L’objectif général de la thèse était d’étudier le rôle des déterminants sociaux dans l’asthme avec un intérêt particulier pour des aspects méthodologiques de caractérisation du contexte social de résidence.La première partie de la thèse visait à étudier l’hypothèse d’une association entre le niveau socioéconomique (NSE) et la pollution de l’air qui est un facteur de risque important de l’asthme. Nous avons étudié spécifiquement l’association entre le NSE évalué à un niveau individuel (niveau d’études et catégorie socioprofessionnelle) et contextuel (taux de chômage du quartier de résidence) en lien avec l’exposition au dioxyde d’azote (NO2), un marqueur du trafic routier, dans 16 villes d’Europe occidentale (n=5692, 3 cohortes). Dans les analyses stratifiées par ville, nous avons observé que le NSE individuel n’était généralement pas associé au NO2, alors que l’indicateur contextuel était associé positivement et significativement au NO2 dans la majorité des villes.La deuxième partie de la thèse visait à mieux comprendre l’association entre le NSE et le contrôle de l’asthme, objectif majeur de la prise en charge thérapeutique. Ce travail a d’abord porté sur des aspects méthodologiques d’évaluation du contexte social de résidence dans la cohorte E3N (Etude Epidémiologique auprès des femmes de la Mutuelle Générale de l’Education Nationale). La comparaison de trois indices de désavantage (n=63888) a mis en évidence l’intérêt de l’indice FDep (French Deprivation Index) pour caractériser le contexte de résidence de cette cohorte spécifique de femmes âgées avec un NSE relativement élevé comparé à celles de la population générale française. Ce travail a ensuite porté sur l’étude de l’association entre le NSE, individuel et contextuel, et le contrôle de l’asthme dans l’étude Asthma-E3N, une étude cas-témoin sur la santé respiratoire, nichée dans la cohorte E3N. Parmi les 2258 femmes avec un asthme actuel, les femmes avec un niveau d’études moyen (OR= 1.2 (1.0 ; 1.6)) ou bas (1.9 (1.4 ; 2.6)) avaient significativement un moins bon contrôle de leur asthme que celles avec un niveau d’études élevé (≥Bac+3). Les femmes qui résidaient dans les quartiers les plus désavantagés avaient plus fréquemment un asthme non contrôlé, quel que soit leur niveau d’études.Ces résultats montrent l’importance de prendre en compte le niveau socioéconomique au niveau individuel et contextuel dans l’étude des facteurs de risque de l’asthme. / The general aim of the thesis was to study the role of social determinants in asthma with a particular focus on methodological aspects to characterize neighborhood social context.The first part of the thesis aimed to investigate the hypothesis of a differential exposure to air pollution, an important risk factor for asthma. Specifically, we studied the association between socioeconomic position (SEP) assessed at individual-level (educational level and occupational status) and neighborhood-level (unemployment rate) and exposure to nitrogen dioxide (NO2), a marker of traffic exhaust, in 16 western European cities. In stratified analyses, including 5692 participants from three European cohorts, association between individual SEP and NO2 were generally weak and inconsistent in direction. The neighborhood unemployment rate was positively and significantly associated with NO2 in most of the cities studied.The second part of the thesis aimed to better understand the association between socioeconomic position and asthma control, the main target of asthma management. We first focused on methodological aspects to characterize neighborhood social context in the E3N cohort. We compared three indices of deprivation and showed that the French Deprivation Index was the most appropriate to measure neighborhood social context in this specific cohort composed of elderly women with higher socioeconomic profile than the elderly women in the general French population. We then investigated the association between SEP, at individual- and area-level, and asthma control in Asthma-E3N, a case-control study on asthma nested in the E3N cohort. Including 2258 women with current asthma, the analysis showed that women with medium and low educational level had more often uncontrolled asthma than women with high educational level. Women living in deprived neighborhood had more often uncontrolled asthma independently of their educational level.

