Afin de déterminer le rôle de l'augmentation des peptides opioïdes dans la dyskinésie induite par la L-DOPA (DIL), nous avons utilisé le transfert de gène par vecteur viral pour surexprimer la pré-enképhaline (pENK) dans le striatum du modèle de souris unilatérale au 6-hydroxydopamine. Trois groupes ont reçu soit une injection striatale de : salin (Saline); virus adéno-associé exprimant la « Green Fluorescent Protein » (AAV-GFP); ou AAV-GFP-pENK. Le 4e groupe a reçu la L-DOPA sans injection striatale (NSI) et le 5e groupe n'a pas reçu de L-DOPA. Les résultats ont démontré une réduction importante de la DIL chez les groupes GFP et pENK (-70% à -82%) comparativement aux groupes Saline et NSI. Le niveau d'ARNm de pENK était plus élevé dans les régions striatales antérieur et postérieur chez les groupes pENK et GFP, respectivement. Notre étude présente la première preuve que l'augmentation striatale d'ARNm de pENK peut réduire la DIL. / To address the role of striatal upregulation of opioid peptides in L-DOPA-induced dyskinesia (LID), we used viral vector gene transfer to overexpress pre-enkephalin (pENK) in striatum of unilateral 6-hydroxydopamine mouse model of LID. One week before L-DOPA treatment (3 weeks after dopamine lesion) three groups received either striatal injection of: Saline (Saline); or Adeno-Associated Virus expressing Green Fluorescent Protein (AAV-GFP); or AAV-GFP-pENK. 4th group only received L-DOPA without any striatal injection (NSI), and 5th group did not receive L-DOPA. The severity of dyskinesia after L-DOPA administration was assessed, during 3 weeks. Our results showed an important reduction of LID in GFP- and pENK- injected mice (-70% to -82%) compared with Saline and NSI groups. The level of pENK mRNA was higher in the anterior and posterior parts of lesioned-striatum in pENK and GFP groups, respectively. Our study provides the first evidence that upregulation of striatal pENK mRNA could reduce LID.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / La maladie de Parkinson (MP), un désordre neurodégénératif, affecte 1 % de la population de plus de 65 ans et se défini, entre autres, par une perte marquée des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (SNpc) et conséquemment, une chute drastique des niveaux de dopamine est observée au striatum. La présence en post-mortem de corps de Lewy, principalement formés d'a-synucléine agrégée constitue aussi un trait caractéristique de la pathologie. Plusieurs problématiques associées à la MP, certaines considérées majeures, peuvent entraver la découverte de traitements. D'abord, les causes menant à la dégénérescence et à l'initiation de la synucléinopathie demeurent largement inconnues, et ce, malgré la découverte de mutations génétiques spécifiques à un sous-groupe de patients de même que l'identification de facteurs environnementaux via des études associatives épidémiologiques. Un second obstacle constitue le manque de biomarqueurs permettant de diagnostiquer la maladie plus tôt dans son développement, puisque la pathologie se manifeste lorsqu'environ 60 à 70 % des neurones sont dégénérés. Conséquemment à ces difficultés, la MP dispose actuellement uniquement d'options thérapeutiques symptomatologiques, aucun traitement n'est disponible afin de modifier le cours évolutif du processus dégénératif amorcé plusieurs années avant le diagnostic. Mon projet de doctorat s'inscrit donc dans une thématique globale ciblant plusieurs aspects de la problématique soulevée ci-haut. Dans le cadre d'une approche nutraceutique via l'utilisation d'acides gras oméga-3, nous avons investigué l'effet neuroprotecteur de ces derniers de même que les mécanismes d'action qui sous-tendent cet effet bénéfique. Les effets des acides gras oméga-3 ont aussi été étudiés sous un angle non nutritionnel, par la conversion transgénique endogène des oméga-6 en oméga-3 chez la souris Fat-1. Inversement, nous nous sommes également intéressés aux conséquences d'une diète procurant un apport riche en gras chez un modèle de souris parkinsoniennes. Brièvement, nos études ont permis d'identifier des propriétés neuroprotectrices aux acides gras oméga-3 à la suite d'un traitement à long terme chez un modèle animal de la MP en plus d'associer des effets néfastes d'une diète riche en gras et appauvrie en acides gras oméga-3 chez ce même modèle animal. Ces conclusions soulignent l'importante contribution de l'alimentation à la pathologie et suggèrent qu'un apport riche en gras et faible en oméga-3 pourrait constituer un facteur de risque de la MP. Bien que nos résultats démontrent un effet protecteur des acides gras oméga-3, une question critique demeure quant à leurs propriétés neurorestauratrices. À cet égard, l'investigation des capacités thérapeutiques est en cours et ce, afin d'évaluer le potentiel des acides gras oméga-3 à la suite de l'induction d'une depletion dopaminergique via l'administration de la neurotoxine MPTP chez la souris.

