Le premier volet de cette thèse porte sur la synthèse de thionoesters linéaires dans le but, à terme, d'obtenir des spiro-orthoesters dérivés de sucres. Comme les esters modèles synthétisés n'ont pu être transformés en thionoesters via les réactions classiques, une nouvelle voie à partir du thiosphogène a été envisagée. Cependant, une des étapes s'est montrée impossible à réaliser, ce qui a conduit à l'abandon de ce projet.La seconde partie de ce manuscrit concerne la synthèse de précurseurs du C-KRN 7000. Le but était de synthétiser un époxyaldéhyde hautement fonctionnalisé. Une première synthèse effectuée à partir du D-ribose a permis d'obtenir séparément l'aldéhyde et l'époxyde, mais les deux fonctions n'ont pu être réunies sur une même molécule. Toutefois, une méthode originale d'inversion de configuration, ainsi qu'une étape de dihydroxylation asymétrique sélective ont pu être mises aupoint, permettant d'accéder à des synthons chiraux hautement fonctionnalisés. Une seconde voie d'accès à partir du D-galactose a été débutée, mais n'a pu être menée à terme faute de temps.Parallèlement à cela, un autre précurseur acétylénique a pu être obtenu, lui aussi à partir du D-ribose. / The first part of this work focuses on the synthesis of linear thionoesters in order to obtain sugar derived spiro-orthoesters. Failure to transform the synthetised model esters into thionoesters via classical reactions lead to the development of a new method starting from thiophosgene. This project was not completed due to one step in the reaction sequence that proved to be unachievable.The second part of this manuscript deals with the synthesis of C-KRN 7000 precursors. The purpose was to synthesize a highly functionalized epoxyaldehyde. A first synthesis starting from D-ribose led to the aldehyde and epoxyde separately, but both functions couldn't be united in the same molecule. However, an original method for inversion of configuration, and a selective asymmetric dihydroxylation step were developed, providing access to highly functionalised chiral synthons. A second path from D-galactose was initiated, but wasn't completed due to time constraints. Another alkyne precursor was synthesized, also from D-ribose.

Le KRN 7000 a une action antitumorale due à la stimulation du système immunitaire. Il agit sur les maladies auto-immunes, les infections bactériennes et parasitaires. Il est donc capital d’avoir des analogues plus sélectifs. Le but de cette thèse est de former des analogues originaux contraints de céramides précurseurs de dérivés du KRN 7000, en bloquant la conformation entre les chaînes grasses pour moduler la réponse immunitaire Th1 ou Th2. La stratégie de synthèse utilise une réaction d’hétérocycloaddition [4+2] entre une Nvinyl-1,3-oxazolidin-2-one chirale et un hétérodiène munis tous deux d’une chaîne grasse. Dans tous les cas, avec l’Eu(fod)3 le cycloadduit formé majoritairement est l’endo alpha alors qu’avec SnCl4, c’est l’endo Bêta. Divers analogues de céramides ont été préparés via un enchaînement de réactions : hydroboration/oxydation, élimination de la copule chirale, obtention de la lactone puis du lactame. Une glycosylation finale permettra d’accéder aux analogues galactosylés. / KRN7000 anti-tumor activity is due to immune system stimulation. It acts on autoimmunes diseases, bacterial and parasitic infections. Hence is needed the development of more selective analogues. The aim of this thesis is to form original constrained analogues of ceramides, KRN7000 derivatives precursors in restraining the conformation between the fatty chains to modulate the immune response Th1 or Th2. The synthetic approach is based on a heterocycloaddition [4+2] reaction between a chiral N-vinyl-1,3-oxazolidin-2-one and a heterodiene, both bearing one fatty chain. In all cases, the major formed cycloadduct is endo with Eu(fod)3 whereas with SnCl4, it is endo . Various analogues of ceramides have been prepared via a reactions cascade: hydroboration/oxidation, chiral auxillary removal, formation of the desired lactone then lactame. A final glycosylation will allow having access to galactosyl analogues.

Le KRN 7000 a une action antitumorale due à la stimulation du système immunitaire. Il agit sur les maladies auto-immunes, les infections bactériennes et parasitaires. Il est donc capital d'avoir des analogues plus sélectifs. Le but de cette thèse est de former des analogues originaux contraints de céramides précurseurs de dérivés du KRN 7000, en bloquant la conformation entre les chaînes grasses pour moduler la réponse immunitaire Th1 ou Th2. La stratégie de synthèse utilise une réaction d'hétérocycloaddition [4+2] entre une Nvinyl-1,3-oxazolidin-2-one chirale et un hétérodiène munis tous deux d'une chaîne grasse. Dans tous les cas, avec l'Eu(fod)3 le cycloadduit formé majoritairement est l'endo alpha alors qu'avec SnCl4, c'est l'endo Bêta. Divers analogues de céramides ont été préparés via un enchaînement de réactions : hydroboration/oxydation, élimination de la copule chirale, obtention de la lactone puis du lactame. Une glycosylation finale permettra d'accéder aux analogues galactosylés.

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Glycosphingolipids (GSLs), composed of a polar saccharide head and a lipophilic ceramide tail, are ubiquitous components of the plasma membrane of eukaryotic cells. They serve in many regulatory capacities and have antigenic properties towards natural killer T (NKT) cells of the innate immune system. Critical to the recognition of glycosylceramides by NKT cells are antigen presenting cells (APC), such as dendritic cells, which are responsible for binding, processing, and delivery of ligands to these lymphocytes. This event is mediated by CD1d, a major histocompatibility complex-like protein expressed on the surface of APCs, which binds GSL antigens by the ceramide moiety and presents the polar group to the T cell receptors of CD1d-restricted cells. The subsequent immune response involves NKT cell proliferation and emission of numerous cytokines, such as interferon-gamma (IFN-gamma) and interleukin-4 (IL-4), resulting in the stimulation of the innate and adaptive immune systems through maturation of APCs, activation of T cells, and secretion of antibodies by B cells. To understand the structure-activity relationship between GSLs and NKT cell activity and the requirements for intracellular processing of antigens, analogs of the model compound alphaGalCer (KRN-7000) have been synthesized. These include fluorophore-appended 6”-amino-α-galactosylceramides and N-alkenoyl GSLs, such as PBS-57, a potent alphaGalCer surrogate useful in NKT cell stimulation studies. A nonantigenic beta-C-galactosylceramide has also been prepared as an inhibitor of these innate lymphocytes. To probe the potential for using NKT cells to bias the immune system between the proinflammatory TH1 response or the immunomodulatory TH2 mode, versions of alphaGalCer with shortened ceramides have been created. One of these truncated analogs, PBS-25, has successfully been cocrystallized with CD1d and the binary complex structure solved by X-ray crystallography. Synthetic glycosphingolipids derived from Novosphingobium capsulatum and Sphingomonas paucimobilis have also been made. In assays with classical Valpha14i/Valpha24i NKT cell lines, these Gram-negative bacterial antigens were recognized directly and specifically by host immune systems through CD1d-restriction, unlike GSL-deficient microbes (e.g., Salmonella typhimurium). A search for other GSL-bearing alpha-proteobacteria led to the discovery of another natural glycosphingolipid, an N-alkenoylphytosphingoid-alpha-galactoside, isolated from the outer membrane of Ehrlichia muris.