Doyenne de la thérapeutique antiparkinsonienne, puissant outil pharmacologique au profil singulier, l’apomorphine est aujourd’hui indiquée comme thérapeutique de deuxième intention, au stade où les fluctuations liées au traitement oral handicapent le quotidien des patients. Si ses effets sur la triade parkinsonienne et les fluctuations motrices sont connus et objectivés depuis le milieu du XXème siècle, son spectre d’action sur les troubles non moteurs a, quant à lui, été encore peu exploré. Ce travail de thèse avait deux objectifs : (1) établir un état de l’art quant aux connaissances actuelles sur l’apomorphine et (2) étudier les effets d’un traitement par pompe à apomorphine sur la symptomatologie non motrice parkinsonienne, en particulier aux plans cognitifs et émotionnels, sur une période de six mois. Pour ce faire, deux études ont été menées. La première, intitulée APO-TEP, s’intéressait à l’évolution de l’état cognitif et de la qualité de vie de patients présentant la maladie à un stade avancé, mais ne pouvant bénéficier de la chirurgie de stimulation cérébrale profonde du noyau subthalamique. Une exploration du métabolisme cérébral était associée à l’évaluation clinique. Ce travail a permis de mettre en évidence une amélioration significative des fonctions motrices, cognitivo-psychiatriques (fonctions exécutives et apathie) et de la qualité de vie après six mois de traitement. Des modifications d’activité cérébrale dans les réseaux fonctionnels cognitifs, moteurs et limbiques ont par ailleurs été observées, soutenant l’idée d’un substratum anatomo-fonctionnel diffus. La seconde étude, intitulée APO-EMO, évalue les effets du traitement par pompe à apomorphine sur la sphère émotionnelle, souvent altérée dans la maladie de Parkinson. Cette dernière étude est toujours en cours ; les résultats préliminaires ne mettent pour l’heure pas en évidence d’effets sur la perception individuelle des émotions (intelligence émotionnelle et expressivité). Les analyses visant à explorer les effets du traitement sur le mimétisme facial et la reconnaissance des expressions faciales émotionnelles seront menées dans un second temps. L’ensemble de ces résultats expérimentaux est discuté à la lumière des données de la littérature et plusieurs perspectives cliniques et de recherche sont développées. De nouveaux travaux, visant à mieux comprendre les réseaux neuronaux et les voies neurochimiques activées par l’apomorphine en perfusion continue, sont à mener. Longtemps cantonnée au rang de curiosité pharmacologique, l’apomorphine semble enfin trouver sa place dans l’arsenal thérapeutique. / Apomorphine is a peculiar drug, currently used as a second-line therapy in Parkinson’s disease (PD). If its motor efficacy has been amply established, questions remain about its effect on non motor symptoms, a common burden in PD. This thesis address these questions by (1) reviewing the state of the art of the current knowledge about apomorphine (history, pharmacology and current interest in neurological disorders) and (2) exploring the effect of continuous subcutaneous apomorphine infusion (CSAI) on cognitive and emotional symptoms in PD, while studying brain metabolism. Two studies were conducted: APO-TEP and APO-EMO. Well-tolerated, CSAI appears to be an interesting option in advanced PD. Changes in brain metabolism (motor, cognitive and limbic networks) were observed at 6 months and correlated to clinical improvement (executive functions, apathy and motricity) in patients with advanced PD and contra-indications for subthalamic nucleus deep brain stimulation. Preliminary results of the ongoing APO-EMO study suggest that CSAI does not seem to improve emotional self-perception in patients; however we will further explore its effect on facial mimicry and facial emotion recognition. If further research is still needed, apomorphine seems to be destined to become a key feature of future therapeutic strategies, in PD (nonmotor symptoms, advanced PD, withdrawal of oral medications) but also in other dopaminergic disorders, and rightly so.