Les phénotypes de l’asthme sont affectés par l’exposition à de multiples facteurs durant la grossesse. Pour évaluer cette hypothèse, deux études ont été menées : l’une en France, l’autre au Liban. Dans l'étude française, l'objectif était de décrire les phénotypes respiratoires de sifflement chez l’enfant entre l’âge de deux mois et d’un an, et d'évaluer les facteurs de risque associés à ces phénotypes de sifflement dans une grande cohorte de naissance. Dans l'étude libanaise, les objectifs étaient d'évaluer les associations entre l'utilisation de médicaments, d'alcool, de cigarettes et/ou de narguileh, et l'exposition aux pesticides/détergents pendant la grossesse avec l'asthme infantile au Liban et de valider la version arabe du test de contrôle de l'asthme (ACT) chez ces enfants et d’identifier les facteurs de risque qui pourraient affecter le contrôle de l'asthme.Méthodes: Nous avons étudié 18 041 nourrissons de la cohorte de naissance ELFE (Étude Longitudinale Française depuis l'Enfance). Les parents ont signalé une respiration sifflante et des symptômes respiratoires à deux et 12 mois, et ont répondu à un questionnaire complet (exposition pendant la grossesse, allergie parentale). Le plan d'étude du projet libanais consistait en une étude cas-témoins, menée entre Décembre 2015 et Avril 2016, recrutant 1503 enfants, âgés de 3 à 17 ans. Le questionnaire administré évaluait les caractéristiques sociodémographiques (âge, sexe, niveau d'éducation des deux parents), les antécédents familiaux d'asthme et d'autres facteurs de risque connus de l'asthme (système de chauffage à domicile, antécédents d'otites récidivantes, humidité dans la maison, enfant allant à une garderie, fumer et boire de l'alcool pendant la grossesse, exposition aux pesticides et aux détergents).Résultats: Les enfants sans symptômes (témoins) représentaient 77,2%, 2,1% avaient une respiration sifflante à deux mois mais pas de respiration sifflante à un an (sifflement intermittent), 2,4% avaient une respiration sifflante persistante et 18,3% avaient une respiration sifflante à un an. En comparant les sifflements persistants aux contrôles, on a observé qu’avoir un frère ou une sœur (ORa = 2,19) ou deux frères et sœurs (ORa = 2,23) contre aucun, une toux nocturne (OR = 5,2), une détresse respiratoire (OR = 4,1) et un excès de sécrétions bronchiques (OR = 3,47 ) à deux mois, un reflux chez l'enfant à 2 mois (OR = 1,55), des antécédents d'asthme maternel (OR = 1,46) et le tabagisme maternel pendant la grossesse (OR = 1,57) étaient significativement associés à une respiration sifflante persistante. Ces mêmes facteurs, avec en sus une éruption cutanée chez l'enfant à 2 mois (OR = 1,13) et des antécédents paternels d'asthme (OR = 1,32) étaient significativement associés à une augmentation de la probabilité d'une respiration sifflante. Avoir un frère (ORa = 1,9) en comparaison à ne pas en avoir, une toux nocturne à 2 mois (OR = 1,76) et un excès de sécrétions bronchiques à 2 mois (OR = 1,65) étaient significativement associés à une respiration sifflante persistante par rapport à une respiration sifflante intermittente.... / Asthma in childhood seems affected by exposure to various factors in early life. To assess this hypothesis, we conducted 2 studies: one in France, and the other in Lebanon. In the French study, we aimed at describing wheezing phenotypes between the ages of two months and one year, and assess risk factors associated with these wheezing phenotypes in a large birth cohort. In the Lebanese study, the aims were to evaluate the associations between caregiver-reported use of medications, alcohol, cigarette and/or waterpipe (WP), and exposure to pesticides/detergents during pregnancy with childhood-onset asthma in Lebanon and to validate the Arabic version of the Asthma Control Test (ACT) among these children and identify risk factors that might affect asthma control.Methods: We studied 18,041 infants from the ELFE (French Longitudinal Study of Children) birth cohort. Parents reported wheezing and respiratory symptoms at two and 12 months, and answered a complete questionnaire (exposure during pregnancy, parental allergy).The study design of the Lebanese project consisted of a case-control study, conducted between December 2015 and April 2016, recruited 1503 children, aged between 3-16 years old. A questionnaire assessed the sociodemographic characteristics (age, gender, education level of both parents), the family history of asthma, and other known risk factors of asthma (heating system at home, child history of recurrent otitis, humidity in the house, child went to a daycare, smoking and drinking alcohol during pregnancy, exposure to