Ce travail de thèse porte sur l'étude de la réaction microgliale et des interactions microglie/neurones dans un modèle murin de neurodégénérescence dopaminergique induit par l'injection de 6‐hydroxydopamine (6‐ OHDA). Dans ce modèle, nous décrivons tout d'abord les cinétiques d'activation microgliale, de perte neuronale et d'altérations comportementales en relation avec le déficit dopaminergique. Dans la substance noire lésée ont été observées une perte progressive des neurones dopaminergiques TH+ (Tyrosine Hydroxylase) ainsi qu'une activation microgliale précoce mais transitoire. Le rôle délétère de cette activation microgliale est fortement suggéré par la mise en évidence d'une protection partielle contre la toxicité induite par la 6‐OHDA dans des souris génétiquement modifiées DAP12 Knock‐In, dont la densité microgliale est constitutivement diminuée. Par ailleurs, nous avons identifié différents types de contacts intercellulaires entre les neurones et la microglie de la substance noire lésée. Ces interactions physiques sont matérialisées entre autres sous la forme de contacts intimes entre le corps cellulaire des cellules microgliales et le soma des neurones dopaminergiques. De façon intéressante, ce type d'interaction se met en place quelques jours avant le pic de mort neuronale et dans la grande majorité des cas, concerne des neurones présentant des signes morphologiques d'apoptose. Finalement, nous avons également identifié un nouveau type d'interaction physique entre neurones et microglie sous la forme de ramifications microgliales pénétrant le soma des neurones. Ces interactions s'apparentent aux "tunelling nanotubes" décrits dans la littérature et représentent un type particulier de ramifications microgliales perforantes que nous avons nommées "tunelling ramifications". La présence de vacuoles TH+ dans le cytoplasme de nombreuses cellules microgliales suggère que les ramifications microgliales pénétrantes sont le support d'un processus de microphagocytose ciblant le cytoplasme des neurones dopaminergiques. La fonction précise de ces interactions et les mécanismes moléculaires qui les suscitent restent à définir. Toutefois, ce travail de thèse apporte un ensemble de données originales sur le dialogue microglie/neurones dans un modèle murin de la maladie de Parkinson / This thesis work is aimed to study microglial reaction and microglia/neuron interactions in a murine model of dopaminergic neurodegeneration induced by the injection of 6‐hydroxydopamine (6‐OHDA). In this model, we first describe the kinetics of microglial activation, neuronal cell loss and behavioral alterations in relation with the dopaminergic defect. In the injured substantia nigra, we observed a progressive loss of TH+ (Tyrosine Hydroxylase ‐positive) dopaminergic neurons and an early but transient microglial activation. The deleterious role of microglial activation is strongly suggested by the observation of a partial neuroprotection against 6‐OHDA‐induced toxicity in genetically DAP12 Knock‐In mice, in which microglial cells are defective in regard to their number and function. In addition, we identified various types of cell‐tocell contacts between neurons and microglia in the injured substantia nigra. Such physical interactions were established between microglia and neuronal cell bodies several days before the peak of neuronal death and in the majority of cases in neurons showing morphological signs of apoptosis. Finally, we also identified a new type of physical interactions consisting in microglial ramifications penetrating the soma of TH+ neurons. These interactions present similarities with the so‐called « tunelling nanotubes » previously described in the literature and represent a particular type of penetrating microglial ramifications the we named "tunelling ramifications.". Interestingly, in the injured substantia nigra, the presence of TH+ vacuoles in the cytoplasm of numerous microglial cells strongly suggests that microglial ramifications support microphagocytosis targeted toward the cytoplasm of dopaminergic neurons. The precise function and molecular mechanisms of such unique interactions need to be further assessed. However, our work provides a set of original data that deepens our knowledge on the dialogue between microglia and neurons in a mouse model of Parkinson's disease

