basais epiteliais e endoteliais. Além da endostatina, o colágeno XVIII apresenta outros motivos com funções ainda desconhecidas: um domínio trombospondina, presente em todas as isoformas e um domínio frizzled, encontrado apenas na forma mais longa da proteína. O espectro de variação clinica na SK ainda é incerto, assim como os mecanismos moleculares que levam ao fenótipo. Nosso trabalho teve como objetivos principais a identificação de mutações no COL18A1 em um número maior de famílias com a SK, estabelecimento de novos protocolos que possam auxiliar no diagnóstico clínico e a avaliação do efeito funcional de variações encontradas na endostatina, domínio de maior conservação do colágeno XVIII. Propusemo-nos ainda a identificar proteínas que interagem com o domínio trombospondina. Apresentamos aqui a caracterização de sete novas mutações no colágeno XVIII em pacientes com SK, permitindo assim uma melhor determinação do espectro de variação fenotípica da SK. Com base na identificação dessas mutações pudemos incluir problemas neurológicos nos possíveis sinais clínicos presentes na SK ao apresentar pela primeira vez alterações de migração neuronal em pacientes com a síndrome. A ausência de mutações detectadas em três famílias sugere ainda a existência de heterogeneidade genética na SK. Também propomos neste trabalho a utilização da imunohistoquímica em biópsias de pele como teste diagnóstico para essa doença. Nossos resultados mostram também que a variação A48T da endostatina leva a alterações em sua interação com proteínas da matriz extracelular, enquanto a variação polimórfica D104N, previamente associada ao desenvolvimento de câncer de próstata, não leva a um efeito sobre a interação com as proteínas testadas. E, por último, o método de duplo híbrido não foi eficaz para a identificação de proteínas que possam interagir com o domínio trombospondina do colágeno XVIII. / Knobloch syndrome (KS) is an autosomal recessive disorder characterized by ophthalmological defects and presence of an occipital encephalocele. Clinical variability is present, however, all patients present high grade myopia, vitreoretinal degeneration and in most cases, retinal detachment; the occipital defect is also variable. Studies show that the KS is caused by mutations in COL18A1, the gene that codes for type XVIII collagen. This collagen is an extracellular matrix proteoglycan and has been the focus of a great number of studies due to its C-terminal domain, endostatin. Endostatin is a 20 kDa fragment that is proteolytically cleaved and possesses a high antiangiogenic activity. Type XVIII collagen is known to be expressed in three isoforms, different among themselves in the N-terminal region. These isoforms have distinct expression patterns, but are present in most basement membranes. Besides endostatin, type XVIII collagen also presents other domains with unknown functions: a thrombospondin domain, found in all isoforms; a frizzled domain, present in the longest isoform. The clinical variability spectrum in KS and the molecular mechanisms that lead to the phenotype are still uncertain. The aim of this study was to identify novel mutations in COL18A1 in additional KS families, to develop biochemical diagnostic tests that could allow the screening of a larger number of patients and to evaluate the effect of naturally found variants in the function of endostatin. We also performed a two-hybrid screening in order to identify proteins that can interact with the thrombospondin domain. The characterization of seven novel mutations in KS patients allowed us to better determine the clinical variability of KS. This work shows for the first time the presence of neuronal migration defects in some KS patients. The lack of detected pathogenic mutations in three families led us to propose the genetic heterogeneity of this syndrome. We demonstrate the possibility to use immunohistochemistry in skin biopsies as a diagnosis method. Our results also show the altered properties of T48 endostatin in its interaction with some extracellular matrix proteins. The N104 variant, that has been previously associated with prostate cancer, do not present any change in its interaction to the tested molecules. Finally, the two-hybrid system was not a good method to detect interacting proteins with the thrombospodin domain of collagen XVIII.