pesticides and detergents).Results: Children with no symptoms (controls) accounted for 77.2%, 2.1% had had wheezing at two months but no wheezing at one year (intermittent wheezing), 2.4% had persistent wheezing, while 18.3% had incident wheezing at one year. Comparing persistent wheezing to controls showed that having one sibling (ORa=2.19) or 2 siblings (ORa=2.23) compared to none, nocturnal cough (OR=5.2), respiratory distress (OR=4.1) and excess bronchial secretions (OR=3.47) at two months, reflux in the child at 2 months (OR=1.55), maternal history of asthma (OR=1.46) and maternal smoking during pregnancy (OR=1.57) were significantly associated with persistent wheezing. These same factors, along with cutaneous rash in the child at 2 months (OR=1.13) and paternal history of asthma (OR=1.32) were significantly associated with increased odds of incident wheezing. Having one sibling (ORa=1.9) compared to none, nocturnal cough at 2 months (OR=1.76) and excess bronchial secretions at 2 months (OR=1.65) were significantly associated with persistent compared to intermittent wheezing.In the Lebanese study, the multivariate analysis showed that children living in North and South Lebanon and the children living in areas where pesticides are frequently used had an increased risk of asthma (ORa=1.625; ORa=13.65; ORa=3.307) respectively. Smoking WP during pregnancy and cigarette during lactation would increase the risk of asthma in children (ORa=6.11; ORa=3.44 respectively). A high Cronbach’s alpha was found for the full scale (0.959). As for the asthma control scale (ACT), the correlation factors between each item of the ACT scale and the whole scale ranged between 0.710 and 0.775 (p<0.001 for all items). Mother’s low educational level as well as the history of asthma in the mother and the father would significantly increase the risk of uncontrolled asthma (Beta= 1.862; Beta= 3.534; and Beta= 1.885 respectively). Cigarette smoking during breastfeeding and waterpipe smoking by the mother during pregnancy were both significantly associated with uncontrolled asthma (Beta= 2.105; Beta=2.325 respectively). Mother’s high educational level was significantly associated with more asthma control (Beta= -0.715).

L’étude des marqueurs biologiques dans la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et l'asthme, deux maladies respiratoires chroniques affectant des millions de personnes dans le monde, pourrait améliorer leur diagnostic, leur traitement et leur prévention.Cette thèse comprend deux parties. La première visait à évaluer l'association entre un marqueur spécifique des poumons, la protéine surfactant D (SP-D) sérique, et la BPCO, et à trouver un seuil de SP-D capable de discriminer les patients BPCO des témoins. Elle a été réalisée dans le cadre d’une étude cas-témoin au Liban incluant des patients BPCO (n=90), des asthmatiques (n=124) et des témoins (n=180). La deuxième partie visait à évaluer les associations chez les adultes des marqueurs de l’inflammation systémique (protéine C-réactive ultra-sensible, hs-CRP (n=252), et des cytokines (n=283)) et des marqueurs de dommages dus au stress oxydant (8-isoprostanes 8-IsoPs (n=258) du condensat de l’air exhalé) avec les phénotypes de l’asthme.Elle a été réalisée dans le cadre de l'étude épidémiologique longitudinale Française des facteurs génétiques et environnementaux de l'asthme (EGEA).Les résultats ont montré que les niveaux de SP-D sériques étaient associés positivement avec la BPCO et des seuils des niveaux de SP-D chez ces patients ont été identifiés avec d'excellentes valeurs discriminantes. Dans EGEA, aucune association n'a été trouvée entre les niveaux de hs-CRP sériques et le contrôle de l’asthme. Des profils de cytokines sériques (identifiés par analyse en composante principale) avec des niveaux élevés d’interleukine(IL)-1Ra et d’IL-10 ont été associés avec moins de crises d'asthme et un risque plus faible d'un mauvais contrôle de l'asthme sept ans plus tard. Les résultats des analyses préliminaires sur les associations entre les niveaux de 8-IsoPs et les phénotypes de l'asthme sont également présentés.Globalement, ces résultats ont montré l'utilité d'étudier les marqueurs biologiques en lien avec la BPCO et l'asthme. / Studying the biological markers in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma, two chronic respiratory diseases affecting millions of individuals around the world, could improve their diagnosis, their treatment and their prevention.This thesis includes two parts. The first aimed to assess the association between a lung-specific biomarker, serum Surfactant Protein D (SP-D), and COPD, and to find cut-off points able to