Il existe dans le cerveau un regroupement de structures sous-corticales que l’on nomme ganglions de la base (GB) et qui contrôle de nombreuses fonctionnalités psychomotrices. L’apparition de débalancements neurochimiques dans l’une de ces structures est suffisante pour induire des phénotypes pathologiques extrêmement déstabilisants. L’un des syndromes les plus fréquemment rencontrés est la maladie de Parkinson (MP), une affection des GB dont la principale déterminante neuropathophysiologique implique principalement les neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire pars compacta (SNc). La dégénérescence marquée de ces neurones ne peut pourtant pas, à elle seule, expliquer l’ensemble des symptômes dont font montre les patients. L’usage thérapeutique du précurseur de la DA, la L-dopa, ne se montre pas infaillible face aux troubles posturaux caractéristiques de la MP. Récemment, des études anatomiques et électrophysiologiques suggèrent que l’acétylcholine (ACh) pourrait jouer un rôle déterminant dans ce désordre neurologique. Ces travaux mettent l’emphase sur la dégénérescence des neurones ACh du noyau pédonculopontin, une structure du tronc cérébral dont les axones ascendants s’arborisent massivement dans le thalamus, mais aussi dans le noyau sous-thalamique (NST), une composante-clé des GB fortement dérégulée dans la MP. Ces données nous ont orientés vers l’étude de l’innervation ACh du NST en conditions normale et pathologique dans le tissu humain post-mortem. Nous avons eu recours à l’immunohistochimie et à la stéréologie pour obtenir des estimations non-biaisées du nombre de varicosités axonales ACh dans la région d’intérêt. Les résultats obtenus mettent en évidence, et ce pour la première fois, une baisse significative de la neurotransmission ACh dans le NST des sujets MP, une diminution important affectant tous les secteurs du NST. Ces résultats soulignent l’importance de tenir compte de l’impact fonctionnel de l’innervation ACh dans le NST et considérer son implication possible dans les dérèglements de l’activité neuronale du NST qui survient dans la MP. / The basal ganglia (BG) – a set of subcortical structures lying at the basis of the cerebral hemispheres – are known to play a crucial role in the control of psychomotor functions. A single neurochemical imbalance in one of the components of the BG can induce severe motor disabilities that range from hyperkinesia to hypokinesia. One of the most frequently encountered syndromes associated with BG malfunction is Parkinson’s disease (PD). The pathological hallmark of PD, clinically characterized by tremor, bradykinesia and rigidity, is the death of the dopaminergic (DA) neurons of the substantia nigra pars compacta (SNc). However, the marked reduction of the DA neurons does not, by itself, explain the entire symptomatic spectrum experienced by the patients. In fact, the main pharmacological treatment of PD, which is based on the administration of L-dopa, the metabolic precursor of DA, to restore the endogenous DA store, does not alleviate all symptoms of this neurodegenerative disease, postural instabilities being particularly resistant to L-dopa therapy. Recently, numerous anatomical and electrophysiological studies have revealed that acetylcholine (ACh) might also be involved in the pathogenesis of this neurodegenerative disorder. Of particular significance was the report of a loss of the ACh neurons contained in the peduculopontine nucleus, an upper brainstem nucleus that projects massively to the thalamus, but also to the subthalamic nucleus (STN), a key component of the BG that is markedly dysregulated in PD. These findings led us to analyze post-mortem brain tissue collected from normal individuals and PD patients in order to determine quantitatively the strength of the ACh innervation in the STN in normal and pathological conditions. Unbiased estimations of the number of ACh axonal varicosities in the different sectors of the STN were gathered by applying stereological methods to material immunostained for an ACh marker. Our results have provided a first direct evidence for a significant reduction of the ACh neurotransmission in the STN of parkinsonian patients, a decrease that is evident in all regions of the STN. These findings suggest that the ACh input plays an important role in the normal functioning of the STN and that it might even be involved in the induction of the abnormal neuronal activity that characterizes this nucleus in PD.