A síndrome de Knobloch (SK) é uma doença autossômica recessiva rara, caracterizada por problemas oculares e presença de encefalocele occipital, porém o quadro clínico é variável. Os pacientes apresentam principalmente miopia de grau elevado, degeneração vítreo-retiniana e descolamento de retina; o grau de comprometimento da alteração no occipital também é variável. Nossos estudos mostraram que a SK é causada por mutações no gene COL18A1, que codifica o colágeno tipo XVIII. Esse colágeno, uma proteoglicana da matriz extracelular, tem sido estudado principalmente por liberar a endostatina, um fragmento de 20 kDa clivado proteoliticamente de sua porção C-terminal e que possui atividade inibidora da angiogênese. O colágeno XVIII possui três isoformas conhecidas, as quais diferem entre si apenas na porção N-terminal e apresentam padrões de expressão distintos nos tecidos, mesmo estando ubiquamente presentes nas membranas basais epiteliais e endoteliais. Além da endostatina, o colágeno XVIII apresenta outros motivos com funções ainda desconhecidas: um domínio trombospondina, presente em todas as isoformas e um domínio frizzled, encontrado apenas na forma mais longa da proteína. O espectro de variação clinica na SK ainda é incerto, assim como os mecanismos moleculares que levam ao fenótipo. Nosso trabalho teve como objetivos principais a identificação de mutações no COL18A1 em um número maior de famílias com a SK, estabelecimento de novos protocolos que possam auxiliar no diagnóstico clínico e a avaliação do efeito funcional de variações encontradas na endostatina, domínio de maior conservação do colágeno XVIII. Propusemo-nos ainda a identificar proteínas que interagem com o domínio trombospondina. Apresentamos aqui a caracterização de sete novas mutações no colágeno XVIII em pacientes com SK, permitindo assim uma melhor determinação do espectro de variação fenotípica da SK. Com base na identificação dessas mutações pudemos incluir problemas neurológicos nos possíveis sinais clínicos presentes na SK ao apresentar pela primeira vez alterações de migração neuronal em pacientes com a síndrome. A ausência de mutações detectadas em três famílias sugere ainda a existência de heterogeneidade genética na SK. Também propomos neste trabalho a utilização da imunohistoquímica em biópsias de pele como teste diagnóstico para essa doença. Nossos resultados mostram também que a variação A48T da endostatina leva a alterações em sua interação com proteínas da matriz extracelular, enquanto a variação polimórfica D104N, previamente associada ao desenvolvimento de câncer de próstata, não leva a um efeito sobre a interação com as proteínas testadas. E, por último, o método de duplo híbrido não foi eficaz para a identificação de proteínas que possam interagir com o domínio trombospondina do colágeno XVIII. / Knobloch syndrome (KS) is an autosomal recessive disorder characterized by ophthalmological defects and presence of an occipital encephalocele. Clinical variability is present, however, all patients present high grade myopia, vitreoretinal degeneration and in most cases, retinal detachment; the occipital defect is also variable. Studies show that the KS is caused by mutations in COL18A1, the gene that codes for type XVIII collagen. This collagen is an extracellular matrix proteoglycan and has been the focus of a great number of studies due to its C-terminal domain, endostatin. Endostatin is a 20 kDa fragment that is proteolytically cleaved and possesses a high antiangiogenic activity. Type XVIII collagen is known to be expressed in three isoforms, different among themselves in the N-terminal region. These isoforms have distinct expression patterns, but are present in most basement membranes. Besides endostatin, type XVIII collagen also presents other domains with unknown functions: a thrombospondin domain, found in all isoforms; a frizzled domain, present in the longest isoform. The clinical variability spectrum in KS and the molecular mechanisms that lead to the phenotype are still uncertain. The aim of this study was to identify novel mutations in COL18A1 in additional KS families, to develop biochemical diagnostic tests that could allow the screening of a larger number of patients and to evaluate the effect of naturally found variants in the function of endostatin. We also performed a two-hybrid screening in order to identify proteins that can interact with the thrombospondin domain. The characterization of seven novel mutations in KS patients allowed us to better determine the clinical variability of KS. This work shows for the first time the presence of neuronal migration defects in some KS patients. The lack of detected pathogenic mutations in three families led us to propose the genetic heterogeneity of this syndrome. We demonstrate the possibility to use immunohistochemistry in skin biopsies as a diagnosis method. Our results also show the altered properties of T48 endostatin in its interaction with some extracellular matrix proteins. The N104 variant, that has been previously associated with prostate cancer, do not present any change in its interaction to the tested molecules. Finally, the two-hybrid system was not a good method to detect interacting proteins with the thrombospodin domain of collagen XVIII.