Dans ce travail de thèse, nous avons modélisé le rôle de la dopamine dans l'apprentissage et dans les processus de sélection de l'action en lien avec les ganglions de la base. L'activité des neurones dopaminergiques présente de nombreuses similarités avec l'erreur de prédiction de la récompense utilisée par les algorithmes d'apprentissage par renforcement. Ainsi, ces neurones sont supposés guider le processus de sélection de l'action.Dans une première partie, nous avons analysé l'information encodée par les neurones dopaminergiques dans une tâche à choix multiples en la comparant à différentes informations utilisées par les modèles d'apprentissage par renforcement. Nos résultats suggèrent que l'information encodée par les neurones dopaminergiques enregistrer dans la tâche n'est que partiellement compatible avec une erreur de prédiction et semble en partie dissociée du comportement.Dans une deuxième partie, nous avons simulé l'effet de la dopamine sur un modèle des ganglions de la base prenant en compte des connections existant chez le primate, souvent négligées dans la littérature. La plupart des modèles actuels font en effet l'hypothèse d'une séparation stricte de deux chemins dans les ganglions de la base : le chemin direct lié à la récompense et le chemin indirect lié à la punition. Cependant des études anatomiques remettent en question cette dissociation, en particulier chez le primate. Nous proposons ainsi d'étudier comment différents niveaux de dopamine, dans le contexte de la maladie de Parkinson, affectent l'apprentissage et la sélection de l'action dans ce modèle / In this thesis work, we modelled the role of dopamine in learning and in the processes of action selection through its interaction with the basal ganglia. During the 90’s, the work of Schultz and colleagues has led to major progress in understanding the neural mechanisms underlying the influence of feedback on learning. The activity of dopaminergic neurons exhibited properties of the reward prediction error signal used in so-called Temporal Difference (TD) machine learning algorithms. Thus, DA has been thought to be the neural signal that help us to adapt our behavior. In the first part of my PhD, we analyze the information encoded by dopaminergic neurons recorded during a multi-choice task. In this purpose, we modeled the task and simulated different TD learning algorithms to quantitatively compare their ability to reproduce dopamine neurons activity. Our results show that the information carried out by dopamine neurons is only partly consistent with a reward prediction error and seems to be dissociated from behavioral adaptation.In the second part of my PhD, we study the effect of different levels of dopamine in a biologically plausible model of primates basal ganglia that considers existing connections often neglected in the literature. Indeed, most of current models of basal ganglia assume the existence of two segregated pathway: the direct pathway associated with reward and the indirect pathway associated with punishment. However, anatomical studies in primates revealed that these two pathways are not dissociated. We study the ability of such a model to reproduce beta oscillations observed in Parkinsonian and the differences in reward and punishment sensitivity, with high or low-level of dopamine.

L’objectif de cette recherche est d’étudier les processus d’activation et d’inhibition lexico-émotionnelles dans le vieillissement. Plusieurs études suggèrent un déficit des processus d’activation et d’inhibition lexicales lors de l’avancée en âge. Cependant, de nombreux travaux évoquent l’hypothèse d’une meilleure régulation émotionnelle dans le vieillissement visant à maintenir un bien-être subjectif constant. Ce maintien du bien-être subjectif entrainerait chez les adultes âgés, une sensibilité accrue envers les stimuli positifs tandis que les stimuli négatifs seraient désengagés. Dans cette thèse, il s’agit de préciser les processus d’activation et d’inhibition lexico-émotionnelles en présence d’un contexte fortement prédictible lors de tâches impliquant la complétion de phrases (Expérience 1, 2a) ou la reconnaissance des mots (Expérience 3a). Globalement, les résultats suggèrent une atteinte conjointe des processus d’activation et d’inhibition lexicales chez les adultes âgés comparés aux adultes jeunes, ainsi qu’un traitement privilégié de la valence positive des mots, tandis que les mots négatifs semblent désengagés. Dans un second temps, nous avons testés l’hypothèse d’une mobilisation de l’attention spécifique en fonction de l’âge et de la valence des mots à un niveau automatique (Expérience 4, 5a) ainsi que lors de la mobilisation attentionnelle volontaire (Expérience 6). Les résultats suggèrent une mobilisation attentionnelle à un niveau automatique mais aussi contrôlé envers les stimuli positifs dans le vieillissement normal. Dans l’ensemble, les données obtenues sont compatibles avec la littérature suggérant chez les adultes âgés une diminution de