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Le rôle de la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) dans la maladie de Parkinson (MP), et dans des complications motrices induites par son traitement pharmacologique appelées dyskinésies induites par la lévodopa (DIL)s n'est pas bien compris. Cette thèse traite principalement de l'implication des récepteurs 5-HT dans la MP et les DILs chez l'homme et chez le singe MPTP, le meilleur modèle animal de la MP, afin de développer de meilleurs traitements pharmacologiques. Ces recherches peuvent être divisées en quatre parties: 1) Evaluation du récepteur 5-HT₂A par autoradiographie avec la [³H] kétansérine chez des singes contrôles, chez des singes lésés avec le MPTP, chez des singes dyskinétiques traités avec la lévodopa et chez des singes nondyskinétiques traités avec la Lévodopa + cabergoline, un agoniste de récepteur D₂ de longue durée d'action, ou avec CI- 1041, un antagoniste glutamatergique des sous-unité NR₁A/₂B de l'acide N-méthyle-Daspartate (NMDA). 2) Évaluation du récepteur 5-HT₁A par autoradiographie avec le radioligand [³H] 8-OH-DPAT chez des singes lésés avec le MPTP, chez des singes dyskinétiques traités avec la lévodopa et chez des singes faiblement dyskinétiques traités avec la Lévodopa + Ro 61-8048, un inhibiteur de la kynurénine hydroxylase. 3) Évaluation des récepteurs 5-HT₁B par autoradiographie avec le radioligand [³H] GR 125743 chez les mêmes groupes d'animaux que ceux utilisés dans la partie 2. 4) Évaluation des axones 5- HT et de leurs varicosités visualisées par immunohistochimie avec un anticorps dirigé contre le transporteur de 5-HT (SERT) dans le noyau sous-thalamique (NST) chez des patients parkinsoniens et leurs contrôles afin de caractériser l'altération de la distribution régionale de l'innervation 5-HT de cette composante clé des ganglions de la base chez les patients parkinsoniens. Nos résultats ont démontré que le traitement à la Lévodopa augmente la liaison spécifique du récepteur 5-HT₂A dans le noyau caudé et le gyrus antérieur du cortex cingulaire (AcgG), la liaison spécifique du récepteur 5-HT₁A dans le cortex et l'hippocampe et la liaison spécifique du récepteurs 5-HT₁B dans la substance noire pars reticulata, le noyau caudé, le putamen antérieur et le globus pallidus tandis que cette augmentation n'est pas présente chez des singes nondyskinétiques traités à la lévodopa et à la cabergoline ou avec CI-1041 ou avec Ro 61-8048. Une diminution de la liaison spécifique du récepteur 5-HT₁A dans le cortex frontal et une augmentation la liaison spécifique du récepteur 5-HT₁B dans la substance noire pars reticulata chez des singes 11 MPTP ont été observées par rapport aux contrôles. Par ailleurs, une diminution du nombre de varicosités SERT + a été observée dans le NST chez les patients parkinsoniens par rapport aux contrôles et dans le NST chez le patient dyskinétique par rapport à un patient nondyskinétique. Dans l'ensemble, ces résultats fournissent la première description détaillée de l'altération du système sérotoninergique associée à la MP et à la prévention des DILs chez les primates humains et non-humains, en soutenant fortement son implication dans la MP et les DILs.

Objectifs : Comparer l’efficacité et l'aspect sécuritaire de la rivastigmine sous forme orale et transdermique destinée au traitement des symptômes liés aux instabilités posturales de patients atteints de la démence de la maladie de Parkinson (PDD) et qui sont des candidats pour un inhibiteur de l’acétylcholinestérase. La principale variable de l'étude était le changement de vitesse moyenne du centre de pression (CoP) en position debout après 6 mois de traitement. Les variables secondaires étaient les paramètres structuraux de posturographie dynamique, des échelles d’évaluation cliniques et les effets secondaires nécessitant une réduction de la dose. Méthodes: Des patients avec PDD ont été randomisé dans un ratio de 1 :1 impliquant une prise de rivastigmine orale ou transdermique avec des doses cibles de 6 mg deux fois par jour et 9,5 mg/10 cm2 par jour, respectivement. Les variables dépendantes ont été comparées au départ de l’étude et après 6 mois (comparaisons intra-groupes), de même qu'entre les groupes. Résultats: Dix-neuf patients ont complété l’étude (n=8 orale; n=11 transdermique). Des doses quotidiennes moyennes de 9,4 mg (± 1,5 mg) et 16,4 mg (± 3,6 mg) ont été administrées aux groupes oral et transdermique, respectivement. Le groupe transdermique a démontré une réduction significative