Die Familiendynastie Knobloch hat in Radeberg bedeutende Spuren hinterlassen. „Die Knoblochs“ sahen als Gastwirte, Kaufleute, Weinhändler, Stadtälteste und Stadträte, Senatoren und Abgeordnete des Königlich-Sächsischen Landtages ihre Berufung darin, „jederzeit im Dienste des Guten zum Vortheil Aller zu leben & zu schaffen“. Am 27. Februar 1741 wurde Johann George Knoblauch in Steinigtwolmsdorf / Oberlausitz geboren. Dieser zog nach Radeberg, erwarb das Bürgerrecht, wurde „Accis-Visitator“ (Steuer-Einnehmer) und Gastwirt. Seinen Nachnamen änderte er in Knobloch. Ab 1791 war Johann George Knobloch Haus- und Grundstücksbesitzer und hatte auch Felder an der Pulsnitzer Straße gepachtet. Als „Kaufmann, Bürger und Feldbesitzer“ war Johann George Knobloch der Begründer der „Knobloch-Dynastie“ in Radeberg. Sein Sohn Karl Christoph Knobloch (1774-1848) war „Bürger, Kauf- und Handelsmann in Radeberg“, Senator und Stadtrat (Gemeindeältester). Dessen Sohn Carl Alexander Knobloch (1807-1878) wurde einer der angesehensten Kaufleute der Stadt, baute eine Weingroßhandlung mit 2 Weinstuben und „Delicatess-Handlung“ auf sowie ein Vertriebssystem in Deutschland, wurde Kommunalpolitiker (Stadtrat, Viertelsmeister, Stadtältester). Seine Weinstube war Stammlokal der Honoratioren der Stadt und der Offiziere der Radeberger Garnison, viele davon von Adel. Er entwickelte die enge Verbundenheit seiner Familie zum Sächsischen Königshaus der Wettiner weiter, hatte oft direkte Kontakte. Als Prinz Georg (1832-1904, ab 1902 König von Sachsen) seinen Militärdienst in der Radeberger Garnison der Reitenden Artillerie ableistete, wohnte er bei Knoblochs und erhielt mehrmalig Besuche seiner königlichen Familie. Carl Alexander Knoblochs Sohn Georg Alexander (1851-1923) führte die Knoblochschen Unternehmen in 4. Generation erfolgreich weiter, wandte sich aber gleichzeitig der Sächsischen Landespolitik zu, er kandidierte für den Landtag des Königreiches Sachsen. 1901 wurde Knobloch zum Abgeordneten der II. Kammer in den 29. Ordentlichen Landtag gewählt und hatte als „Konservativer“ das Mandat bis zum 37. Ordentlichen Landtag 1918 inne. Nach dem Tode Georg Friedrich Alexander Knoblochs 1923 übernahm, da es keinen männlichen Nachfahren mehr gab, Schwiegersohn Johannes Moritz Vogel die Geschäftsführung der Weingroßhandlung. Seine Nachfahren leben heute in Berchtesgaden. Carl Alexander Knobloch hatte die vom früheren Radeberger Bürgermeister J. B. Thieme (1751-1841) begonnene Chronik Radebergs übernommen und weitergeführt. Georg Friedrich Alexander übernahm dieses Werk und führte es gemeinsam mit dem Kaufmann Moritz Emil Gärtner bis ca. 1906 weiter. So entstand die umfassendste und genaueste Chronik Radebergs, allgemein „Knobloch-Chronik“ genannt.

Abstract Overlapping genomic clones coding for the α1 chain of mouse type XV collagen (Col15a1) were isolated. The gene was found to be 110 kb in length and to contain 40 exons. Analysis of the proximal 5'-flanking region showed properties characteristic of a housekeeping gene promoter, and functional analysis identified cis-acting elements for both positive and negative regulation of Col15a1 gene expression. The general exon-intron pattern of the mouse Col15a1 gene was found to be highly similar to that of its human homologue, and comparison of 5'-flanking sequences indicated four conserved domains. The genomic area encoding the end of the N-terminal non-collagenous domain nevertheless showed marked divergence from the human form. Due to the lack of two exons coding for the N-terminal collagenous domain and a codon divergence in one exon, the mouse β1(XV) chain contains seven collagenous domains whereas the human equivalent contains nine. In order to understand the biological role of this protein, a null mutation in the Col15a1 gene was introduced into the germ line of mice. Despite the wide tissue distribution of type XV collagen, the null mice developed and reproduced normally and were indistinguishable from their wild-type littermates. After three months of age, however, microscopic analysis revealed progressive histological changes characteristic of myopathic disorder, and treadmill exercise resulted in greater skeletal muscle injury than in the wild-type mice. Irrespective of potential anti-angiogenic properties of type XV collagen-derived endostatin, the number of vessels appeared normal. Nevertheless, ultrastructural analyses revealed markedly abnormal capillaries and endothelial cell degeneration in the heart and skeletal muscle. Perfused hearts showed a diminished inotropic response, and exercise resulted in cardiac injury, changes that mimic early or mild heart disease. Thus type XV collagen appears to function as a necessary structural component for stabilizing cells with surrounding connective tissue in skeletal muscle cells and microvessels. Mice lacking the type XV collagen homologue, type XVIII collagen, showed delayed regression of blood vessels in the vitreous body of the eye and abnormal outgrowth of the retinal vessels. This suggests that collagen XVIII plays a role in regulating vascular development in the eye. Moreover, type XVIII collagen was found to be important at the surface between the inner limiting membrane and the collagen fibrils of the vitreous body. Col18a1 deficient mice serve as an animal model for the recessively inherited Knobloch syndrome, characterized by various eye abnormalities and occipital encephalocele. The results presented in this thesis indicate diverse biological roles for the closely related collagen types XV and XVIII.