Savoir différiencier les différentes types de tissus représente un aspect important lors d’interventions médicales, que ce soit pour aider au diagnostic d’une maladie ou pour le guidage chirurgical. Il est généralement très difficile de distinguer les tissus sains des tissus pathologiques à l’oeil nu et la navigation chirurgicale peut parfois être difficile dans les grands organes où la structure ciblé se trouve enfouie profondément. De nouvelles méthodes susceptibles d’accroître la réussite de telles interventions médicales suscitent actuellement de l’intérêt chez les professionnels de la santé. La spectroscopie optique, en analysant les interactions lumière-tissu dans une plage spectrale définie, est un outil permettant de différencier les tissus avec une résolution et une sensibilité bien supérieures à celles de l’oeil humain. Tout au long de cette thèse, je détaillerai comment la spectroscopie optique a été utilisée pour créer et améliorer un système de guidage optique utilisé pour la stimulation cérébrale profonde en neurochirurgie, en particulier pour le traitement de la maladie de Parkinson. Pour commencer, je montrerai comment les informations spectroscopiques peuvent fournir une rétroaction peropératoire en temps réel à un neurochirurgien, au cours de la phase d’implantation de la procédure, avec une sonde qui n’induit aucune invasion supplémentaire. Je présenterai l’investigation de deux modalités spectroscopiques différentes pour la discrimination tissulaire pour le guidage, soit la spectroscopie à réflectance diffuse et la spectroscopie de diffusion Raman anti-Stokes cohérente. Les avantages et les inconvénients des deux techniques, ainsi que leurs aptitude à la traduction prometteuse pour cette application seront abordés. Par la suite, je présenterai une nouvelle technique d’analyse de données pour extraire l’oxygénation des tissus à partir de spectres de réflectance diffus dans le but d’améliorer la précision de mesure en spectroscopie rétinienne et ultimement de porter un diagnostique. Bien que conçu pour la rétine, l’algorithme peut également être utilisé pour analyser les spectres acquis lors d’une neurochirurgie afin de fournir des informations à la fois discriminantes et diagnostiques. Finalement, je montrerai des preuves de diffusion anisotrope de la lumière dans les axones myélinisés de la moelle épinière et discuterai des conséquences que cela pourrait avoir sur les simulations actuelles de la propagation des photons dans le cerveau, qui feront partie intégrante d’un guidage optique efficace. / Differentiating tissue types is an important aspect of guiding medical interventions whether it be for disease diagnosis or for surgical guidance. However, diseased and healthy tissues are often hard to discriminate by human vision alone and surgical navigation can be difficult to accomplish in large organs where the target structure lies deep within the body. New methods that can increase certainty in such medical interventions are therefore of great interest to healthcare professionals. Optical spectroscopy is a tool which can be exploited to probe discriminatory information in tissue by analyzing light-tissue interactions with a spectral range, resolution and sensitivity much greater than the human eye. Throughout this thesis, I will explain how I have leveraged optical spectroscopy to create, and improve, an optical guidance system for deep brain stimulation neurosurgery, specifically for the treatment of Parkinson’s disease. I will begin by describing how spectroscopic information can provide real-time feedback to a surgeon during the procedure, in the hopes of ultimately improving treatment outcome. To this end, I will present the investigation of two different spectroscopic modalities for optical guidance: diffuse reflectance spectroscopy, and coherent anti-Stokes Raman scattering spectroscopy. The advantages and disadvantages of both techniques will be discussed along with their promising translatability for this application. Following this, I will present a novel data analysis technique for extracting the tissue oxygenation from diffuse reflectance spectra with the aim of improved diagnostic information in retinal spectroscopy. While designed for the retina, the algorithm can also be used to analyze spectra acquired during a neurosurgery to provide both discriminatory and diagnostic information. Lastly, I will show evidence of anisotropic light scattering in the myelinated axons of the spinal cord and discuss the implications this may have on current photon propagation simulations in the brain, which will be integral for effective optical guidance.