de la vitesse moyenne du CoP de 15.8% (timbre: p=0,02; orale: réduction de 10,0%, p=0,16) lors de la condition d'équilibre la plus difficile (yeux fermés en maintenant l'équilibre sur une plateforme mobile synchronisée avec les déplacements du corps). Aucune différence n’a été trouvée entre les groupes (p=0,27). Concernant les paramètres structuraux, des améliorations significatives ont été observées au niveau de la durée moyenne des pics de stabilité de l'équilibre (timbre) et de la distance entre les pics de stabilité (orale) dans la condition d'équilibre la plus difficile. Aucun changement n’a été observé par rapport aux échelles cliniques. Six patients ont eu des effets secondaires mineurs nécessitant une réduction de dose (n=5 orale; n=1 transdermique). Conclusions: La rivastigmine pourrait améliorer certains éléments du contrôle postural de patients atteints de PDD, notamment la vitesse moyenne du CoP en position debout. Les bienfaits sont plus évidents sous les conditions qui challengent davantage l'équilibre. / Objectives: To compare the efficacy and safety of oral and transdermal rivastigmine for postural instability in patients with Parkinson’s disease dementia (PDD) who were candidates for a cholinesterase inhibitor. The primary outcome was the change in mean velocity of the centre of pressure (CoP) after 6 months. Secondary outcomes included structural parameters of dynamic posturography, clinical rating scales and adverse events requiring dose reduction. Methods: Patients with PDD were randomized in a 1:1 ratio to oral or transdermal rivastigmine with target doses of 6 mg twice daily and 9.5 mg/10 cm2 daily, respectively. Outcomes were assessed at baseline and 6 months. Results were compared within and between groups. Results: Nineteen patients completed the study (n=8 oral, n=11 transdermal). Mean daily doses of 9.4 mg (± 1.5 mg) and 16.4 mg (± 3.6 mg) were achieved in the oral and transdermal groups, respectively. The transdermal group demonstrated a significant 15.8% decrease in mean velocity of CoP (patch: p <0.05; oral: 10.0% decrease, p=0.16) in the most difficult scenario (eyes closed with sway-referenced support). There was no difference between groups (p=0.27). For structural parameters, significant improvements were seen in the mean duration of peaks (patch) and inter-peak distance (oral) in the most difficult condition. No changes were observed in clinical rating scales. Six patients experienced non-serious adverse events requiring dose reduction (n= 5 oral; n=1 transdermal). Conclusions: Rivastigmine may improve certain elements of postural control, notably the mean velocity of CoP. Benefits appear to be more obvious under more taxing sensory conditions.

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par l'accumulation d'alpha-synucléine (aSyn) mal repliée dans la substantia nigra pars compacta (SNpc), entraînant la mort des neurones dopaminergiques (DA). Les mécanismes qui sous-tendent la toxicité de l’aSyn sont encore peu connus, mais on suppose qu'ils impliquent des défauts dans l'autophagie (ALP). Les mutations dans LRRK2 sont fréquentes dans la MP familiale et sporadique. L'inhibition pharmacologique de l'activité de la kinase LRRK2 réduit les déficits dans l’ALP et les inclusions d’aSyn phosphorylée (paSyn), ce qui suggère que ces phénotypes dépendent de l'hyperactivation de LRRK2. Nous avons observé une diminution de l’expression du gène RIT2 dans des cellules mutantes LRRK2 (G2019S). RIT2 encode la petite GTPase Rin, qui est enrichie dans les neurones DA, et moins abondante dans la SNpc des cerveaux des patients atteints de la MP. Notre objectif est d'évaluer si Rin peut moduler l'activité de LRRK2 pour contrecarrer les altérations dans l'autophagie et promouvoir la clairance de l’aSyn. Nous avons utilisé des cellules de neuroblastome exprimant LRRK2-G2019S ou LRRK2-sauvage (WT) et évalué les déficits dans l’ALP et la toxicité de l’aSyn avec ou sans surexpression de Rin. Nous avons ensuite testé notre approche in vivo en utilisant des vecteurs viraux encodant aSyn et/ou Rin afin de surexprimer ces gènes chez la souris. Nous avons évalué la déficience locomotrice et fait une analyse histopathologique de coupes de cerveau. La surexpression de Rin dans les cellules LRRK2-G2019S a permis de renverser les altérations dans l'ALP et de diminuer les inclusions d'aSyn. Dans notre modèle de souris, la surexpression de Rin a empêché les déficits moteurs induits par l'injection d'AAV-aSyn. La surexpression de Rin a également protégé