La maladie de Parkinson constitue un modèle de fonctionnement et d'étude des ganglions de la base (GB). Le traitement par stimulation du noyau subthalamique (NST) offre l'opportunité d'enregistrer in vivo l'activité électrophysiologique des potentiels de champs locaux dans les fonctions mettant en jeu les boucles motrice, préfrontale dorsolatérale et limbique des GB. L'akinésie est associée à une hypersynchronisation dans la bande de fréquence bêta prédominant dans la partie dorsolatérale du NST, corrélée au degré d'akinésie. Les tâches de prise de décision et d'inhibition sont associées à une activité bêta différente des tâches de préparation et d'attente réflexe. L'altération de la perception de stimuli à contenu émotionnel est associée à un défaut de synchronisation alpha. La lévodopa module partiellement ces activités oscillatoires. Une balance entre les activités alpha, bêta et gamma constituerait le mode de fonctionnement normal des réseaux neuronaux.

Une particularité de la modalité sensorielle olfactive est la nature complexe du stimulus chimique à représenter. Les cellules sensorielles de la cavité nasale sont sensibles aux traits physico-chimiques des molécules et transmettent cette information vers le bulbe olfactif, premier relais central de cette modalité. L'organisation des voies de projection vers le bulbe entraîne une spatialisation de l'activité dans cette structure, ce qui constitue un mode de représentation de l'information mais qui n'est pas suffisant à lui seul. Le bulbe olfactif est également marqué par des phénomènes dynamiques prépondérants. Tout d'abord le rythme respiratoire, qui organise temporellement le niveau d'activation de l'appareil sensoriel, ensuite les oscillations des potentiels de champs locaux, et enfin les oscillations sous-liminaires des potentiels de membrane des cellules. Ces éléments dynamiques pourraient être le support de la formation d'assemblées de neurones, sous-populations de cellules synchronisées transitoirement et permettant la représentation de l'information suivant un principe spatio-temporel. Les travaux présentés dans cette thèse sont basés sur l'enregistrement conjoint des activités unitaires des cellules du bulbe, des oscillations des potentiels de champs locaux et de la respiration en réponse à des stimulations olfactives. Nous montrons les relations existant entre les différents phénomènes dynamiques et comment ils permettent d'organiser l'activité des cellules pour aboutir à la formation d'assemblées de neurones fonctionnelles. Nous mettons particulièrement en évidence le rôle central de la respiration dans le fonctionnement intégré du bulbe olfactif.

Pour un mouvement de saisie, le système moteur doit contrôler un certain nombre de paramètres pour produire une commande motrice adaptée aux propriétés de l'objet. La compréhension des mécanismes mis en jeu dans l’élaboration de cette commande motrice repose ainsi sur plusieurs questions. Quelle est la nature des paramètres traités par le système nerveux ? Quelles sont les structures corticales impliquées ? Quand et comment ces paramètres sont-ils traités ? Durant l’exécution du mouvement ou durant la phase de préparation qui précède son initiation ? Ces questions sont autant de problématiques abordées dans ce travail de thèse dont l'objectif général est d'apporter une meilleure compréhension, d'une part, de l'organisation fonctionnelle des processus mentaux qui lient la perception à l'action, et d'autre part, de la façon dont ces processus se traduisent au niveau neurophysiologique. Nos recherches reposent notamment sur la comparaison entre l'homme et le singe étudiés dans un contexte expérimental similaire et réalisant une tâche de saisie manuelle identique. L'ensemble de nos travaux ont orienté notre réflexion vers 3 axes principaux. Premièrement, ils nous ont permis de préciser les principes fonctionnels qui régissent la préparation des mouvements de saisie manuelle. Deuxièmement, ils nous ont conduits à identifier plusieurs composantes qui caractérisent les modulations du rythme bêta (13 -35 Hz) et à dégager les principaux facteurs régissant leur présence ou leur absence. En ce sens, nous avons proposé une hypothèse qui permet d’interpréter dans un cadre théorique unifié la majorité des études proposant des interprétations souvent contradictoires du rythme bêta. / For grasping, the motor system has to control several movement parameters to produce a motor command adapted to the object properties. The understanding of the mechanisms involved in the development of this motor command relies on several questions. What kinds of parameters are processed by the nervous systems? What are the cortical structures involved? When and how these parameters are processed? During the execution or during the preparation phase preceding movement initiation? All these questions are addressed in this thesis which general objective is to provide a better understanding of the mental processes linking perception to action and to clarify how the functional organization of these processes is reflected in the neurophysiological activity. Our research is based in particular on the comparison between humans and monkeys studied in a similar experimental setting and performing an identical reach-to-grasp task. The results of this work led us to focus our discussion on three main axes. First, they allowed to specify the functional principles underlying the preparation of grasping movements. Second, we identified several components that characterize the modulations of the beta rhythm (15-35 Hz) and pinpointed the main factors governing their presence or absence. In this sense, we propose a hypothesis for interpreting in a unified theoretical framework a large number of studies that often provide conflicting interpretations of this sensorimotor rhythm.