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015 / Une hyperactivité de la transmission glutamatergique striatale est rapportée dans la maladie de Parkinson (MP) et les dyskinésies (DIL) induites par la L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA). Les récepteurs glutamatergiques métabotropiques de type 5 (mGlu5) représentent une nouvelle cible thérapeutique intéressante afin de prévenir le développement des DIL. L’objectif du projet était de vérifier si l’ajout d’un antagoniste du récepteur mGlu5 au traitement à la L-DOPA pouvait maintenir l’activité antiparkinsonienne de la L-DOPA, tout en réduisant ou en empêchant le développement des complications motrices chez le modèle de singe femelle lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Par la suite, nous avons investigué les mécanismes impliqués dans le développement des DIL en évaluant les modifications moléculaires associées à la transmission dopaminergique, glutamatergique et sérotoninergique dans les ganglions de la base du cerveau. Lors de traitements aigus chez des singes déjà dyskinétiques, les antagonistes des récepteurs mGlu5 (MPEP, MTEP et AFQ056) en combinaison à la L-DOPA ont réduit l’intensité des DIL tout en maintenant l’effet antiparkinsonien de la L-DOPA. Dans un traitement chronique de novo d’un mois, l’ajout de MPEP avec la L-DOPA a réduit le développement des DIL (72%) et la détérioration de fin de dose, sans affecter l’effet antiparkinsonien de la L-DOPA par rapport au groupe L-DOPA seul. Dans les ganglions de la base du cerveau de ces animaux, l’addition de MPEP à la L-DOPA a prévenu l’augmentation des récepteurs glutamatergiques post-synaptiques mGlu5, NMDA NR1/NR2B et AMPA, tout en prévenant la baisse de l’autorécepteur mGlu2/3. MPEP a également prévenu la diminution du niveau des récepteurs dopaminergiques D2, sans toutefois affecter les récepteurs D1. MPEP a aussi normalisé les niveaux d’ARNm des neuropeptides enképhaline et dynorphine, et les niveaux de phosphorylation des protéines de signalisation ERK1/2 et Akt/GSK3. Finalement, l’effet antidyskinétique de MPEP a été associé à des niveaux plus faibles des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et 5-HT1B, sans toutefois affecter les récepteurs 5-HT1A et le transporteur de la sérotonine. Nos résultats suggèrent que la réduction des complications motrices induites par la L-DOPA avec l’utilisation d’un antagoniste du récepteur mGlu5 est également associée à la normalisation de plusieurs marqueurs et récepteurs des systèmes glutamatergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques. / Overactivity of brain striatal glutamate neurotransmission has been implicated in Parkinson’s disease (PD) and L-3,4-Dihydroxyphenylalanine(L-Dopa)-induced dyskinesias (LID). Striatal metabotropic glutamate receptors type 5 (mGlu5) are abundant in the striatum and provide specific targets to modulate glutamatergic activity in order to prevent the development of LID. The aim of this project was to investigate if the addition of an mGlu5 receptor antagonist to L-DOPA could maintain the antiparkinsonian effect of L-DOPA, and also decrease or prevent the development of LID in female monkeys lesioned with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). Then, we have investigated the mechanisms involved in the development of LID by evaluating the molecular changes associated to dopamine, glutamate and serotonin neurotransmission in the brain basal ganglia. In acute treatments of already dyskinetic monkeys, the treatment with mGlu5 receptor antagonists (MPEP, MTEP and AFQ056) in combination with L-DOPA reduced the intensity of LID while the antiparkinsonian effect of L-DOPA remained unchanged. In a de novo chronic treatment of one month, the addition of the mGlu5 receptor antagonist MPEP to L-DOPA reduced the development of LID (72%) and wearing-off as compared to the group treated with L-DOPA alone, while MPEP did not affect the antiparkinsonian effect of L-DOPA. In the brain basal ganglia of these monkeys, the addition of MPEP to L-DOPA treatment prevented the increase of postsynaptic mGlu5, NMDA NR1/NR2B and AMPA glutamate receptors, while this treatment prevented the decrease of mGlu2/3 presynaptic autoreceptors. Moreover, MPEP prevented the decrease of D2 dopamine receptors, but it did not affect the D1 dopamine receptors. MPEP also prevented the increase of striatal preproenkephalin/preprodynorphin mRNA levels and phosphorylated proteins ERK1/2 and Akt/GSK3. Finally, the antidyskinetic effect of MPEP was associated with lower levels of 5-HT2A and 5-HT1B serotonin receptors while 5-HT1A receptors and brain serotonin transporter (SERT) remained unaffected. These results suggest that the prevention of the development of motor complications with an mGlu5 receptor antagonist was associated with the normalization of important markers and receptors of glutamate, dopamine and serotonin neurotransmission, supporting the therapeutic use of an mGlu5 receptor antagonist to treat LID.