contre la perte d'axones dopaminergiques dans le striatum et la dégénérescence neuronale. Nos données indiquent que Rin inhibe LRRK2 pour compenser le déficit ALP et contrecarrer l'agrégation d'aSyn et les déficits connexes. Cela suggère que de cibler la signalisation par Rin pourrait représenter une nouvelle stratégie pour combattre la MP familiale et sporadique. / Parkinson's disease (PD) is characterized by the accumulation of misfolded alpha-synuclein (aSyn) in the substantia nigra (SNc), leading to the death of dopaminergic (DA) neurons. The mechanisms underlying aSyn pathology are still unclear but hypothesized to involve autophagy and endosome-lysosome pathways (ALP). LRRK2 mutations are a major cause of familial and sporadic PD. Pharmacological inhibition of LRRK2 kinase activity ameliorates ALP deficits and reduces paSyn inclusions, indicating that these phenotypes depend on LRRK2 hyperactivation. We observed selective downregulation of the novel PD risk factor RIT2 in LRRK2 mutant cells (G2019S). RIT2 encodes the small GTPase Rin, which is enriched in DA neurons and reduced in SNpc of PD brains. We aim to evaluate if Rin can modulate LRRK2 activity to rescue alterations in autophagy and promote aSyn clearance. We used neuroblastoma cells expressing LRRK2-G2019S or LRRK2-WT and evaluated ALP deficits and aSyn pathology with or without Rin overexpression. We then tested our approach in vivo using viral vectors encoding aSyn and/or Rin in mice SNpc. We evaluated the locomotor impairment and performed histopathological analysis on brain sections. Rin overexpression in LRRK2-G2019S cells rescued the alterations in ALP and diminished aSyn inclusions. In vivo, viral mediated overexpression of Rin prevented motor deficits induced by AAV-aSyn injection. Overexpression of Rin also protected against the loss of dopaminergic axons in the striatum and neural degeneration. Our data indicate that Rin inhibits overactive LRRK2 to remove ALP impairment and counteract aSyn aggregation and related deficits. This suggests that targeting Rin signaling could represent a novel strategy to combat neuropathology in familial and idiopathic PD.

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La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui affecte principalement les fonctions motrices. À ce jour, il n'existe toujours aucun traitement permettant de ralentir d'empêcher la progression de la maladie et nous avons désespérément besoin de thérapies s'attaquant aux causes de la pathologie afin de freiner d'améliorer son évolution clinique. Les symptômes cardinaux de la maladie sont causés par la perte des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire compacte (SNc). Bien que la cause de la mort des neurones DAs ne soit pas bien comprise, plusieurs évidences convergent vers un rôle des dysfonctions mitochondriales dans ces processus. L'altération des fonctions mitochondriales pourrait découler notamment de l'apparition d'α-synucléine agrégée qui est retrouvée entre autres dans les corps de Lewy. La stomatine de type 2 (SLP-2) est une protéine de la membrane mitochondriale interne qui permet de réguler les fonctions mitochondriales. La présente étude avait pour but de valider le potentiel neuroprotecteur de SLP-2 contre la toxicité de l'α-synucléine qui avait été révélé par une étude précédente. Nous avons d'abord mesuré le niveau de SLP-2 dans des cerveaux humains post-mortem et nous avons validé qu'il y a une réduction du taux de SLP-2 dans les neurones DAs de la SNc chez des donneurs parkinsoniens. Nous avons aussi découvert que l'expression d'α-synucléine A53T chez la souris réduit le taux de SLP-2 dans les neurones DAs de la SNc. Le niveau de SLP-2 corrèle même négativement avec le taux d'α-synucléine phosphorylée (r = -0.6599). En utilisant le même modèle murin, nous avons ensuite testé l'effet de la surexpression de SLP-2 sur la toxicité de l'α-synucléine A53T. En utilisant une souris exprimant la Cre recombinase dans les neurones DAs, nous avons réalisé une surexpression de SLP-2 ciblée aux neurones DAs de la SNc en injectant un AAV encodant une copie à expression Cre-dépendante du gène SLP-2 humain. Nous avons constaté que la surexpression de SLP-2 empêche le développement de déficits moteurs contre la toxicité de l'α-synucléine A53T en protégeant les corps cellulaires DAs de la SNc et leurs axones dans le striatum contre la dégénérescence. En tentant d'investiguer un mécanisme d'action, nous avons observé que la surexpression de SLP-2 ne semble pas affecter