Par sa connectivité directe avec le cortex, le noyau subthalamique (NST) représente une des structures d'entrée du système des ganglions de la base, et se trouve impliqué dans différents aspects du comportement (contrôle moteur, cognitif et limbique). Néanmoins, les corrélats électrophysiologiques de ces processus restent débattus. Les études effectuées dans le cadre de cette thèse visent à éclaircir le rôle possible du NST dans trois fonctions exécutives, à savoir l'inhibition réactive (suppression d'un mouvement programmé), l'inhibition proactive (préparation à inhiber son mouvement) et l'attention soutenue. Pour ce faire, les activités extracellulaires et/ou en potentiels de champs locaux du NST ont été enregistrées chez 28 patients parkinsoniens pendant qu'ils effectuaient des taches cognitives, visant à dissocier les corrélats de ces différentes fonctions exécutives. Dans une première étude, les activités en potentiel de champs locaux du NST lors de l'inhibition réactive et proactive ont été étudiées à l'aide d'un paradigme modifié du « stop signal ». L'inhibition réactive se caractérise par une augmentation rapide de synchronisation relative de l'activité du NST dans la bande de fréquence β (13-35 Hz), tandis que l'inhibition proactive se caractérise par la maintenance tonique d'un niveau élevé d'activité β qui prédit les performances des patients lors de l'inhibition réactive. Dans la seconde étude, nous avons montré qu'une population neuronale (n=7 neurones) augmente rapidement sa fréquence de décharge lors de l'inhibition réactive. Enfin, dans la troisième étude, nous avons utilisé un paradigme permettant de moduler le niveau attentionnel requis pour réaliser un comportement simple. Nos résultats indiquent qu'une baisse d'activité β est observée uniquement lorsque le sujet maintient une attention soutenue pour encoder, retrouver en mémoire une information afin de produire une réponse. L'ensemble de ces résultats nous ont permis d'apporter des preuves électrophysiologiques de l'implication du NST dans ces différentes fonctions et de clarifier la dynamique temporelle des activités neuronales supportant ces processus. Ils suggèrent ainsi l'hypothèse d'une implémentation de différents aspects du contrôle exécutif dans le NST via des mécanismes communs et interactifs dont la dynamique temporelle permettrait la modulation fine du comportement. / The subthalamic nucleus (STN) is an input structure of the basal ganglia implicated in many behavioral processes (motor, cognitive and limbic control). However the electrophysiological correlates of these processes remain unclear. This thesis aims to clarify the role of the STN during 3 executive functions: reactive inhibition (suppression of a prepotent move), proactive inhibition (preparation to inhibit a move) and sustained attention. To this end, extracellular and local field potential activities were recorded in 28 patients with Parkinson's disease while they performed cognitive tasks, aiming to dissociate the neural correlates of these executive functions In a first study, local field potentials β (13-35 Hz) activity was recorded in the STN during reactive and proactive inhibition. Reactive Inhibition was related to a relative increase of β activity, while proactive inhibition was related to maintenance of a tonic level of β activity predictive of reactive inhibitory performances. In a second study, we showed that reactive inhibition is related to a phasic increase of firing rate in a neuronal subpopulation (n=7 neurons). In a third study, we recorded Local field potentials in the STN while patients performed a sustained attention-demanding task (combining a visual search and a delayed match-to-sample paradigm) and found a systematic suppression of 15-35 Hz activity during each repetition of the task directly related to the amount of attention allocated by the participants. Altogether, these results present electrophysiological evidences of the implication of the STN in these functions and clarify the temporal dynamics of neuronal activities supporting these processes. These results may suggest an implementation of various executive functions in the STN via common and interactive mechanisms which temporal dynamics would mediate behavioral control.