discriminate COPD patients from controls using SP-D levels. It was performed in a case-control study in Lebanon including COPD (n=90) and asthma patients (n=124) and controls (n=180). The second part aimed to assess the cross-sectional and longitudinal associations in adults for systemic inflammatory biomarkers (high sensitivity C reactive protein hs-CRP (n=252) and cytokines (n=283) as well as biomarkers of damage due to oxidative stress (8-Isoprostanes 8-IsoPs (n=258) from the exhaled breath condensate) and asthma outcomes.It was performed in the French longitudinal epidemiological study on the genetics and environmental factors of asthma (EGEA).Results showed that serum SP-D levels were positively associated with COPD and thresholds for SP-D levels in these patients were identified with excellent discriminant values. In EGEA, no association was found between serum hs-CRP levels and asthma control. Serum cytokine profiles (identified by principal component analysis) with high levels of interleukin (IL)-1Ra and IL-10 were associated with less asthma attacks and lower risk of poor asthma control in adults seven years later. The results of the preliminary analyses on the associations between the levels of 8-IsoPs and asthma outcomes are also presented.Overall, these results have shown the usefulness of studying the biological markers related to COPD and asthma.

Les poumons sont constitués d’un arbre par lequel circule l’air et qui alimente le parenchyme où ont lieu les échanges gazeux avec le sang. Certaines pathologies affectent la structure de l’arbre ou du parenchyme induisant des défauts dans l’approvisionnement en air ou des efforts respiratoires accrus. Etudier l’organe in-vivo est complexe. La modélisation mathématique peut apporter un éclairage utile sur les effets associés aux pathologies touchant le poumon, et la pertinence des traitements proposés. Dans la première partie de cette thèse, nous proposons un modèle mécanique de ventilation pulmonaire. Un arbre 0D est couplé de manière forte à un modèle de parenchyme 3D. On met en évidence l’impact sur la distribution de ventilation des conditions aux limites et d’altérations de l’arbre ou du parenchyme. Le comportement de ce modèle est comparé à celui d’un modèle plus simple et couramment utilisé.Dans une deuxième partie, on propose un modèle d’arbre asthmatique et on étudie dans quelle mesure respirer un gaz moins dense que l’air permet de diminuer les efforts et les défauts de ventilation. On propose ensuite une approche visant à déterminer la distribution des constrictions bronchiques les plus sévères à partir de données d’imagerie. Notre démarche s’appuie sur l’utilisation du modèle de ventilation, enrichie par une technique d’apprentissage statistique.On présente finalement deux études prospectives. La première étend les modèles de ventilation introduits précédemment avec pour objectif de modéliser la spirométrie. La deuxième s’inscrit dans une perspective visant à déterminer la géométrie du poumon à partir de mesures simples prises sur le corps du patient. / The lungs contain a tree through which the air flows. It supplies a porous region, the parenchyma, where gas exchanges with blood take place. Some pathologies affect the tree structure or the parenchyma integrity. They can induce ventilation defects or increased respiratory efforts. In vivo-studies are complex and mathematical modeling can provide some insights on the lung behavior, the pathologies’ impacts or the efficiency of treatments.In the first part of this thesis, we propose a ventilation model of the lung based on a mechanical description. A 0D tree is strongly coupled to a 3D parenchyma model. We show the influence of chosen boundary conditions as well as tree or parenchyma alterations on the ventilation distribution. Results are compared with those provided by a simpler model, often used in the literature.In a second part, we use the tree-parenchyma coupled model to investigate how breathing gas mixtures less dense than air would potentially reduce efforts and ensure a better ventilation. To that end, we build an asthmatic tree model.In the next part, we develop an approach to get insights on severe constrictions distribution based on the analysis of dynamic lung ventilation images. To do so, the coupled ventilation model is used along with a machine learning technique.Finally, two prospective works are presented. First, we propose extensions to the ventilation models introduced in the first part as a step towards spriometry modeling. The last study is part of a global perspective that aims at getting insights on the lung geometry based on simple measurements on the patient’s body.