le taux d'α-synucléine phosphorylée dans les neurones DAs. Cependant, nous avons découvert que la surexpression de SLP-2 semble atténuer le flux mitophagique induit par l'expression d'α-synucléine. Ces résultats suggèrent que la surexpression de SLP-2 protège les neurones DAs contre l'α-synucléine A53T. SLP-2 pourrait donc représenter une nouvelle cible thérapeutique pour la maladie de Parkinson et les maladies synucléinopathiques. / Parkinson's disease is a neurodegenerative disease that principally affects motor functions. To date, there is still no treatment to prevent the progression of the disease and we desperately need therapies that address the causes of the pathology to improve its clinical course. The cardinal features of the disease are generated by the loss of dopaminergic (DA) neurons from the substantia nigra pars compacta (SNc). Although the initial source of the death of DA neurons is not well understood, several lines of evidence converge on the role of mitochondrial dysfunctions in these processes. The alteration of mitochondrial functions could result from the appearance of aggregated α-synuclein which is found in Lewy bodies. Stomatin type 2 (SLP-2) is an inner mitochondrial membrane protein that regulates mitochondrial functions. The present study aimed to validate the neuroprotective potential of SLP-2 against α-synuclein toxicity as revealed by a previous study. We first measured by immunofluorescence the level of SLP-2 in post-mortem human brains and validated that there is a reduction of SLP-2 amount in the DA neurons of the SNc in Parkinsonian human brain donors. We also found that expression of A53T α-synuclein in mice reduces SLP-2 levels in SNc DA neurons. The level of SLP-2 even negatively correlates with the amount of phosphorylated α-synuclein (r = -0.6599). Using the same mouse model, we then tested the effect of SLP-2 overexpression on A53T α-synuclein toxicity. Using a mouse line expressing Cre recombinase in DA neurons, we induced a targeted SLP-2 overexpression in the DA neurons of the SNc by injecting an AAV encoding a Cre-dependent copy of the human SLP- 2 gene. We found that overexpression of SLP-2 prevents the development of motor deficits against A53T α-synuclein toxicity by protecting SNc DA cell bodies and their axons in the striatum against degeneration. Furthermore, while attempting to investigate a mechanism of action, we observed that the overexpression of SLP-2 does not seem to affect the level of phosphorylated α-synuclein in DA neurons. However, we found that overexpression of SLP- 2 appears to attenuate the mitophagic flux induced by A53T α-synuclein expression. These results suggest that SLP-2 overexpression protects DA neurons against α-synuclein toxicity. SLP-2 could therefore represent a novel therapeutic target for Parkinson's disease and synucleinopathies.

Dans les dernières décennies, beaucoup d'études ont porté sur les nouvelles pratiques pour les patients réfractaires aux traitements médicaux conservateurs. La neurostimulation est une option relativement nouvelle pour ces patients qui répondent peu ou pas aux traitements conventionnels. La neurostimulation se définit par des dispositifs implantables ou non-implantables qui, par une stimulation électrique, modifient l'activité du système nerveux central ou périphérique. L'emplacement des électrodes de stimulation se fait en fonction de la pathologie. Dans le cadre de douleurs chroniques, elles peuvent être insérées en périphérie, dans l'espace epidural de la moelle épinière à la hauteur couvrant le territoire douloureux ou central en regard du cortex moteur. Dans la maladie de Parkinson, les électrodes peuvent être implantées dans le noyau sous-thalamique, le globus pallidus interne ou le thalamus. L'objectif de ce mémoire est de démontrer quelques-uns des effets apportés par la neurostimulation dans la douleur chronique et la maladie de Parkinson et certaines influences qui peuvent faire varier l'efficacité de ces systèmes.