Une particularité de la modalité sensorielle olfactive est la nature complexe du stimulus chimique à représenter. Les cellules sensorielles de la cavité nasale sont sensibles aux traits physico-chimiques des molécules et transmettent cette information vers le bulbe olfactif, premier relais central de cette modalité. L’organisation des voies de projection vers le bulbe entraîne une spatialisation de l’activité dans cette structure, ce qui constitue un mode de représentation de l’information mais qui n’est pas suffisant à lui seul. Le bulbe olfactif est également marqué par des phénomènes dynamiques prépondérants. Tout d’abord le rythme respiratoire, qui organise temporellement le niveau d’activation de l’appareil sensoriel, ensuite les oscillations des potentiels de champs locaux, et enfin les oscillations sous-liminaires des potentiels de membrane des cellules. Ces éléments dynamiques pourraient être le support de la formation d’assemblées de neurones, sous-populations de cellules synchronisées transitoirement et permettant la représentation de l’information suivant un principe spatio-temporel. Les travaux présentés dans cette thèse sont basés sur l’enregistrement conjoint des activités unitaires des cellules du bulbe, des oscillations des potentiels de champs locaux et de la respiration en réponse à des stimulations olfactives. Nous montrons les relations existant entre les différents phénomènes dynamiques et comment ils permettent d’organiser l’activité des cellules pour aboutir à la formation d’assemblées de neurones fonctionnelles. Nous mettons particulièrement en évidence le rôle central de la respiration dans le fonctionnement intégré du bulbe olfactif. / A striking feature of the olfactory sensory system is its ability to deal with a complex multi-dimensional chemical stimuli. Receptor cells in the nasal cavity are sensitive to specific features of molecules and transmit this information to the olfactory bulb, first relay for olfaction in the central nervous system. Due to the organization of projection pathways to the bulb, afferent information activates the structure in a topographical fashion ; although this may constitute a coding strategy for olfactory information it has proven insufficient, and other strategies must be investigated. Dynamic phenomenons are a preponderant feature of the olfactory bulb. The respiratory rhythm imposes a sinusoidal level of activation to the system, oscillations in local field potentials and subthreshold oscillations in neurons membrane potentials may interact and lead to the transient synchronization of sub-populations of neurons. This particular mechanism, designated as neural assemblies, is in theory a good candidate for the representation of olfactory information. The work presented here is based on conjoint recordings, in anesthetized animals, of unitary activities, oscillations in the LFP and respiration, in response to olfactory stimulation. We show the relationships existing between the various dynamic phenomenons, and hypothesize on their functional roles. We propose that a same mechanism may form different neural assemblies each assuming a specific functional role. The respiratory rhythm acts as a gating system, organizing the formation of successive yet different neural assemblies.

Les épilepsies acquises se déclarent après un processus graduel appelé épileptogenèse. Bien que cliniquement silencieux, ce processus implique des modifications fonctionnelles observables notamment par électroencéphalographie. Cette thèse vise i) à identifier des marqueurs électrophysiologiques apparaissant au cours de l'épileptogenèse, et ii) à comprendre les modifications physiopathologiques sous-jacentes responsables de ces marqueurs et de leur évolution temporelle. Dans un premier temps, nous avons, dans un modèle d'épilepsie partielle chez la souris, monitoré des signaux électrophysiologiques intracérébraux pendant la mise en place de la maladie. Nous avons observé dans ces signaux expérimentaux, l'émergence d'événements transitoires pathologiques appelés pointes épileptiques. Nous avons développé des méthodes de traitement du signal pour détecter et caractériser automatiquement ces événements. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence certains changements dans la forme des pointes épileptiques au cours de l'épileptogenèse ; en particulier l'apparition et l'augmentation d'une onde qui suit la pointe épileptique. Une hypothèse défendue dans ces travaux est que ces changements morphologiques peuvent constituer des marqueurs de l'épileptogenèse dans ce modèle animal. Dans un second temps, afin d'interpréter ces modifications électrophysiologiques en termes de processus neurophysiologiques sous-jacents, nous avons implémenté un modèle biomathématique, physiologiquement argumenté, capable de simuler des pointes épileptiques. Formellement, ce modèle est un système dynamique non linéaire qui reproduit les interactions synaptiques (excitatrices et inhibitrices) dans une population de neurones. Une analyse de sensibilité de ce modèle a permis de mettre en évidence le rôle critique de certains paramètres de connectivité dans la morphologie des pointes. Nos résultats montrent en effet, qu'une diminution de l'inhibition GABAergique entraîne un accroissement de l'onde dans les pointes épileptiques. À partir du modèle théorique, nous avons pu ainsi émettre des hypothèses sur les modifications opérant au cours du processus d'épileptogenèse. Ces hypothèses ont pu être en partie vérifiées expérimentalement en bloquant artificiellement l'inhibition GABAergique, dans le modèle in vivo chez la souris, et dans un modèle in vitro chez le rat. En conclusion, ce travail de thèse fournit, dans un modèle animal, un biomarqueur électrophysiologique de l'épileptogenèse et tente d'expliquer, grâce à une modélisation biomathématique, les processus neurophysiologiques sous-jacents qu'il reflète.