Objectifs: La plainte cognitive subjective guide le clinicien dans l'évaluation des déficits cognitifs objectifs et peut fournir des informations supplémentaires vitales en contexte clinique. Il est donc important d'évaluer sa valeur clinique et la perspective du patient face à leurs difficultés cognitives, afin de soutenir le diagnostic. L'objectif général de cette étude est d'étudier les variables cognitives, psychologiques et comportementales ainsi que les variables motrices, sociodémographiques et cliniques en relation avec les plaintes cognitives subjectives chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP). Méthodes: Les données de 50 patients atteints de MP à différents niveaux d’atteinte cognitive, c.-à-d. cognitivement intact (MP-CS), déficit cognitif léger (MP-TCL) et démence (MP-DÉM) ont été analysées. Un modèle a été créé en utilisant la méthode LASSO pour déterminer les variables les plus corrélées avec la plainte exécutive autorapportée avec le Questionnaire dysexécutif (DEX). La plainte mnésique a été analysée en fonction des groupes diagnostiques et des déficits mnésiques objectifs. Résultats: Le résultat sur l'échelle d'apathie, la rigidité en tant que symptôme dominant et les déficits exécutifs objectifs sont les variables les plus corrélées avec la plainte exécutive. Le test du Stroop (condition d'inhibition) est fortement corrélé avec le score de la plainte exécutive au DEX. Il n'y a aucune différence entre les patients atteints de MP-CS, de MPTCL et de MP-DÉM en ce qui concerne le score objectif de la mémoire épisodique et la plainte mnésique. Conclusions: Les patients atteints de MP semblent être conscients de leurs difficultés en ce qui concerne les fonctions exécutives. Des tests mesurant l’inhibition et la flexibilité mentale, comme le Stroop, doivent être ajoutés au protocole neuropsychologique lors de l'évaluation des patients atteints de MP. L'association entre les symptômes d'apathie, la rigidité et les plaintes exécutives justifie de nouvelles recherches. / Objectives: Subjective cognitive complaints guide clinicians in the assessment of objectives cognitive deficits and can provide vital additional information in the clinical setting. It is therefore important to evaluate its clinical value, and the awareness of the patients to their cognitive difficulties, in order to support the diagnosis. The overall objective of this study is to investigate cognitive, psychological and behavioral as well as motor, sociodemographic and clinical variables in relationship to subjective cognitive complaints in patients with Parkinson's Disease (PD). Methods: Data from 50 patients with PD at three levels of cognitive functioning, i.e. cognitively intact (CI), mild cognitive impairment (MCI) and dementia, were analyzed. A model was created using the LASSO method to determine the variables most correlated with self-reported executive complaint measured with the Dysexecutive Questionnaire (DEX). The memory complaint was analyzed according to the diagnostic groups and objective memory deficits. Results: Score on the Apathy Scale, rigidity as a dominant symptom and executive deficits were the variables the most correlated with the executive complaint. The Stroop test (inhibition condition) correlated significantly with the DEX complaint score. There was no difference between CI, MCI and dementia patients regarding the objective score in episodic memory and the memory complaint. Conclusions: Patients with PD seem to be aware of their difficulties with respect to executive functions. Tests measuring inhibition and mental flexibility, such as the Stroop test, shall be added to neuropsychological protocol when assessing PD patients. The association between symptoms of apathy, rigidity and executiexecutive complaints warrant further research.