L'inhibition de réponse joue un rôle majeur dans le contrôle cognitif. Mais les relations entre activité cérébrale et comportement sont particulièrement difficiles à appréhender puisque la fonction est précisément destinée à prévenir tout comportement observable… Dans une première partie, nous proposons une revue de questions mettant en évidence la nécessité d'utiliser des méthodes psychophysiques adaptées. Nous proposons également une analyse systémique des travaux utilisant l'électroencéphalographie, méthode largement privilégiée pour sonder la dynamique des mécanismes inhibiteurs. Dans une seconde partie, nous mettons en œuvre ces propositions dans le cadre d'une étude combinée EEG/IRMf. Grâce à des méthodes avancées de traitement du signal EEG, nous suggérons la mise en jeu de mécanismes automatiques, non sélectifs, d'inhibition de réponse dès lors que le contexte événementiel est incertain. Il reposerait sur la pré-activation d'une circuiterie auto-inhibitrice dans le complexe moteur supplémentaire, implémenté par un large réseau médial frontopariétal. Dans les troisième et quatrième parties, nous montrons le rôle majeur de cette fonction dans d'autres processus cognitifs et illustrons les conséquences cliniques de son dysfonctionnement. Nous montrons en particulier que l'impulsivité n'est pas la seule expression des troubles du contrôle inhibiteur. La difficulté à initier une action constituerait, dans la maladie de Parkinson, une conséquence directe de ce dysfonctionnement. L'implication d'une dérégulation du système noradrénergique et de l'activité du noyau sous-thalamique dans l'occurrence du trouble est suggérée, et les perspectives thérapeutiques discutées / Response inhibition plays a major role in cognitive control. Understanding these mechanisms is essential because their dysfunctions may cause symptoms in many psychiatric and neurological diseases. The relationship between brain activity and behavior are particularly difficult to understand because the function of interest is specifically intended to prevent any observable behavior… In the first part, we propose a review of issues highlighting the need for a new theoretical model and adapted psychophysical methods. We also provide systematic analysis of studies using electroencephalography, widely preferred method for probing the dynamics of inhibitory mechanisms. Convergently, the review calls for revisiting both acquisition methods and processing methods of EEG signal used in conventional studies. In the second part, we implement these proposals by combining advanced treatment methods of EEG signal (blind source separation, analysis test by test, spectral analysis in the sources, location) and comparing these results with the fMRI data. We reveal the involvement of automatic and nonselective inhibitory mechanisms, when the context is uncertain. A large medial frontoparietal network would ensure the implementation. The involvement of an automatic behavior (when the environment becomes predictable) would require a top-down control that deactivates in advance the excitability of the self-inhibitory circuitry of the SMC. In the third and fourth sections, we show the key role of this function in other cognitive processes and illustrate the clinical consequences of its dysfunction. We show in particular that the difficulty in initiating an action (akinesia) would, in Parkinson’s disease, a direct consequence of this dysfunction. The involvement of the noradrenergic system and the activity of the subthalamic nucleus in the occurrence of the disorder are suggested, and therapeutic perspectives discussed

Ce travail de thèse décrit et analyse la réaction neuro-inflammatoire accompagnant la mort cellulaire neuronale dans un modèle murin de la maladie de Parkinson. Dans ce modèle, induit par l’injection intrastriatale d'un analogue toxique de la dopamine, la 6-hydroxydopamine (6-OHDA), nous décrivons les caractéristiques et la cinétique de l’activation microgliale, de l'infiltration lymphocytaire T, de la perte de neurones dopaminergiques TH+ (Tyrosine Hydroxylase) et des altérations du comportement moteur. Nos observations sont complétées par une étude neuropathologique de la substance noire chez des patients atteints de maladie de Parkinson. Les résultats montrent que, chez l'homme comme chez la souris, la mort de neurones dopaminergiques induit une infiltration T de faible intensité, limitée à la substance noire et s'accompagnant d'une activation microgliale. Dans un deuxième temps, nous analysons l'impact d'une déficience lymphocytaire T génétiquement déterminée sur les paramètres histologiques et fonctionnels caractérisant le modèle 6-OHDA. Nos résultats montrent que, comparées à des souris contrôles immunocompétentes, les souris immunodéficientes de souche Foxn1 KO, CD3 KO, NOD SCID ou RAG1 KO présentent toutes, à des degrés divers, une susceptibilité significativement accrue aux effets neurotoxiques de la 6-OHDA. L'aggravation observée de la perte neuronale s'accompagne d'une accentuation majeure des troubles du comportement moteur et de l'activation microgliale. Ce travail démontre l'importance de la neuro-inflammation et de l'immunité adaptative dans la physiopathologie du modèle 6-OHDA. Il suggère également que les LyT infiltrant la substance noire des patients atteints de maladie de Parkinson exercent un rôle inhibiteur sur l'activation microgliale et pourraient par ce mécanisme ralentir l'évolution de la perte neuronale dopaminergique. En résumé, ce travail de thèse apporte un ensemble de données originales sur les interactions entre LyT, microglie et neurones dopaminergiques dans le contexte de la maladie de Parkinson et du modèle murin 6-OHDA / This thesis work describes and analyzes the neuroinflammatory reaction that accompanies neuronal cell death in a murine model of Parkinson's disease. In this model, induced by the intrastriatal injection of 6-hydroxydopamine (6-OHDA), a toxic dopamine analog, we report on the main features and kinetics of microglial activation, T-cell infiltration, loss of TH+ (Tyrosine Hydroxylase) dopaminergic neurons and motor behavior alterations. We also assessed the presence of T-cells in the susbstantia nigra of Parkinson's disease patients and found that, as observed in the 6-OHDA murine model, the neuronal cell death of dopaminergic neurons triggers a low-grade T-cell infiltration that accompanies microglial activation. We then studied the impact of genetically-determined T-cell immunodeficiency on histological and functional outcomes in the 6-OHDA model. Our results show that, as compared to immunocompetent control mice, immunodeficient strains consisting in Foxn1 KO, CD3 KO, NOD SCID or RAG KO mice consistently presented, at varied levels, a highest susceptibility to 6-OHDA induced dopaminergic neurodegeneration. The observed accentuation of neuronal cell loss was accompanied by a marked increase of microglial activation and motor behavior alterations. Our work demonstrates the pathophysiological role of neuroinflammation and adaptative immunity in the 6-OHDA model. It also suggests that T-cells infiltrating the substantia nigra of Parkinson's disease patients dampen microglial activation and could, via this inhibitory effect, slow the progression of dopaminergic cell loss. Overall this thesis work provides original data on the interactions between T-cells, microglia and dopaminergic neurons in the context of Parkinson's disease and the murine 6-OHDA model

La présente étude a investi les effets des lésions des systèmes monoaminergiques surles fonctions motrices et non-motrices, y compris l’évaluation des comportements anxieux etdépressifs ainsi que les rythmes circadiens dans le contexte de la maladie de Parkinson (MP).D’abord, nous avons mis en place un modèle animal approprié en utilisant une intoxication auParaquat/Maneb (PQ/MB) ou avec des lésions sélectives des systèmes monoaminergiques.Ensuite, nous avons caractérisé les modèles en utilisant des approches comportementale,biochimique et électrophysiologique.Dans la première partie de cette étude, nous avons investi la validité du modèle PQ/MB parévaluer les effets du PQ/MB sur : (1) l’activité locomotrice et la coordination motrice enutilisant les tests de l’Open Field et du Rotarod, (2) les comportements anxieux et dépressif enutilisant les tests du labyrinthe en croix surélevé et de la nage forcée respectivement, (3)l’activité neuronale du noyau sous-thalamique en utilisant des enregistrements extracellulairesunitaires et (4) les concentrations tissulaires en dopamine, noradrénaline et sérotonine dans lestriatum et le cortex frontal.Nos résultats montrent que les rats Sprague Dawley mâles ne sont pas sensibles de la mêmefaçon au PQ/MB et que les déficits moteurs observés chez les animaux vulnérables ne sont passeulement le résultat d’une dégénérescence des neurones dopaminergiques, mais pourraient êtreaussi une conséquence des problèmes périphériques. Néanmoins, les troubles non-moteursobservés chez les animaux de tous les groupes traités pourraient constituer une conséquencedirecte de la déplétion dopaminergique bilatérale.En se basant sur les résultats de la première partie, nous avons utilisé le modèle du rat 6-OHDApour investir les effets de dégénérescence des cellules dopaminergique seule ou combinée avecles déplétions noradrénergique et sérotoninergique sur l’activité électrique des neurones dunoyau suprachiasmatique (SCN) en utilisant des enregistrements électrophysiologiquesextracellulaires. Le SCN est une structure clé impliquée dans le contrôle des rythmescircadiens. Nos résultats montrent pour la première fois que les déplétions monoaminergiquessont à l’origine des changements dans l’activité électrique des neurones du SCN, apportant desrésultats nouveaux qui suggèrent que les changements dans la décharge électrique des SCN quiperturbent les rythmes circadiens font partie de la physiopathologie de la MP. / The present study aimed to investigate the effects of monoaminergic system lesionson the motor and non-motor functions, including anxiety, depression and circadian rhythmswithin the context of Parkinson’s disease. First, we developed appropriate animal models usingcombined paraquat/maneb (PQ/MB) intoxication or using selective lesions of monoaminergicsystems; second, we characterized the models using behavioral, biochemical andelectrophysiological approaches.In the first part of the study, we investigated the relevance of the PQ/MB model by studyingthe effects of combined PQ/MB on: (1) locomotor activity and motor coordination using theopen field and the rotarod test respectively, (2) anxiety and “depressive-like” behaviors usingthe elevated plus maze and the forced swim