l’efficience des processus d’activation et d’inhibition lexicales, ainsi qu’une régulation émotionnelle effective qui s’étend au domaine du langage. La compréhension des processus lexico-émotionnels dans le vieillissement normal pourrait être étendue aux pathologies du vieillissement telle la maladie de Parkinson (Expériences 2b, 3b et 5b) afin de mieux comprendre le rôle et l’évolution du système affectif dans ces pathologies. / The aim of this research is to study lexico-emotional processes of activation and inhibition in aging. Studies suggest that normal aging is characterized by lexical activation and inhibition impairment. Nonetheless, recent findings showed that emotional regulation tend to enhance with aging in order to maintain subjective well-being effective. This subjective well-being could enhance sensitivity in older adults toward positive stimuli whereas negative ones could be disengaged. We investigate lexico-emotional activation and inhibition processing with high predictable sentence context in a sentence completion task (Experiment 1, 2a) and in word recognition (Experiment 3a). As a whole, results indicate in older adults both activation and inhibition impairment, and also better performances toward positive stimuli whereas negative ones seem to be disengaged compared to younger ones. Furthermore, we hypothesized an automatic attention allocation (Experiment 4, 5a) and a voluntary attention allocation (Experiment 6) toward positive stimuli than negative. Results obtained reported an attentional bias toward positive stimuli in aging. Generally, it seems that our results are in line with literature concerning both-damage of lexical activation and inhibition processes, and also in the enhancement of positive stimuli treatment in aging. Understanding of lexico-emotional processing in normal aging could be extended to pathology like Parkinson’s disease (Experiments 2b, 3b and 5b) in order to understand affective system role’s in pathological aging.

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire. Elle est le plus souvent sporadique mais des formes familiales monogéniques existent, notamment dues à des mutations de PARK2 et de PINK1. Ces gènes codent pour l'ubiquitine-protéine ligase cytosolique Parkine et la sérine/thréonine kinase mitochondriale PINK1, deux acteurs majeurs du contrôle de qualité mitochondrial. Ce travail étudie le rôle de leur interaction au niveau de la membrane mitochondriale externe dans la régulation de l'homéostasie mitochondriale.Nous avons montré que l'association de PINK1 et Parkine au complexe d'import mitochondrial TOM lors d'un stress mitochondrial permet l'import de la grande majorité des protéines adressées à la mitochondrie ; que déstabiliser ce complexe suffit à initier la mitophagie ; et que l'activation de Parkine par PINK1 facilite l'import de son substrat HSD17?10. Nous avons développé un biosenseur moléculaire inductible, permettant d'étudier la voie d'import classique des protéines à pré-séquence. Nous avons également montré, dans un modèle neuronal, qu'un stress mitochondrial, en présence de Parkine, induit une forte augmentation de l'expression de gènes clés de la biogenèse mitochondriale ; et que ces gènes sont up-régulés de façon basale dans les neurones PARK2-/-, indiquant une possible altération de la réponse aigüe au stress.Ces résultats approfondissent notre connaissance de la physiopathologie des formes autosomiques récessives de MP en soulignant l'importance de la voie PINK1/Parkine dans l'import et la biogenèse mitochondriaux. / Parkinson’s disease (PD) is linked to a specific loss of dopaminergic neurons of the substancia nigra. The disease is most often sporadic but familial monogenic forms exist, for example due to mutations in PARK2 or PINK1. Those genes encore the cytosolic ubiquitin-protein ligase Parkin and the mitochondrial serine/threonine kinase PINK1, both essential for mitochondrial quality control. This work studies the role of their interaction at the outer mitochondrial membrane in the regulation of mitochondrial homeostasis. We found that the association of PINK1 and Parkin to the mitochondrial import TOM complex during mitochondrial stress induces the import of most proteins targeted to mitochondria; that destabilizing this complex is sufficient to initiate mitophagy; and that Parkin activation by PINK1 facilitates the import of its substrate, HSD17β10. We developed an inducible BRET-based molecular biosensor to study the classical pre-sequence import pathway. We also found, in a neuronal model, that mitochondrial stress induced a strong increase in the expression of mitochondrial biogenesis key genes, in the presence of Parkin; and that these genes are basally up-regulated in PARK2-/- neurons, possibly reflecting an alteration of acute stress response. These results increase our understanding of the pathophysiology of autosomal recessive forms of PD, underlining the importance of the PINK1/Parkin pathway in mitochondrial import and biogenesis.