Contrairement à la dopamine (DA), le rôle de la sérotonine (5-HT) dans les maladies neurodegeneratives affectant les ganglions de la base est mal connu. L'objectif de cette étude était donc de caractériser l'état de l'innervation DA et 5-HT du striatum chez des patients ayant souffert de la maladie de Parkinson (MP) ou de la maladie d'Huntington (MH) en comparaison avec des individus contrôles appariés pour l'âge. Des anticorps contre la tyrosine hydroxylase (TH) et le transporteur de la sérotonine (SERT) ont été utilisés comme marqueurs des profils axonaux DA et 5-HT, respectivement La densité et les patrons de l'innervation DA et 5-HT ont été déterminés en examinant des sections coronales du striatum afin de détecter des variations dans la densité optique. Cette approche semi-quantitative a été validée par des estimations stéréologiques de la densité des varicosités axonales marquées. Une diminution significative de l'intensité du marquage TH accompagnée d'une baisse dans la densité des varicosités axonales TH+ a été notée à travers tout le striatum des patients atteints de MP et de MH. À l'opposé, l'intensité du marquage SERT et la densité des varicosités axonales SERT+ étaient augmentés dans le striatum des patients souffrant de MP et de MH. Ces résultats indiquent que la voie dopaminergique nigrostriée est significativement altérée dans la M H, comme dans la MP. Cependant, l'altération présente dans la MH pourrait être secondaire à la perte massive des neurones épineux de taille moyenne, lesquels sont les cibles principales des axones DA. L'augmentation de l'innervation 5-HT striatale observée dans la MP pourrait être due à un mécanisme neuronal compensant pour la dénervation DA. Dans la MH, l'atrophie striatale prononcée pourrait expliquer l'augmentation de la densité de l'innervation 5-HT striatale remarquée dans cette maladie. Les résultats de notre étude suggèrent l'existence d'une interaction complexe entre les systèmes DA et 5-HT au niveau striatal pour assurer un contrôle fiable et adéquat du comportement moteur.

Ce mémoire porte sur l’étude des mécanismes d’action de la neurotoxine MPTP et sur les processus menant à l’activation des cellules immunitaires innées. Dans un premier volet, une étude sur la chronologie des évènements immunitaires prenant place dans ce contexte expérimental a été menée grâce à l’utilisation des souris transgéniques cis-NF-ĸBeGFP, CX3CR1GFP et lysMeGFP montrant une activité inflammatoire très précoce dans ce tissu. Dans un deuxième volet, une étude mécanistique portant sur la capacité des cellules immunitaires à transporter la toxine a été réalisée en utilisant l’analogue fluorescent du MPP+, l’APP+. Les cellules immunitaires peuvent transporter cet analogue, et donc pourraient être modulables par la neurotoxine. Finalement, dans un troisième volet, un protocole de conditionnement in vitro avec des monocytes et des neurones dopaminergiques a permis de montrer l’importance d’une combinaison entre l’effet du MPP+ sur les neurones dopaminergiques et un environnement pro-inflammatoire pour engendrer des altérations de ces neurones. / This thesis focuses on the study of the mechanisms of action of the neurotoxin MPTP and the process leading to innate immune cells activation. In the first part, a study of the chronology of immune events taking place in this experimental context was performed using the transgenic mice cis-NF-ĸBeGFP, CX3CR1GFP and lysMeGFP showing very early inflammatory activities in the myenteric plexus. In a second phase, a mechanistic study on immune cells ability to carry the toxin was conducted using the fluorescent analog of MPP+, APP+. Immune cells can indeed carry this analog, and therefore may be modulated by the neurotoxin. Finally, in a third aspect, an in vitro conditioning assay with monocytes and dopaminergic neurons showed the importance of a combination of the effect of MPP+ on dopaminergic neurons and a pro-inflammatory environment to generate alterations in these neurons.