Problématique : Plusieurs expositions résidentielles ont été associées à la prévalence de l’asthme. Toutefois, peu d’études populationnelles ont examiné la relation entre ces facteurs et un asthme mal maîtrisé chez l’enfant. Objectif : Évaluer les facteurs environnementaux résidentiels associés à un asthme mal maîtrisé chez les enfants montréalais âgés de 6 mois à 12 ans. Méthodes : Les données sont tirées d’une enquête transversale menée en 2006 sur la santé respiratoire d’enfants montréalais âgés de 6 mois à 12 ans (n=7980). La maîtrise de l’asthme a été évaluée chez les enfants avec un asthme actif au cours de l’année précédent l’enquête (n=980) selon des critères recommandés par les lignes directrices canadiennes sur l’asthme. Les rapports de prévalence (RP) et les intervalles de confiance (IC) à 95 % caractérisant l’association entre les facteurs environnementaux, incluant la présence d’allergènes, d’irritants, d’humidité et de moisissures, et le risque d’un asthme mal maîtrisé ont été estimés à l’aide de modèles de régression log-binomiale. Les sujets avec une maîtrise acceptable de l’asthme ont été comparés à ceux dont la maladie était mal maîtrisée. Résultats : Des 980 enfants avec un asthme actif au cours de l’année précédant l’enquête, 36 % ont rencontré au moins un des critères des lignes directrices canadiennes suggérant un asthme mal maîtrisé. Les caractéristiques de la population associées à un asthme mal maîtrisé sont : un plus jeune âge, des antécédents d’atopie parentale, une faible scolarisation de la mère, une mère d’origine étrangère et le statut de locataire. Après ajustement pour l’âge de l’enfant, l’atopie parentale et l’exposition à la fumée de tabac au domicile, une intensité de trafic élevée à proximité du domicile (RP, 1,35; IC 95 %, 1,00-1,81) et la localisation au sous-sol de la chambre de l’enfant ou de sa résidence (RP 1,30; IC 95 %, 1,01-1,66) étaient associées à un risque accru d’asthme mal maîtrisé. Conclusions : Une maîtrise sous-optimale de l’asthme semble être associée à l’exposition au trafic routier et à des conditions d’humidité excessive et probablement de moisissures. Cette dernière exposition étant plus fréquente, elle a probablement un plus grand impact en matière de santé publique. / Background: Home environmental exposures may impede asthma control in children. However, few population-based studies have investigated this relationship. Objective: Identify environmental home exposures associated with poor asthma control among asthmatic children less than 12 years of age in Montreal. Methods: This cross-sectional population-based study used data from a respiratory health survey of Montreal children aged 6 months to 12 years conducted in 2006 (n=7,980). Asthma control was assessed among those with active asthma in the year prior to the survey (n=980) using an adaptation of the Canadian asthma consensus report clinical parameters. Using log-binomial regression models, prevalence ratios (PR) with 95 % confidence intervals (CI) were estimated to explore the relationship between inadequate control of asthma and environmental home exposures, including allergens, irritants, mold and dampness indicators. Subjects with acceptable asthma control were compared with those with inadequate disease control. Results: Of 980 children with active asthma in the year prior to the survey, 36 % met at least one of the five criteria outlined in the Canadian asthma guidelines as to poor control of their disease. The population’s characteristics found to be related with a lack of asthma control were: younger age, a history of parental atopy, low maternal education level, foreign-born mothers and tenant occupancy. After adjustments for the child’s age, parental atopy and tobacco smoke exposure at home, children living along high-traffic density streets (PR, 1.35; 95 % CI, 1.00-1.81) and those with their bedroom or residence in the basement (PR, 1.30; 95 % CI, 1.01-1.66) were found to be at increased risk of poor asthma control. Conclusions: Suboptimal asthma control appears to be mostly associated with traffic, along with mold and moisture conditions, the latter being a more frequent exposure and therefore having a greater public health impact.