La maladie de Parkinson est une maladie neuro-dégénérative d'hypo-motricité. Des facteurs génétiques et environnementaux ont été mis en évidence dans son apparition. Les traitements reposent sur une approche pharmacologique ou chirurgicale. Le traitement par stimulation cérébrale profonde (SCP) mis au point par le Professeur Benabid a démontré son efficacité.<br />L'objectif de cette étude est de comprendre les mécanismes d'action de la SCP. Nous avons montré, par une étude du transcriptome par micro-array, que la stimulation électrique à haute fréquence provoque un profil d'expression génique propre. Les modifications de l'expression génique portent essentiellement sur des gènes de la synthèse et dégradation protéique ainsi que de la transcription et maturation des ARN. L'importance des contrôles qualités est mise en avant et nous présentons des moyens d'améliorer la reproductibilité des résultats de micro-array. L'étude a été poursuivi par une approche de l'expression protéique par incorporation de méthionine marquée et par spectrométrie de masse SELDI-TOF. Les résultats montrent une diminution significative de l'expression protéique lors de la stimulation électrique.

La maladie de Parkinson constitue un modèle de fonctionnement et d'étude des ganglions de la base (GB). Le traitement par stimulation du noyau subthalamique (NST) offre l'opportunité d'enregistrer in vivo l'activité électrophysiologique des potentiels de champs locaux dans les fonctions mettant en jeu les boucles motrice, préfrontale dorsolatérale et limbique des GB. L'akinésie est associée à une hypersynchronisation dans la bande de fréquence bêta prédominant dans la partie dorsolatérale du NST, corrélée au degré d'akinésie. Les tâches de prise de décision et d'inhibition sont associées à une activité bêta différente des tâches de préparation et d'attente réflexe. L'altération de la perception de stimuli à contenu émotionnel est associée à un défaut de synchronisation alpha. La lévodopa module partiellement ces activités oscillatoires. Une balance entre les activités alpha, bêta et gamma constituerait le mode de fonctionnement normal des réseaux neuronaux.

La maladie de Parkinson est la seconde maladie neuro-dégénérative la plus fréquente à travers le monde. Dans ce contexte, le projet de recherche associé à cette thèse vise à améliorer le traitement symptomatique de la maladie de Parkinson, par le développement de procédés de stimulation cérébrale profonde adaptative. Le travail de cette thèse repose sur la conception d'un ASIC d'enregistrement et de traitement de signaux neuronaux, répondant à divers enjeux :un traitement continu et en temps réel focalisé sur des bandes spécifiques très basses-fréquences et largement configurables. L'objectif est d'utiliser l'information traitée pour le contrôle et la génération d'un signal de stimulation. Cet ASIC a été développé, caractérisé électroniquement et utilisé dans un contexte in vivo. Un système en boucle fermée a été réalisé à partir de cet ASIC, se montrant fonctionnel. Ces validations expérimentales in vivo ouvrent de nombreuses possibilités d'investigation du concept de stimulation cérébrale en boucle fermée.