La maladie de Parkinson (MP) atteint principalement les fonctions motrices, mais est également associée à plusieurs symptômes non-moteurs, incluant des altérations cognitives. Celles-ci sont associées à de nombreuses conséquences sur le fonctionnement et la qualité de vie des patients et de leur entourage. Il est donc pertinent d'identifier des facteurs qui pourraient moduler ces conséquences, de même que de comprendre leur patron de fonctionnement. Par leurs effets sur la neurotransmission dopaminergique, les antiparkinsoniens actuellement prescrits à une vaste majorité de patients MP pourraient affecter leur cognition et, par conséquent, leur fonctionnement quotidien. Considérant ce rationnel, plusieurs chercheurs se sont intéressés à étudier l'association entre ces médications et la cognition dans la MP, mais les études en découlant n'ont jamais été recensées de manière systématique. Ce mémoire étudie les effets des antiparkinsoniens actuellement prescrits en clinique sur le fonctionnement cognitif chez des patients MP en stades léger à modéré présentant ou non des atteintes cognitives légères et ce, via une recension systématique de la littérature de nature quantitative. Le Chapitre 1 établi l'état actuel des connaissances scientifiques entourant la problématique étudiée. Le Chapitre 2 présente les résultats de la recension systématique quantitative qui a été réalisée au cours de ce projet. Globalement, chaque molécule étudiée a présenté un patron distinct d'effets sur les différents domaines cognitifs, avec certaines produisant principalement des effets délétères (pramipexole, sélégiline), et d'autres apportant surtout des bénéfices ou aucun changement (levodopa, rasagiline). Enfin, le Chapitre 3 explore différentes interprétations et réflexions en lien avec les résultats. Il contient également des pistes de recherches futures, certaines implications cliniques des résultats obtenus, de même qu'une critique de l'état de la littérature sur la problématique étudiée et du présent mémoire doctoral.

Titre de l'écran-titre (visionné le 12 avril 2024) / Cette thèse de doctorat s'intéresse aux effets bénéfiques de la neurostimulation non-invasive du système corticomoteur dans la maladie de Parkinson (MP), chez des patients (études cliniques) et des primates non-humains (études précliniques, modèle de la MP). La MP, caractérisée par la présence de symptômes moteurs et non-moteurs, résulte de la perte des neurones dopaminergiques nigrostriataux, ce qui altère les boucles des ganglions de la base avec le thalamus et le cortex, et entraîne une hypoactivation corticale. Le traitement pharmacologique le plus utilisé est la L-3,4-dihydroxy-phénylalanine (L-Dopa), qui présente des effets secondaires, notamment, le développement de mouvements anormaux involontaires appelés dyskinésies induites par la L-Dopa (LID). Ces LID résulteraient de la combinaison de la dégénérescence des neurones dopaminergiques et de l'absorption chronique de L-Dopa, entrainant une signalisation au sein de la boucle corticale-ganglions de la base-thalamo-corticale inappropriée et une hyperactivation corticale. La pharmacologie visant à réduire les LID est associée à d'autres effets secondaires invalidants. C'est pourquoi des approches non pharmacologiques sont étudiées, telles que la stimulation magnétique répétitive transcrânienne (rTMS) ou périphérique (rPMS des muscles) et la stimulation transcrânienne électrique par courant direct (tDCS). Toutes ces approches influencent la plasticité corticale et le contrôle moteur. Les rTMS et tDCS sont dites *top-down* et la rPMS est dite *bottom-up*, i.e., via les voies sensorielles lemniscales qui incluent les connexions thalamo-corticales. Les protocoles excitateurs tels que la stimulation à la fréquence thêta intermittente (iTBS) pour la rTMS et la tDCS anodique (a-tDCS), induisent une augmentation de l'excitabilité corticale et pourraient être utilisés, en l'absence de LID, pour activer le cortex moteur primaire (M1). Les protocoles inhibiteurs tels que la stimulation à la fréquence thêta continue (cTBS) pour la rTMS et la tDCS cathodique (c-tDCS) induisent une diminution de l'excitabilité corticale et permettraient, en présence de LID, de réduire l'hyperactivation du M1. L'objectif de cette thèse de doctorat était d'étudier l'effet de ces approches pour réduire les symptômes moteurs, non-moteurs et les LID, et explorer l'influence de ces techniques sur la plasticité du M1. Une revue de la littérature a permis de faire le point sur les connaissances concernant l'utilisation de la TBS et de la tDCS dans la MP, dont les résultats ont, entres autres, fait état de l'importance du statut pharmacologique dans les études de neurostimulation. Le premier chapitre de cette thèse porte sur une participante atteinte de la MP depuis dix ans, mais non-médicamentée, et sur les effets de iTBS par rTMS et rPMS sur les symptômes moteurs et la fonction au quotidien, sans l'interférence de la L-Dopa. Le protocole comprenait quatre combinaisons testant l'effet placebo, de rTMS + rPMS, de rTMS seule et rPMS seule. Les symptômes et la fonction motrice se sont améliorés au cours des quatre séances, accompagnés de changements de l'excitabilité de M1. Dans le second chapitre, l'étude d'un groupe de patients avec la MP et sous L-Dopa, évaluait l'effet de a-tDCS avec rPMS sur les symptômes et la fonction motrice. Trois protocoles, chacun administrés pendant cinq jours, testaient l'effet du