Das Ziel dieser Arbeit war die Darstellung der Einflüsse verschiedener Interleukine auf die HDGF-Expression in verschiedenen Kolonzelllinien. HDGF stellt einen Wachstumsfaktor dar, der nicht nur physiologisch bei der Entwicklung einiger Gewebe wie der Niere, der Leber und des Darms von Be-deutung ist, sondern auch eine wichtige Rolle in der Karzinogenese verschie-dener Tumoren spielt. Hierzu zählen unter anderem das hepatozelluläre Karzi-nom, das NSCLC und das Melanom. Von besonderer Relevanz ist seine Rolle in der Pathogenese des kolorektalen Karzinoms. Die verwendeten Interleukine (1beta, 4, 5, 8 und 13) zeigen sowohl inhibierende als auch fördernde Eigenschaften in Bezug auf die Karzinogenese von kolorektalen Tumoren. Dies steht im Einklang mit früheren Resultaten der Literatur. Die vier verschiedenen Zelllinien, eine Adenomzelllinie, zwei Adenokarzinomzelllinien sowie eine Zelllinie aus Lymphknotenmetastasenzellen wurden mit den verschiedenen Interleukinen inkubiert und mittels REAL TIME-RT-PCR analysiert. Die Ergebnisdarstellung in Blockdiagrammen zeigt semiquantitativ die relative HDGF-Expression. So lassen sich Aussagen über Anstieg oder Abfall der Expression durch den Einfluss der verschiedenen Interleukine machen. Die hier gezeigten Ergebnisse lassen, wie auch schon teilweise in der Literatur beschrieben, für alle Interleukine außer für IL 1beta, sowohl hemmende als auch tumorunterstützende Effekte beobachten. Interleukin 1beta zeigt in Kongruenz der vorbeschriebenen Studien, im Gegensatz zu den anderen Zytokinen, in allen Zelllinien tumorfördernde Eigenschaften. Für IL 4 ist zunächst in den Adenomzellen ein antitumoröser Effekt zu erkennen, dieser kehrt sich in der Metastasenzelllinie in eine förderndene Wirkung um. In den Adenokarzinomzelllinien sind weder eindeutige suppressive noch unterstützende Wirkungen zu verzeichnen. Über einen Zusammenhang zwischen dem Grad der malignen Transformation und unterschiedlichem Ansprechen auf IL 4 lässt sich jedoch bisher nur spekulieren. Für IL 5 ist ein ähnliches Verhalten zu beobachten. Eine anfängliche inhibitorische Wirkung auf die HDGF-Expression in den Adenomzellen sowie Adenokarzinomzellen kehrt sich in der Metastasenzelllinie in den gegenteiligen Effekt um. Auch hier lässt sich eine Umkehr der ausgelösten Effekte mit fortschreitender maligner Transformation vermuten. IL 8 zeigt kongruente Effekte zu IL 4 und IL 5, jedoch lassen sich für IL 8 in der Literatur bisher nur tumorunterstützende Wirkungen finden. Hier lässt sich in den Adenomzellen eine suppressive Wirkung verzeichnen, wohingegen in den beiden Adenokarzinomzelllinien fördernde Effekte beobachtet werden. In der Metastasenzelllinie lassen sich jedoch weder positive noch negative Auswirkungen feststellen. Des Weiteren spiegeln auch die Ergebnisse des Einflusses von IL 13 die Vielgestaltigkeit der Wirkweisen dieses Interleukins dar, mit tumorhemmenden Effekten in den Adenom- sowie Metastasenzellen und fördernder Wirkung in den HT29-Zellen. Über die genauen Mechanismen, inwiefern ein Interleukin die Expression von HDGF hochreguliert oder supprimiert, kann zum momentanen Zeitpunkt nur spekuliert werden. Es kann jedoch vermutet werden, dass ein gewisser Zu-sammenhang zwischen dem Grad der malignen Transformation und der Wirk-weise der Interleukine existiert. Entscheidend sind hier sicherlich klonal erwor-bene Alterationen einzelner Signalkaskaden. Festzuhalten ist zum einen, dass bis auf IL 1beta für alle Zytokine der Einfluss auf HDGF vom jeweiligen Zellsystem abhängt. Diese Ergebnisse machen eine Schlüsselrolle von HDGF eher unwahrscheinlich, vielmehr scheint seine Regulation hier in teilweise komplexe Regulationsmechanismen mit eingebunden zu sein. Dass diese Alterationen möglicherweise auch im Rahmen der Karzinogenese bzw. der Akquise der Metastasierungsfähigkeit entstehen könnten, zeigen die teilweise bestehenden Unterschiede zwischen der verwendeten Adenomzelllinie und den Karzinomzelllinien respektive zwischen Karzinom- und Metastasenzelllinie. Die beschriebenen Ergebnisse geben einen Anhaltspunkt, in welche Richtung die einzelnen Interleukine wirken, zumindest in wie weit hier ein Einfluß auf die Transkription von HDGF als Surrogatmarker der Mitogenese erfolgt. Um die Komplexität und Vielfalt der Effekte von Interleukinen in Bezug zu Tumorstadium, Invasivität sowie Metastasierungsfähigkeit in Einklang zu bringen, bedarf es jedoch weiterführender Studien. Es lies sich zeigen, dass die angewendeten Interleukine generell Einfluss auf die Expressionshöhe von HDGF in verschiedenen Kolonzelllinien haben und als exogene Faktoren in die Regulation eingreifen können. Dies könnte ein weiterer Ansatz zur Etablierung immunmodulatorischer Therapieoptionen in soliden Neoplasien in der Zukunft sein. / Hepatoma-derived growth factor (HDGF) is a growth factor which plays a role in physiological development of some organ tissues and