Problématique : Plusieurs expositions résidentielles ont été associées à la prévalence de l’asthme. Toutefois, peu d’études populationnelles ont examiné la relation entre ces facteurs et un asthme mal maîtrisé chez l’enfant. Objectif : Évaluer les facteurs environnementaux résidentiels associés à un asthme mal maîtrisé chez les enfants montréalais âgés de 6 mois à 12 ans. Méthodes : Les données sont tirées d’une enquête transversale menée en 2006 sur la santé respiratoire d’enfants montréalais âgés de 6 mois à 12 ans (n=7980). La maîtrise de l’asthme a été évaluée chez les enfants avec un asthme actif au cours de l’année précédent l’enquête (n=980) selon des critères recommandés par les lignes directrices canadiennes sur l’asthme. Les rapports de prévalence (RP) et les intervalles de confiance (IC) à 95 % caractérisant l’association entre les facteurs environnementaux, incluant la présence d’allergènes, d’irritants, d’humidité et de moisissures, et le risque d’un asthme mal maîtrisé ont été estimés à l’aide de modèles de régression log-binomiale. Les sujets avec une maîtrise acceptable de l’asthme ont été comparés à ceux dont la maladie était mal maîtrisée. Résultats : Des 980 enfants avec un asthme actif au cours de l’année précédant l’enquête, 36 % ont rencontré au moins un des critères des lignes directrices canadiennes suggérant un asthme mal maîtrisé. Les caractéristiques de la population associées à un asthme mal maîtrisé sont : un plus jeune âge, des antécédents d’atopie parentale, une faible scolarisation de la mère, une mère d’origine étrangère et le statut de locataire. Après ajustement pour l’âge de l’enfant, l’atopie parentale et l’exposition à la fumée de tabac au domicile, une intensité de trafic élevée à proximité du domicile (RP, 1,35; IC 95 %, 1,00-1,81) et la localisation au sous-sol de la chambre de l’enfant ou de sa résidence (RP 1,30; IC 95 %, 1,01-1,66) étaient associées à un risque accru d’asthme mal maîtrisé. Conclusions : Une maîtrise sous-optimale de l’asthme semble être associée à l’exposition au trafic routier et à des conditions d’humidité excessive et probablement de moisissures. Cette dernière exposition étant plus fréquente, elle a probablement un plus grand impact en matière de santé publique. / Background: Home environmental exposures may impede asthma control in children. However, few population-based studies have investigated this relationship. Objective: Identify environmental home exposures associated with poor asthma control among asthmatic children less than 12 years of age in Montreal. Methods: This cross-sectional population-based study used data from a respiratory health survey of Montreal children aged 6 months to 12 years conducted in 2006 (n=7,980). Asthma control was assessed among those with active asthma in the year prior to the survey (n=980) using an adaptation of the Canadian asthma consensus report clinical parameters. Using log-binomial regression models, prevalence ratios (PR) with 95 % confidence intervals (CI) were estimated to explore the relationship between inadequate control of asthma and environmental home exposures, including allergens, irritants, mold and dampness indicators. Subjects with acceptable asthma control were compared with those with inadequate disease control. Results: Of 980 children with active asthma in the year prior to the survey, 36 % met at least one of the five criteria outlined in the Canadian asthma guidelines as to poor control of their disease. The population’s characteristics found to be related with a lack of asthma control were: younger age, a history of parental atopy, low maternal education level, foreign-born mothers and tenant occupancy. After adjustments for the child’s age, parental atopy and tobacco smoke exposure at home, children living along high-traffic density streets (PR, 1.35; 95 % CI, 1.00-1.81) and those with their bedroom or residence in the basement (PR, 1.30; 95 % CI, 1.01-1.66) were found to be at increased risk of poor asthma control. Conclusions: Suboptimal asthma control appears to be mostly associated with traffic, along with mold and moisture conditions, the latter being a more frequent exposure and therefore having a greater public health impact.