placebo, de a-tDCS seule et de a-tDCS+rPMS. Les symptômes et la qualité de vie se sont améliorés accompagnés de variations neurophysiologiques de M1. Le troisième chapitre chez un modèle animal de la MP, explorait l'effet de trois protocoles sur les LID et les symptômes moteurs. Les protocoles étaient combinés avec véhicule ou L-Dopa. Le premier incluait deux séances de cTBS, le second, une séance de c-tDCS et le troisième, cinq séances de c-tDCS. Avec le véhicule, la cTBS a diminué les scores parkinsoniens comparativement au placebo ou le véhicule seul. Avec la L-Dopa, deux séances de cTBS ont diminué les LID sans affecter les effets antiparkinsoniens de la L-Dopa, une séance de c-tDCS n'a eu aucun effet et cinq séances de c-tDCS ont réduit brièvement les LID mais aussi la durée des effets de la L-Dopa. L'ensemble de ces résultats justifient d'autres études pour approfondir les connaissances et compléter l'exploration des effets de la neurostimulation non-invasive pour réduire les symptômes moteurs, non-moteurs et les LID, et supportent que les changements de M1 reflètent la plasticité cérébrale à l'origine de l'amélioration clinique même des années après le diagnostic initial. Les bénéfices cliniques rapportés encouragent le développement de traitements non pharmacologiques possibles à associer à la L-Dopa. / This doctoral thesis investigates the beneficial effects of non-invasive neurostimulation of the corticomotor system in Parkinson's disease (PD), in patients (clinical studies) and non-human primates (preclinical studies, PD model). PD, characterized by the presence of motor and non-motor symptoms, results from the loss of nigrostriatal dopaminergic neurons, which alters the loops of the basal ganglia with the thalamus and cortex, leading to cortical hypoactivation. The most widely used pharmacological treatment is L-3,4-dihydroxy-phenylalanine (L-Dopa), which has side effects including the development of involuntary abnormal movements known as L-Dopa-induced dyskinesias (LIDs). These LID are thought to result from a combination of degeneration of dopaminergic neurons and chronic L-Dopa intake, leading to inappropriate signaling within the cortical-basal ganglia -thalamo-cortical-loop and cortical hyperactivation. Pharmacology aimed at reducing LID is associated with other disabling side effects. This is why non-pharmacological approaches are being investigated, such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) or peripheral magnetic stimulation (rPMS of muscles) and transcranial direct current stimulation (tDCS). All these approaches influence cortical plasticity and motor control. rTMS and tDCS are said to be top-down, while rPMS is said to be bottom-up, i.e., via lemniscal sensory pathways that include thalamo-cortical connections. Excitatory protocols such as intermittent theta frequency stimulation (iTBS) for rTMS and anodic tDCS (a-tDCS), induce an increase in cortical excitability and could be used, in the absence of LID, to activate primary motor cortex (M1). Inhibitory protocols such as continuous theta frequency stimulation (cTBS) for rTMS and cathodic tDCS (c-tDCS) induce a decrease in cortical excitability and would, in the presence of LID, reduce M1 hyperactivation. The aim of this doctoral thesis was to study the effect of these approaches in reducing motor, non-motor and LID symptoms, and to explore the influence of these techniques on M1 plasticity. A review of the literature provided an update on what is known about the use of iTBS and tDCS in PD, the results of which, among other things, pointed to the importance of pharmacological status in neurostimulation studies. The first chapter of this thesis focuses on an unmedicated participant with ten years' PD, and the effects of iTBS via rTMS and rPMS on motor symptoms and day-to-day function, without the interference of L-Dopa. The protocol included four combinations testing the placebo effect, rTMS + rPMS, rTMS alone and rPMS alone. Symptoms and motor function improved over the four sessions, accompanied by changes in M1 excitability. In the second chapter, a study of a group of PD patients with L-Dopa assessed the effect of a-tDCS with rPMS on symptoms and motor function. Three protocols, each administered over five days, tested the effect of placebo, a-tDCS alone and a-tDCS+rPMS. Symptoms and quality of life improved, accompanied by neurophysiological changes in M1. The third chapter, in an animal model of PD, explored the effect of three protocols on LID and motor symptoms. These protocols were combined with vehicle or L-Dopa. The first included two sessions of cTBS, the second, one session of c-tDCS and the third, five sessions of c-tDCS. With vehicle, cTBS reduced parkinsonian scores compared with placebo or vehicle alone. With L-Dopa, two sessions of cTBS reduced LID without affecting the antiparkinsonian effects of L-Dopa, one session of c-tDCS had no effect and five sessions of c-tDCS briefly reduced LID but also the duration of L-Dopa's effects. Taken together, these findings warrant further studies to deepen knowledge and complete exploration of the effects of non-invasive neurostimulation in reducing motor, non-motor and LID symptoms, and support that M1 changes reflect the brain plasticity behind clinical improvement even years after initial diagnosis. The clinical benefits reported encourage the development of possible non-pharmacological treatments to be combined with L-Dopa.