test respectively, (3) subthalamic nucleus neuronalactivity using extracellular single unit recordings and (4) tissue level of dopamine,noradrenaline and serotonin in the striatum and frontal cortex.Our data provide evidence that male Sprague Dawley rats are not equally sensitive to PQ/MBand that the observed motor deficits in vulnerable animals are not only a result of dopamineneuron degeneration, but may also be a consequence of peripheral disabilities. Nevertheless,the parkinsonian-like non-motor impairments may be a direct consequence of the bilateraldopamine depletion.Based on the results of the first part, we used the 6-OHDA rat model to investigate the effectsof DA cell degeneration, alone or combined with the noradrenaline (NA) and/or serotonin (5-HT) depletions, on the electrical activity of suprachiasmatic nucleus (SCN) neurons usingextracellular electrophysiological recordings. SCN is a key structure involved in the control ofcircadian rhythms. Our data provide the first evidence that monoamine depletions are at theorigin of changes in the firing activity of SCN neurons, suggesting new insight into theinvolvement of these electrical changes in the pathophysiology of circadian rhythms disruptionin PD.

L'inhibition est au cœur du contrôle cognitif. Mais son étude est ardue parce qu'elle s'adapte mal des méthodes psychophysiologiques classiques. En effet si l'inhibition est efficacement implémentée, tout comportement observable est supprimé! En conséquence, les modèles psychologiques existants sont fragiles, et les méthodes d'imagerie rapportent des résultats discordants. Une méta-analyse a d'abord été utilisée pour montrer que les travaux classiques confondent activations liées aux mécanismes d'inhibition réactive et sélective et activations liées aux fonctions cognitives corolaires mises en jeu dans les tâches expérimentales. Cela nous a amené à proposer un modèle alternatif d'inhibition, conçu comme un verrouillage anticipé et non-sélectif (contrôle proactif). Ce modèle a d'abord été testé au moyen de deux expériences psychophysiques. Les résultats suggèrent que l'inhibition proactive est le mode de fonctionnement par défaut du système exécutif. Le modèle proactif a ensuite été éprouvé en même temps que ses deux concurrents (réactif sélectif et réactif non-sélectif) à l'aide d'une étude IRMf. Les résultats confirment que le modèle réactif sélectif est peu plausible, au contraire de ses deux concurrents plus récents et moins populaires. La dernière partie est consacrée aux conséquences cliniques de ce renversement théorique. Alors que le modèle standard assume que l'impulsivité est la seule conséquence de troubles de l'inhibition, le modèle proactif prédit aussi des difficultés à initier un mouvement. C'est ce que nous démontrons, en faisant le lien entre hyperactivation du réseau de contrôle proactif et l'akinésie chez le patient parkinsonien / The inhibition is a key function of the cognitive control. But its assessment is made difficult by its very definition. Indeed, if the inhibition is properly implemented, the observable outcomes are suppressed. In consequences, the existing psychological models are fragile, and the imaging results inconsistent. A meta-analysis was first used to prove that the classical studies confound activations related to the reactive and selective inhibition and the activity elicited by parallel functions involved in experimental tasks. This led us to propose a new model of inhibition, defined as proactive mechanisms implemented in anticipation of stimulation. This model was first tested with two behavioral experiments. The results suggest that proactive inhibition is the default mode of the executive control. The proactive model was then assessed together with its two competing models (reactive selective and reactive non-selective) in an fMRI study. The results confirmed that the reactive selective model is less plausible than the two non-selective models. Finally we focused on the clinical consequence of this theoretical upheaval. When the standard model predicts that the impulsivity is the only consequence of inhibition deficit, the proactive model also predicts a deficit in movement initiation. This is what we showed by associating a hyperactivation of the proactive control network and the akinesia in Parkinson’s disease