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires. C’est une maladie complexe et hétérogène, présentant un large spectre de manifestations cliniques dans lequel l’âge de début joue un rôle important. L’asthme résulte de nombreux facteurs génétiques et environnementaux et des interactions entre ces facteurs.Afin d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité à l’asthme et aux maladies allergiques, nous avons réalisé des études d’association pan-génomiques et de clonage positionnel en prenant en compte des mécanismes complexes : 1) empreinte parentale, 2) hétérogénéité de la maladie et 3) interactions gène-environnement.Nous avons tout d’abord réalisé une étude de clonage positionnel pour le phénotype asthme-plus-rhinite dans des familles d’origine européenne de quatre études indépendantes (770 familles recensées par un asthmatique et incluant 3200 sujets) en prenant en compte l'effet de l'origine parentale. L’intégration de données génétiques et épigénétiques, nous a permis d’identifier un mécanisme de médiation de l’effet d’un variant génétique transmis par le père sur le phénotype combiné asthme-plus-rhinite, par une méthylation différentielle d’un site CpG localisé dans le gène MTNR1A.Nous avons ensuite pris en compte la variabilité de l’âge de début de l'asthme dans la modélisation de la maladie par des méthodes d’analyse de survie et avons réalisé une méta-analyse d’études d'association pan-génomiques du délai de survenue de l’asthme dans neuf populations d’origine européenne (5462 asthmatiques et 8424 non asthmatiques). Nous avons ainsi identifié un nouveau locus de susceptibilité à l’asthme localisé dans la région 16q12. Nous avons également mis en évidence que les variants génétiques des régions 9p24 et 17q12-q21 étaient associés à un asthme précoce alors que les variants en 16q12 étaient associés à un asthme plus tardif. Enfin, nous avons réalisé une méta-analyse de cinq études d’interaction pan-génomiques du délai de survenue de l’asthme avec l’exposition au tabagisme passif dans l’enfance (3643 exposés et 5275 non-exposés). Nous avons montré que l’effet des variants génétiques des régions 9p24 et 17q12-q21 sur le délai de survenue de l’asthme était augmenté par l’exposition au tabagisme parental dans l’enfance.La prise en compte de mécanismes complexes dans les études génétiques, nous a permis d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité à l’asthme et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques à l'origine de l’asthme et de son expression variable au cours de la vie. / Asthma is a chronic airway inflammatory disease. It is a complex and heterogeneous disease with a wide spectrum of clinical manifestations in which the age of onset plays an important role. Asthma results from many genetic and environmental factors and from interactions between these factors.To identify new susceptibility genes to asthma and allergic diseases, we performed genome-wide association studies and positional cloning studies, while taking into account complex mechanisms: 1) parental imprinting, 2) heterogeneity of the disease and 3) gene-by-environment interactions.We first conducted a positional cloning study for asthma-plus-rhinitis in European families of four independent studies (770 families ascertained through an asthmatic and including 3200 subjects) while taking into account parent-of-origin effects. The integration of genetic and epigenetic data enabled us to identify that the effect of a paternally inherited genetic variant on the combined phenotype asthma-plus-rhinitis was mediated by a differentially methylated CpG site within MTNR1A gene. We then took into account the variability of age-of-asthma onset in the disease modeling using survival analysis methods and conducted a meta-analysis of genome-wide association studies of time-to-asthma onset in nine European populations (5,462 asthmatics and 8,424 non-asthmatics). We identified a new asthma susceptibility locus in 16q12. We also showed that genetic variants of 9p24 and 17q12-q21 regions were associated with early-onset asthma while 16q12 variants were associated with later-onset asthma. Finally, we performed a meta-analysis of five genome-wide interaction studies of time-to-asthma onset with early-life tobacco smoke exposure (3,643 exposed and 5,275 unexposed). We showed that the effect of genetic variants of 9p24 and 17q12-q21 regions on time-to-asthma onset was increased by early-life tobacco smoke exposure.Studying complex mechanisms in genetic studies led to identify new asthma susceptibility genes and to better understand the pathophysiological mechanisms underlying asthma and its variable expression throughout life.