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative invalidante pour laquelle le diagnostic ne peut être donné qu’une fois la dégénérescence neuronale bien entamée, rendant impérative la découverte d’un biomarqueur ; un outil biologique permettant de prédire l’apparition de la pathologie ou d’évaluer sa progression. Mon projet de maîtrise visait donc l’étude des vésicules extracellulaires (VE) issues du sang comme test diagnostique ou comme marqueur de la progression de la MP. La quantification des VE effectuée par cytométrie de flux à haute sensibilité a révélé une augmentation spécifique des VE dérivées d’érythrocytes (VEE) chez les parkinsoniens comparés à leurs contrôles, ainsi qu’une forte corrélation avec la progression de la maladie. L’analyse quantitative de l’alphasynucléine (α-Syn), principale protéine impliquée dans la pathologie de la maladie, a montré un niveau similaire entre les individus. Cependant, l’analyse protéomique des VEE a révélé une modulation de certaines protéines entre les patients et les donneurs sains. Nos résultats suggèrent que les VEE pourraient conduire au développement d’un marqueur pour suivre l’évolution de la maladie ainsi que l’effet de nouvelles thérapies. / 341812 Parkinson’s disease (PD) is a debilitating neurodegenerative disease for which the diagnosis can only be confirmed once the degeneration state is very advanced, making imperative the discovery of a biomarker: a biological tool to predict the onset of pathology or its progression. My master’s project was designed to study extracellular vesicles (EV) from the blood in order to discover if they could be used as a diagnostic test or as a marker of disease progression. Quantification of EV performed by high-sensitivity flow cytometry demonstrated an increase in PD patients compared to their controls and a strong correlation with the progression of the disease only in EV derived from erythrocytes (EEV). Quantitative analysis of α-Syn, the main protein involved into PD pathogenesis, showed a similar level between individuals. However, analysis of the EEV proteome reveals a modulation of some proteins between patients and healthy donors. Our results suggest that EEV have the potential to lead to the development of a marker abled to track disease course as well as measuring the effect of new therapies.

Objectifs: D’une part étudier les effets de la SCP à moyen et long terme chez les patients de notre centre ayant une forme génétique de MP, d’autre part effectuer une étude clinique, génétique et transcriptomique d’un groupe de patients parkinsoniens ayant une mutation du gène SCA2 (dits patients SCA2).Méthode: 1/ Effet de la SCP chez des patients ayant une forme génétique de MP: cinq patients ayant une forme génétique de MP, appartenant à une cohorte de 52 patients parkinsoniens ayant bénéficié d’une stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamique entre 1998 et 2000, ont été examinés avant la chirurgie puis à 1 et 5 ans. Les patients ont été évalués avec et sans L-dopa par plusieurs échelles: UPDRS II et III,dyskinésies, Schwab et England, Mattis et MADRS. Les résultats ont été comparés aux patients de la même cohorte ayant une forme sporadique de MP.2/ Etude des patients parkinsoniens SCA2 : la description clinique est rapportée rétrospectivement. Les études génétique et transcriptomique ont été effectuées chez 7 patients parkinsoniens et 8 patients cérébelleux SCA2, sur des cellules mononuclées sanguines. Le séquençage de l’ADN a permis de déterminer la longueur de la répétition de triplets CAG et d’identifier les interruptions par des triplets CAA. Le transcriptome de ces patients ainsi que de 13 témoins (sujets sains appariés sur le sexe et l’âge) a été réalisé sur deux plateformes de puces à ADN (Agilent et Illumina). L’analyse de l’expression des gènes chez les patients parkinsoniens et cérébelleux comparés à leurs contrôles respectifs a été réalisée avec le logiciel Genespring GX. Les gènes ayant une expression significativement différente (variation d’expression >1,3 et Welch t-test p< 0,05) ont été analysés à l’aide du logiciel Ingenuity Pathways Analysis qui identifie les voies canoniques significativement dérégulées.Résultats: 1/ Effet de la SCP chez des patients ayant une forme génétique de MP: les résultats de l’ensemble des parkinsoniens étaient comparables à la littérature. Les mouvements involontaires compliquant la dopathérapie s’amélioraient au cours du temps. Les patients ayant une forme génétique bénéficiaient d’un meilleur résultat que les autres parkinsoniens sur les signes dopasensibles et sur les complications dopa-induites.2/ Etude des patients parkinsoniens SCA2 : cliniquement, la MP était tout à fait classique, l’âge moyen de début était de 55,2 ans, tous les patients étaient dopasensibles et les complications typiques de la MP étaient constatées. Le séquençage de l’ADN a montré des expansions légèrement plus longues chez les patients cérébelleux (37-41 triplets) que chez les patients parkinsoniens (35-39). Les patients cérébelleux n’avaient pas d’interruptions