Les épilepsies acquises se déclarent après un processus graduel appelé épileptogenèse. Bien que cliniquement silencieux, ce processus implique des modifications fonctionnelles observables notamment par électroencéphalographie. Cette thèse vise i) à identifier des marqueurs électrophysiologiques apparaissant au cours de l’épileptogenèse, et ii) à comprendre les modifications physiopathologiques sous-jacentes responsables de ces marqueurs et de leur évolution temporelle. Dans un premier temps, nous avons, dans un modèle d’épilepsie partielle chez la souris, monitoré des signaux électrophysiologiques intracérébraux pendant la mise en place de la maladie. Nous avons observé dans ces signaux expérimentaux, l’émergence d’événements transitoires pathologiques appelés pointes épileptiques. Nous avons développé des méthodes de traitement du signal pour détecter et caractériser automatiquement ces événements. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence certains changements dans la forme des pointes épileptiques au cours de l’épileptogenèse ; en particulier l’apparition et l’augmentation d’une onde qui suit la pointe épileptique. Une hypothèse défendue dans ces travaux est que ces changements morphologiques peuvent constituer des marqueurs de l’épileptogenèse dans ce modèle animal. Dans un second temps, afin d’interpréter ces modifications électrophysiologiques en termes de processus neurophysiologiques sous-jacents, nous avons implémenté un modèle biomathématique, physiologiquement argumenté, capable de simuler des pointes épileptiques. Formellement, ce modèle est un système dynamique non linéaire qui reproduit les interactions synaptiques (excitatrices et inhibitrices) dans une population de neurones. Une analyse de sensibilité de ce modèle a permis de mettre en évidence le rôle critique de certains paramètres de connectivité dans la morphologie des pointes. Nos résultats montrent en effet, qu’une diminution de l’inhibition GABAergique entraîne un accroissement de l’onde dans les pointes épileptiques. À partir du modèle théorique, nous avons pu ainsi émettre des hypothèses sur les modifications opérant au cours du processus d’épileptogenèse. Ces hypothèses ont pu être en partie vérifiées expérimentalement en bloquant artificiellement l’inhibition GABAergique, dans le modèle in vivo chez la souris, et dans un modèle in vitro chez le rat. En conclusion, ce travail de thèse fournit, dans un modèle animal, un biomarqueur électrophysiologique de l’épileptogenèse et tente d’expliquer, grâce à une modélisation biomathématique, les processus neurophysiologiques sous-jacents qu’il reflète. / Acquired epilepsies occur after a process called epileptogenesis. Although clinically silent, this process involves some functional modifications which can be observed by electroencephalography. The objectives of this thesis are i) to identify electrophysiological markers occurring during epileptogenesis, and ii) to understand which underlying pathophysiological modifications are responsible for these markers and their evolution. Firstly, using an in vivo experimental mouse model of partial epilepsy, we have monitored intracranial electrophysiological signals during epileptogenesis. We observed the emergence of pathological transient events called epileptic spikes. We have developed signal processing methods in order to automatically detect and characterize these events. Hence, we observed and quantified morphological changes of epileptic spikes during epileptogenesis. In particular, we noticed the emergence and the increase of a wave which directly follows the spike component. In this work, we defend the hypothesis that these morphological modifications can constitute markers of the epileptogenesis process in this animal model of epilepsy. Secondly, in order to interpret these electrophysiological modifications in terms of underlying pathophysiological processes, we have implemented a computational model able to simulate epileptic spikes. This neural mass model is a neurophysiologically-plausible mesoscopic representation of synaptic interactions (excitation and inhibition) in the hippocampus. Based on a sensitivity analysis of model parameters, we were able to determine some connectivity parameters that play a key role in the morphology of simulated epileptic spikes. In particular, our results show that a diminution of GABAergic inhibition leads to an increase of the aforementioned wave. Thus, using this theoretical model, we defined some hypotheses about pathophysiological modifications occurring during the epileptogenesis process. One of these hypotheses has been confirmed in blocking GABAa receptors in the in vivo mouse model, as well as in an in vitro model (rat, organotypic slices). In summary, based on the shape features of epileptic spikes, we devised an electrophysiological biomarker of epileptogenesis observed in a mouse model but useful in Human studies as well. Moreover, a computational modeling approach has permitted to suggest which pathophysiological processes might underlie this biomarker.