Le gène GALIG produit deux protéines, la Mitogaligine et la Cytogaligine. Son expression conduit à la mort cellulaire par un processus encore mal défini. Dans ce cadre, nous nous sommes intéressés principalement à la Cytogaligine et avons précisé qu’elle est localisée dans le cytoplasme et le noyau mais également dans la mitochondrie au niveau de la membrane interne. Un test de complémentation montre que la Cytogaligine interagit avec la Mitogaligine. Cette interaction pourrait être un facteur important dans la mise en place de la voie d’apoptose médiée par l’expression de GALIG. D‘autres protéines interagissant avec la Cytogaligine ont été identifiées, notamment l’α-Synucléine, protéine centrale dans la maladie de Parkinson (MP), qui est connue pour s’agréger dans les cellules et induire la fragmentation des mitochondries. Dans la mesure où la surexpression de l’α-Synucléine conduit à des défauts de l’autophagie et du système Ubiquitine-protéasome dans la MP, nous avons recherché d’éventuels partenaires de la Cytogaligine associés à ces fonctions. De fait, la Cytogaligine interagit, en autre, avec les protéines de l’autophagie LC3B, GABARAP, p62/SQSTM1, la protéine chaperon Hsc70 ainsi que les protéines du système UPS, HUWE1 et UBQLN4. Ces résultats ouvrent de nouvelles pistes sur les conséquences fonctionnelles de l’expression de la Cytogaligine. Dans une deuxième partie, nous avons réalisé une étude clinique visant à évaluer le profil d’expression des gènes précédemment étudiés dans les cellules mononuclées du sang périphérique de patients atteints de la MP. Si l’expression du gène GALIG ne présente pas de variations entre les patients et les contrôles, une dérégulation de l’expression de différents gènes associés au processus de l’autophagie est mise en évidence. Parmi ces données, celles combinant l’expression du couple de gènes LC3B et GAPDH pourraient représenter un marqueur potentiel de la maladie dans le cadre d’un test diagnostic non invasif. / The GALIG gene produces two proteins, Mitogaligin and Cytogaligin. GALIG expression induces cell death by a still poorly defined process. In this context, we focused mainly on Cytogaligin and specified that it is localized in cytoplasm and nucleus but also in mitochondria close to the inner membrane. A functional complementation test showed that Cytogaligin interacted with Mitogaligin. This interaction could be an important factor in the establishment of the apoptosis pathway mediated by GALIG expression. Other proteins interacting with Cytogaligin have been identified, including α-Synuclein, a central protein in Parkinson's disease (PD), which is known to aggregate in cells and induce fragmentation of mitochondria. Since overexpression of α-synuclein leads to autophagy and Ubiquitin-proteasome system disruptions, we have looked for potential Cytogaligin partners associated with these functions. Cytogaligin interacted with the autophagy proteins LC3B, GABARAP, p62/SQSTM1, the chaperone protein Hsc70 as well as the UPS system proteins HUWE1 and UBQLN4. These results open perspectives regarding the functional consequences of the expression of Cytogaligin. In a second part, we carried out a clinical study aimed at evaluating the expression profile of the previously studied genes in the peripheral blood mononuclear cells of PD patients. If the expression of the GALIG gene does not show variations between PD patients and controls, deregulation of the expression of genes associated with autophagy was highlighted. Among these data, those combining the expression of the two genes LC3B and GAPDH could represent a potential marker of the disease as a non-invasive diagnostic test.