Les troubles de la marche constituent chez la personne âgée un problème de santé publique. Dans l'hypothèse d'un continuum vieillissement normal/maladie de Parkinson, cette dernière pourrait se révéler un bon modèle d'étude des mécanismes physiopathologiques sous-jacents aux troubles de la marche. Leur réponse à la lévodopa et à la stimulation du noyau subthalamique, souvent hétérogène, reflète l'existence d'un système de contrôle multiniveaux. En particulier, le système cholinergique dévoile de plus en plus son importance dansla survenue des troubles de la marche lévodopa-résistants. En témoigne, l'existence d'un lien entre syndrome dysexécutif et freezing de la marche lévodopa-résistant. De plus, la préservation des fonctions exécutives chez certains patients en appelle à l'existence d'autres mécanismes pouvant impliquer notamment la région du noyau pédonculopontin. Nous rapportons un effet net de sa stimulation sur le freezing et les chutes reliées au freezing chez certains patients. Les résultats apparaissent toutefois décevants au vu de l'enthousiasme des premières études et nécessitent de déterminer si l'optimisation de la sélection des patients, le ciblage et le réglage des paramètres de stimulation pourraient améliorer les résultats au point de transformer ces études de recherche clinique en un traitement présentant un rapport bénéfice-risque favorable.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui se caractérise par la perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire, une structure sous-corticale des ganglions de la base. Si la majorité des cas sont sporadiques, l'exposition à des facteurs environnementaux (composés organochlorés, pesticides) ou des mutations associées à une quinzaine de gènes (dardarine, -synucléine,...) sont connues pour être à l'origine de formes de cette maladie. L'-synucléine est également le composant majoritaire des corps de Lewy, inclusions cytoplasmiques présentes dans les neurones DA des patients. Pendant mon doctorat, je me suis attachée à comprendre les mécanismes de neurotoxicité induits par le paraquat (PQ), un générateur de stress oxydatif impliqué dans la MP. Ces recherches ont mis en évidence une implication de la signalisation DA dans la toxicité du PQ dans le système nerveux central par l'activation aberrante d'un récepteur DA de type D1, impliqué dans la mémoire chez la drosophile. L'inactivation de ce récepteur dans les neurones glutamatergiques protège significativement les drosophiles contre les effets délétères du PQ. Je me suis également intéressée aux mécanismes de neurotoxicité de l'-synucléine chez la drosophile et son rapport avec le stress oxydatif. Cette étude m'a mené au développement d'une technique de mise en culture du système nerveux central entier de drosophile permettant l'étude des effets progressifs de l'-synucléine sur la dynamique vésiculaire dans les axones DA par des expériences de FRAP. Ces travaux contribuent à mieux comprendre les rapports entre dopamine et stress oxydatif dans la pathogenèse de la MP

La production de la parole est un phénomène complexe qui requiert la participation de plusieurs systèmes. Au niveau supra-glottique, la langue, les lèvres et la mâchoire modulent finement la forme du conduit vocal afin de produire des sons assez différents pour être distingués. Mais que se passe-t-il dans le cas de locuteurs atteints d'un trouble du contrôle moteur comme la maladie de Parkinson (MP), une maladie neurodégénérative entraînant des difficultés motrices? L'objectif de ce mémoire est d'étudier les différences entre des locuteurs avec MP et des locuteurs contrôles (C) dans la production de voyelles. Les formants, la coarticulation et l'emphase contrastive seront étudiés au plan acoustique, et la forme de la langue sera analysée grâce à des enregistrements effectués à l'aide d'un appareil à ultrasons. 8 locuteurs avec la MP et 8 locuteurs contrôles ont été enregistrés dans une tâche de production de la parole. Les voyelles /a/ et /i/ ont été produites, en coarticulation avec les consonnes /b/ et /d/, dans un contexte neutre et sous emphase contrastive. Les valeurs des deux premiers forrnants ont été extraites au milieu de la voyelle, ainsi que la valeur de F2 au début de la voyelle. La forme de la langue, telle que décrite par des paramètres d'asymétrie et de courbure, sera aussi comparée. Les analyses ont montré que les valeurs de F1 et F2 ne sont pas différentes entre les deux groupes, mais que les locuteurs avec MP produisaient une plus grande différence entre la condition neutre et la condition d'emphase contrastive, au niveau acoustique. Il n'y a pas de différence au niveau de la variabilité des productions (tel que mesuré par l'écart type) entre les deux groupes. Articulatoirement, les locuteurs avec la MP ont tendance à avoir la langue plus aplatie et un peu moins antérieure que les locuteurs contrôles, mais cette différence n'est pas significative. Globalement, les voyelles produites par les locuteurs avec la MP sont relativement préservées, mais on remarque que la condition d'emphase contrastive permet d'améliorer leurs productions.