in the carcinogensis of a few tumors like colorectal cancer, hepatocellular cancer, NSCLC. For this study especially the role of HDGF with regard to colorectal cancer is important. The main focus is set on the influences that different interleukins have on the expression of HDGF in different gut-tissues and colon cancer-tissues. To this end, five interleukins (1beta, 4, 5, 8 and 13) with different effects on the carcinogenesis of colorectal cancer (inhibition/promotion) were investigated. It is known from the literature that all five interleukins show different behavior. Four cell lines–one adenoma cell line, two different cell lines of adenoma carcinoma of intestine, one cell line of lymph node metastase of adenoma carcinoma of intestine–were incubated with the five interleukins and analyzed with Real Time-RT-PCR. This method allows for an observation of changes of the relative HDGF-expression. The results show that all interleukins have an influence on the HDGF-expression. The most pronounced effects are observed in dependency of the concentration of the interleukins under investigation. Interleukin 1beta exhibits throughout a tumor supporting behavior. In contrast to this, all other interleukins showed that their influence depends on the probed cell line. This suggests that there is a connection between the effect of the interleukin and the degree of malign differentiation. This complex interplay manifests itself, for instance, in a totally inversion of the effects, with depression of the HDGF-expression in the cell line of adenoma and a promotion in the cell line of metastasis in some experimental runs. These findings are partly concurrent with known properties described in the literature related to colorectal cancer. ln summary the results show that interleukins as exogenous factor can influence the HDGF-expression. However, the data do not allow to derive final statements on the mechanism of regulation. It is imaginable that an alteration of the signal pathways, presumably acquired clonal, determine whether an interleukin shows effects of inhibition or promotion on the cell lines. Therefore, further studies are required to clarify in how far interleukins influence the HDGF-expression.

Hereditary Colorectal Carcinomas – Reflection on Preventive Surgery Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC) accounts for about 5% of all colorectal cancers and is the most frequent familial form; familial adenomatous polyposis coli accounts for about 1%. Prerequisitive for individually tailored surveillance is the identification of the pathogenic germline mutation. In classical FAP, surgical standard is a restorative proctocolectomy while in HNPCC there is no surgical standard other than standard oncological resection due to missing evidence. In HNPCC, prophylactic colectomy before the onset of the first colorectal cancer is not recommended. Main arguments for the extension of the resection in the case of the first colorectal carcinoma in HNPCC are the rate of metachronous colorectal carcinomas of 40–45% in a 10-year interval and rapid tumor progression. In HNPCC, in the case of first colon cancer a subtotal colectomy seems to be indicated. A proctocolectomy or, if indicated, a restorative proctocolectomy may be considered in the case of carcinomas in the lower rectum. These considerations should be evaluated in a prospective clinical trial. Counselling, molecular diagnosis and surgery in patients with hereditary colorectal cancers should only be performed in interdisciplinary centers. / Das «Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer» (HNPCC)-Syndrom bildet mit zirka 5% aller kolorektalen Karzinome die größte Gruppe der familiären Formen; die familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) macht zirka 1% aus. Voraussetzung für die Indikationsstellung zu individuellen Vorsorgeprogrammen ist die Identifizierung der pathogenen Keimbahnmutation. Bei der klassischen FAP ist die Durchführung einer restaurativen Proktokolektomie die Therapie der Wahl, beim HNPCC-Syndrom gibt es aufgrund fehlender Daten klinischer Studien noch keinen Operationsstandard, der über eine Resektion entsprechend den onkologischen Resektionsprinzipien hinausgeht. Eine prophylaktische Kolektomie vor Manifestation eines kolorektalen Karzinoms bei HNPCC kann bei der gegenwärtigen Datenlage nicht empfohlen werden. Hauptargumente für die Erweiterung des Eingriffs bei manifestem kolorektalem Karzinom bei HNPCC-Patienten sind das Risiko metachroner kolorektaler Karzinome von 40–45% in einem Zeitraum von 10 Jahren und die rasche Tumorprogression. Bei Erstmanifestation eines Kolonkarzinoms erscheint die Durchführung einer subtotalen Kolektomie indiziert. Bei Erstmanifestation des Karzinoms im unteren Rektumdrittel ist die Durchführung einer Proktokolektomie bzw. unter entsprechenden onkologischen und funktionellen Voraussetzungen eine Kolektomie mit Proktomukosektomie und Ileum-Pouch zu erwägen. Die Evaluierung dieser Überlegungen sollte im Rahmen einer prospektiven klinischen Studie erfolgen. Die Beratung, molekulare Diagnostik und chirurgische Therapie von Patienten mit hereditären kolorektalen Karzinomen sollte zunächst nur entsprechenden interdisziplinären Zentren vorbehalten bleiben. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Kolorektale Karzinome weisen eine Rotfluoreszenz auf. Die Art des zugrunde liegenden Fluorophors und sein diagnostisches Potential waren Gegenstand der Arbeit. Protoporphyrin IX (PpIX) wurde als das prädominant vorkommende Fluororphor in Primärtumoren und ihren Metastasen identifiziert. Das Fluorophor wurde in Abwesenheit von Nekrose und in sterilen Lokalisationen nachgewiesen. Affymetrix-GeneChip und quantitative PCR untersuchungen der Enzyme der Häm-Synthese machen eine Minderexpression als Ursache der PpIX Akkumulation wahrscheinlich. In Nicht-vorbehandelten Fällen erlaubt die PpIX-Fluoreszenz eine Diskrimination der metastatisch befallenen Lymphknoten mit einer Sensitivität von 62% bei einer Spezifität von 78% (p / Colorectal cancers exhibit a red fluorescence. The nature of the responsible fluorophore and its eventual diagnostic potential were investigated. Protoporphyrin IX (PpIX) was identified as the predominant fluorophore in primary tumors and their metastases. The fluorophore occurred in the absence of necrosis and in sterile locations. Affymetrix-GeneChip and quantitative PCR investigations of the heme metabolic pathway enzymes suggest a reduced expression of the enzyme ferrochelatase to cause the PpIX accumulation. In untreated cases, PpIX fluorescence discriminates metastatically involved lymph nodes from all other palpable nodes with a sensitivity of 62% at a specificity of 78% (p

Hereditary Colorectal Carcinomas – Reflection on Preventive Surgery Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC) accounts for about 5% of all colorectal cancers and is the most frequent familial form; familial adenomatous polyposis coli accounts for about 1%. Prerequisitive for individually tailored surveillance is the identification of the pathogenic germline mutation. In classical FAP, surgical standard is a restorative proctocolectomy while in HNPCC there is no surgical standard other than standard oncological resection due to missing evidence. In HNPCC, prophylactic colectomy before the onset of the first colorectal cancer is not recommended. Main arguments for the extension of the resection in the case of the first colorectal carcinoma in HNPCC are the rate of metachronous colorectal carcinomas of 40–45% in a 10-year interval and rapid tumor progression. In HNPCC, in the case of first colon cancer a subtotal colectomy seems to be indicated. A proctocolectomy or, if indicated, a restorative proctocolectomy may be considered in the case of carcinomas in the lower rectum. These considerations should be evaluated in a prospective clinical trial. Counselling, molecular diagnosis and surgery in patients with hereditary colorectal cancers should only be performed in interdisciplinary centers. / Das «Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer» (HNPCC)-Syndrom bildet mit zirka 5% aller kolorektalen Karzinome die größte Gruppe der familiären Formen; die familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) macht zirka 1% aus. Voraussetzung für die Indikationsstellung zu individuellen Vorsorgeprogrammen ist die Identifizierung der pathogenen Keimbahnmutation. Bei der klassischen FAP ist die Durchführung einer restaurativen Proktokolektomie die Therapie der Wahl, beim HNPCC-Syndrom gibt es aufgrund fehlender Daten klinischer Studien noch keinen Operationsstandard, der über eine Resektion entsprechend den onkologischen Resektionsprinzipien hinausgeht. Eine prophylaktische Kolektomie vor Manifestation eines kolorektalen Karzinoms bei HNPCC kann bei der gegenwärtigen Datenlage nicht empfohlen werden. Hauptargumente für die Erweiterung des Eingriffs bei manifestem kolorektalem Karzinom bei HNPCC-Patienten sind das Risiko metachroner kolorektaler Karzinome von 40–45% in einem Zeitraum von 10 Jahren und die rasche Tumorprogression. Bei Erstmanifestation eines Kolonkarzinoms erscheint die Durchführung einer subtotalen Kolektomie indiziert. Bei Erstmanifestation des Karzinoms im unteren Rektumdrittel ist die Durchführung einer Proktokolektomie bzw. unter entsprechenden onkologischen und funktionellen Voraussetzungen eine Kolektomie mit Proktomukosektomie und Ileum-Pouch zu erwägen. Die Evaluierung dieser Überlegungen sollte im Rahmen einer prospektiven klinischen Studie erfolgen. Die Beratung, molekulare Diagnostik und chirurgische Therapie von Patienten mit hereditären kolorektalen Karzinomen sollte zunächst nur entsprechenden interdisziplinären Zentren vorbehalten bleiben. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.