Artist's book It is needed is a compilation of interviews with major graphic designers and curators of czech gallery sphere. The interviews show possible methods of this kind interdisciplinary cooperation.

Am 5. Dezember 1841 erhielt der Stadtrat zu Radeberg von der Königlich-Sächsischen Kreisdirektion eine Mitteilung über die Bildung eines „Comité zur Anlegung einer Eisenbahn von Dresden nach der Oberlausitz bis theils an die königl. Preuß. theils Böhm’sche Grenze“. In diesem Verwaltungsbezirk sind davon die Fluren und Ortschaften „Neustadt Dresden, Stadt Neudorf, Scheunenhöfe, Pieschen und Weinberge, Wilschdorf, Klotzsche, Langebrück, Lotzdorf, Stadt Radeberg, Wallroda, Klein Wolmsdorf, Arnsdorf, Die Königl. Staats Waldung längs dieser Strecke (Dresdner Heide)“ betroffen. Die Streckenführung war zur Vermeidung steiler Anstiege ursprünglich in einer großen Schleife westlich des Dresdner Hellers vorgesehen, weil vom Schlesischen Bahnhof (Bf. Dresden-Neustadt) nach Klotzsche bzw. dem Standort des (erst 1873 eingerichteten) Haltepunktes „Königswald“ auf 6,7 Strecken-Kilometern 73 Höhenmeter zu überwinden sind, mit abschnittsweiser Steigung von 1 zu 55, d.h. fast 2 %. Das „Oberlausitzer Eisenbahn-Comité“ wurde am 24. Juli 1843 in die „Sächsisch-Schlesische Eisenbahn-Gesellschaft“ SSEG als Aktiengesellschaft gewandelt. Nachdem 1843 die dazu notwendigen Staatsverträge zwischen den Königreichen Preußen und Sachsen abgeschlossen worden waren, erhielt die AG am 22. August 1844 die erforderliche Konzession und wurde verpflichtet, die Bahn zwischen Dresden und Görlitz bis zum 1. Juli 1847 zu vollenden. Am 17. November 1845, vor ca. 175 Jahren, begann mit der Inbetriebnahme des ersten Teilstückes der „Sächsisch-Schlesischen Eisenbahn“ vom Schlesischen Bahnhof Dresden nach Radeberg eine neue Phase der wirtschaftlichen Entwicklung des östlichen Teiles des Königreiches Sachsen. Die jahrhundertealte Industriegeschichte und -kultur Sachsens erreichte eine neue Dimension. Das neue Verkehrsmittel „Eisenbahn“ ermöglichte den industriellen Aufschwung und schuf die Voraussetzungen dafür. Radeberg hatte die besondere Rolle, die erste sächsische Stadt östlich von Dresden zu sein, die von dem neuen Verkehrsmittel „Eisenbahn“ erreicht wurde. Diese „Initialzündung“ begründete die rasche Eisenbahn-Entwicklung im Königreich Sachsen als Basis der schnellen industriellen Entwicklung und hatte eine besondere historische Bedeutung. Im Artikel werden die wesentlichen bau- und verwaltungsseitigen Merkmale, Bedingungen und Ergebnisse des Streckenbaues sowie die Auswirkungen auf die industrielle Entwicklung Sachsens beschrieben. Die Weiterführung des Streckenbaues bis zur damaligen Landesgrenze Sachsen / Preußen (Preußische Provinz Schlesien) ist mit Eckdaten und Schwerpunkten erläutert. Vorgestellt werden Baumaßnahmen (Streckenbau und Hochbauten), Rollendes Material, Nachrichtentechnik und Nebenanlagen der Frühgeschichte dieser Strecke.