Introduction : Chez les jeunes enfants (<6 ans), la prise en charge de l’asthme est évaluée cliniquement. Dans certains centres, l’oscillométrie (OS) est utilisée en complément de l’évaluation clinique, mais son utilité clinique reste à quantifier. Objectifs : Déterminer si l’ajout de l’OS à l’évaluation clinique influence l’évaluation, la gestion et le contrôle de l’asthme, par rapport à l’évaluation clinique seule chez les jeunes enfants. Méthodes : Étude transversale portant sur des enfants de 3-5 ans avec un diagnostic d’asthme. Les enfants testés par l’OS étaient appariés par score de propension aux témoins (non testés). La probabilité d’un phénotype persistant et d’une prescription d’un traitement d’entretien (co- variables principales) était évaluée par régression logistique multivariée. Dans la cohorte rétrospective imbriquée avec accès aux données pharmaceutiques, le contrôle de l’asthme au cours de l’année suivante était examiné par régression logistique cumulative. Résultats : L’étude comprenait 726 enfants appariés (249 testés; 477 témoins) dont 57,4% garçons (âge médian: 4,62 ans) avec groupes relativement comparables. Les enfants testés recevaient plus souvent un phénotype persistant (67% vs. 50%; RC-ajusté [IC 95%]: 2,34 [1,66- 3,34]), sans différence significative dans la prescription d’un traitement d’entretien (65% vs. 58%; 1,37 [0,98-1,92]) et étaient moins susceptibles d’être incontrôlés dans l’année suivante (0,24 [0,08- 0,74]). Conclusion : L’association entre l’OS ajouté à l’évaluation clinique et à la fois plus de phénotypes persistants et un meilleur contrôle de l’asthme supporte l’utilité clinique de l’OS, possiblement via une reconnaissance accrue de l’obstruction des voies aériennes. / Background: In preschoolers (<6 years), asthma management is usually assessed clinically. In certain centres, oscillometry (OS) is used in adjunct to clinical assessment, yet its clinical utility remains to be quantified. Objectives: To determine if OS use, as an adjunct to clinical assessment, is associated with better asthma assessment, management and control compared to clinical assessment alone in preschoolers. Methods: A cross-sectional study of children aged 3-5 years with an asthma diagnosis. OS-tested preschoolers were matched by propensity score to controls (untested). The likelihood of persistent phenotype and maintenance therapy prescription (co-primary outcomes) were evaluated by multivariate logistic regression. In a nested retrospective cohort with available drug claim data, asthma control over the next year was examined by cumulative logistic regression. Results: The study comprised 726 matched children (249 OS-tested; 477 untested) of which 57.4% were boys (median age: 4.62 years) with comparable group characteristics. OS-tested children were more frequently labelled as persistent phenotype (67% vs. 50%; adjusted-OR[95% CI]: 2.34 [1.66- 3.34]), with no significant difference in prescription of maintenance therapy (65% vs. 58%; adjusted-OR[95% CI]: 1.37 [0.98-1.92]) and were less likely to be uncontrolled in the following year (adjusted-OR[95% CI]: 0.24 [0.08-0.74]). Conclusions: The association between OS added to clinical assessment with more persistent phenotype and better asthma control supports its clinical utility, possibly by increased recognition of airway obstruction at the index visit.