CAA sur leur allèle muté. Tous les patients parkinsoniens avaient en revanche une séquence d’interruptions CAA inhabituelle. Pour ce qui concerne l’étude transcriptomique, nous avons constaté chez les patients cérébelleux et chez les parkinsoniens la dérégulation de l’expression de gènes connus pour interagir avec l’ataxine 2 (DDX6, PABP, gènes de la voie du métabolisme des inositol phosphates), ainsi que de gènes impliqués dans le métabolisme du cancer et dans l’immunité. Les patients parkinsoniens avaient un dérèglement des voies de signalisation de la sclérose latérale amyotrophique, du VEGF et de HIF1. Chez ces patients, l’expression de SNCA était diminuée, y compris chez les patients les moinsVIIsymptomatiques, alors qu’elle ne l’était pas chez les cérébelleux. Chez les patients cérébelleux, plusieurs voies concernant le métabolisme des ARN étaient dérégulées, ainsi que le métabolisme du phosphate inositol. Plusieurs voies canoniques impliquant l’apoptose étaient dans les 2 groupes de patients, avec une expression de gènes pro- et antiapoptotiques en faveur de l’apoptose chez les cérébelleux et en sa défaveur chez les parkinsoniens. / Objectives: First, to study the mid- and long term effects of DBS in patients with a genetic form of PD from our clinic, and second, to achieve a clinical, genetic and transcriptomic study of a group of parkinsonian patients bearing a mutation in the SCA2 gene (so called SCA2 patients)Methods: 1/ Effects of DBS in patients with a genetic form of PD: five patients with a genetic form of PD, belonging to a cohort of 52 PD patients who underwent a subthalamic nucleus high frequency stimulation between 1998 and 2000, were evaluated before surgery and then after 1 and 5 years with and without L-dopa, using several scales: UPDRS II and III, dyskinesia, Schwab and England, Mattis and MADRS. The results were compared with the patients of the same cohort having a sporadic form of PD. 2/ Study of the parkinsonian SCA2 patients: the clinical picture is related retrospectively. Genetic and transcriptomic studies were performed on blood mononuclear cells from 7 parkinsonian and 8 cerebellar SCA2 patients. DNA sequencing allowed to determine the length of the CAG triplets repeat and to identify the interruptions by CAA triplets. Transcriptomes of these patients and of 13 matched controls (healthy subjects paired according to gender and age) were profiled using 2 platforms of whole human genome expression micro-arrays (Agilent and Illumina). Analyses of differential expression in cerebellar and parkinsonian patients vs their respective controls were performed with GeneSpring GX software. Genes with significant differences (fold change >1.3 and Welch t-test p< 0.05) were analyzed using Ingenuity Pathway Analysis software which identified significantly deregulated canonical pathways.Results: 1/ Effects of DBS in patients with a genetic form of PD: the results concerning the whole cohort of PD patients were similar to the literature. L-dopa-induced involuntary movements improved over time. Patients with a genetic form of PD had a best result than other patients on dopa-responsive signs and dopa-induced complications.2/ study of the parkinsonian SCA2 patients: clinical features were very typical of PD, with a mean age of onset of 55.2 years, a good L-dopa responsiveness, and classical complications of PD. DNA sequencing showed slightly longer expansions in cerebellar (37-41 triplets) than in parkinsonian patients (35-39). Cerebellar patients had no CAA interruption on their mutated allele. All parkinsonian patients had an unusual pattern of CAA interruptions. Concerning the transcriptomic study, cerebellar and parkinsonian patients had a deregulation in the expression of genes known to interact with ataxin-2 (DDX6, PABP, genes in the inositol phosphates metabolism pathway), as well as genes involved in the metabolism of cancer and in immunity. Parkinsonian patients had a deregulation of amyotrophic lateral sclerosis, VEGF and HIF1 signaling pathways. In these patients, including the least symptomatic ones, SNCA expression was down-regulated, whereas it was not in cerebellar patients. In cerebellar patients, several pathways concerning the metabolism or RNAs were deregulated, as well as p53 signaling. Several canonical pathways involving apoptosis were deregulated in both groups of patients, with an expression of pro- and antiapoptotic genes in favor of apoptosis in cerebellar patients and going against apoptosis in parkinsonian patients. .