Le contrôle cognitif de l’action est un processus permettant de supprimer un comportement inapproprié au profit d’une action dirigée par l’intention. Il est particulièrement important en situation de conflit où l’expression de comportements alternatifs entre en compétition. Ce processus est largement soutenu par des réseaux cortico-sous-corticaux frontaux dont le bon fonctionnement est impacté par la maladie de Parkinson. Nous nous sommes intéressés au rôle de ces différentes structures cérébrales dans le contrôle cognitif de l’action en s’appuyant sur l’impact de la maladie de Parkinson et de ses traitements. Plus précisément, nous avons discuté des aspects dynamiques de sélection et de suppression des réponses impulsives tel que proposé par le modèle d’activation-suppression dans le cas de réponses oculaires. Nous avons donc adapté une tâche expérimentale de conflit classique, la Simon task, utilisant les mouvements oculaires, et validé son utilisation de notre dans le cadre de ce modèle. Les travaux suivant ont porté sur l’impact de divers facteurs sur ce processus. Nous avons montré que le vieillissement normal exacerbe la sélection impulsive des actions qui pourrait être compensée par la mise en place d’une inhibition sélective plus efficace. Ces résultats sont en accord avec de récentes théories proposant le recrutement plus important des structures préfrontales afin de pallier aux déficits cognitifs entrainés par le vieillissement. Nos résultats ont également indiqué que la maladie de Parkinson entraine une augmentation très importante de la sélection impulsive des actions ce que nous attribuons au dysfonctionnement des boucles cortico-sous-corticales causé par la maladie. Finalement, nous nous sommes intéressés à l’impact de la stimulation cérébrale profonde du noyau subthalamique. Nos résultats préliminaires n’ont pas montré d’effet de ce traitement sur les capacités de contrôle cognitif de l’action. Nous discutons l’ensemble de nos résultats à la lumière des travaux majeurs portant sur les structures cérébrales impliquées dans le contrôle cognitif de l’action et proposons plusieurs perspectives de recherches pouvant avoir un impact fondamental ou clinique. / Cognitive action control is a process that allows suppressing an inappropriate behavior to the benefit of an intentionally-guided action. It is particularly important in situations of conflict when alternative behaviors compete for their expression. This process relies mostly on cortical-subcortical networks which functioning is impaired by Parkinson’s disease. We were interested in the role of these different brain structures in cognitive action control by focusing on the impact of Parkinson’s diseases and its treatments. More precisely, we addressed the dynamic aspects of impulsive action selection and suppression as proposed by the recent activation-suppression model regarding oculomotor responses. We thus adapted a classical experimental conflict task, the Simon task, using eye movements, and validated its use within the context of the activation-suppression model. Our further work focused on the impact of several factors on cognitive action control. We showed that normal aging enhances impulsive action selection that could be compensated for by the set-up of a more efficient selective inhibition. These results are in accordance with recent theories proposing that age-related cognitive deficits are compensated for by an increased recruitment of prefrontal structures. Our results also revealed that Parkinson’s disease results in a strong increase in impulsive action selection which we attribute to the impairment of the cortical-basal ganglia loops. Finally, we were interested by the impact of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus. Our preliminary results revealed no effect of this treatment on cognitive action control. We discuss all of our results according to previous researches on the brain structures involved in cognitive action control and we propose several perspective that can have a fundamental or clinical impact.

La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative principalement associée à la dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques du mésencéphale provoquant un dysfonctionnement des noyaux gris centraux. En parallèle de symptômes moteurs bien connus, cette affection entraîne également l’émergence de déficits émotionnels impactant en outre l’expression et la reconnaissance des émotions. Ici, se pose la question d’un déficit de reconnaissance des émotions faciales chez les patients parkinsoniens lié au moins en partie aux troubles moteurs. En effet, selon les théories de simulation des émotions, copier les émotions de l’autre nous permettrait de mieux les reconnaître. Ce serait le rôle du mimétisme facial. Automatique et inconscient, ce phénomène est caractérisé par des réactions musculaires congruentes à l’émotion exprimée par autrui. Dans ce contexte, une perturbation des capacités motrices pourrait conduire à une altération des capacités de reconnaissance des émotions. Or, l’un des symptômes moteurs les plus fréquents dans la maladie de Parkinson, l’amimie faciale, consiste en une perte de la mobilité des muscles du visage. Ainsi, nous avons examiné l’efficience du mimétisme facial dans la maladie de Parkinson, son influence sur la qualité du processus de reconnaissance des émotions, ainsi que l’effet du traitement dopaminergique antiparkinsonien sur ces processus. Pour cela, nous avons développé un paradigme permettant l’évaluation simultanée des capacités de reconnaissance et de mimétisme (corrugator supercilii, zygomaticus major et orbicularis oculi) d’émotions exprimées sur des visages dynamiques (joie, colère, neutre). Cette expérience a été proposée à un groupe de patients parkinsoniens comparé à un groupe de sujets sains témoins. Nos résultats supportent l’hypothèse selon laquelle le déficit de reconnaissance des émotions chez le patient parkinsonien pourrait résulter d’un système « bruité » au sein duquel le mimétisme facial participerait. Cependant, l’altération du mimétisme facial dans la maladie de Parkinson et son influence sur la reconnaissance des émotions dépendraient des muscles impliqués dans l’expression à reconnaître. En effet, ce serait davantage le relâchement du corrugateur plutôt que les contractions du zygomatique ou de l’orbiculaire de l’œil qui nous aiderait à bien reconnaître les expressions de joie. D’un autre côté, rien ne nous permet ici de confirmer l’influence du mimétisme facial sur la reconnaissance des expressions de colère. Enfin, nous avons proposé cette expérience à des patients en condition de traitement habituel et après une interruption temporaire de traitement. Les résultats préliminaires de cette étude apportent des éléments en faveur d’un effet bénéfique du traitement dopaminergique tant sur la reconnaissance des émotions que sur les capacités de mimétisme. L’hypothèse d’un effet bénéfique dit « périphérique » sur la reconnaissance des émotions par restauration du mimétisme facial reste à tester à ce jour. Nous discutons l’ensemble de ces résultats selon les conceptions récentes sur le rôle des noyaux gris centraux et sous l’angle de l’hypothèse de feedback facial. / Parkinson’s disease is a neurodegenerative condition primarily resulting from a dysfunction of the basal ganglia following a progressive loss of midbrain dopamine neurons. Alongside the well-known motor symptoms, PD patients also suffer from emotional disorders including difficulties to recognize and to produce facial emotions. Here, there is a question whether the emotion recognition impairments in Parkinson’s disease could be in part related to motor symptoms. Indeed, according to embodied simulation theory, understanding other people’s emotions would be fostered by facial mimicry. Automatic and non-conscious, facial mimicry is characterized by congruent valence-related facial responses to the emotion expressed by others. In this context, disturbed motor processing could lead to impairments in emotion recognition. Yet, one of the most distinctive clinical features in Parkinson’s disease is facial amimia, a reduction in facial expressiveness. Thus, we studied the ability to mimic facial expression in Parkinson’s disease, its effective influence on emotion recognition as well as the effect of dopamine replacement therapy both on emotion recognition and facial mimicry. For these purposes, we investigated electromyographic responses (corrugator supercilii, zygomaticus major and orbicularis oculi) to facial emotion among patients suffering from Parkinson’s disease and healthy participants in a facial emotion recognition paradigm (joy, anger, neutral). Our results showed that the facial emotion processing in Parkinson’s disease could be swung from a normal to a pathological, noisy, functioning because of a weaker signal-to-noise ratio. Besides, facial mimicry could have a beneficial effect on the recognition of emotion. Nevertheless, the negative impact of Parkinson’s disease on facial mimicry and its influence on emotion recognition would depend on the muscles involved in the production of the emotional expression to decode. Indeed, the corrugator relaxation would be a stronger predictor of the recognition of joy expressions than the zygomatic or orbicularis contractions. On the other hand, we cannot conclude here that the corrugator reactions foster the recognition of anger. Furthermore, we proposed this experiment to a group of patients under dopamine replacement therapy but also during a temporary withdrawal from treatment. The preliminary results are in favour of a beneficial effect of dopaminergic medication on both emotion recognition and facial mimicry. The potential positive “peripheral” impact of dopamine replacement therapy on emotion recognition through restoration of facial mimicry has still to be tested. We discussed these findings in the light of recent considerations about the role of basal ganglia-based circuits and embodied simulation theory ending with the results’ clinical significances.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative secondaire à la mort des neurones dopaminergiques, entraînant un dysfonctionnement des ganglions de la base (GB), ensemble de noyaux sous corticaux impliqués dans le contrôle de la motricité. Les symptômes moteurs sont améliorés par le traitement dopaminergique et par la stimulation cérébrale profonde (SCP) du noyau subthalamique (NST). Il a été montré que le changement d’activité bêta est corrélé avec l’amélioration motrice des symptômes de bradykinésie et rigidité. L’hypothèse serait que les oscillations bêta pourraient être un physiomarqueur spécifique des symptômes moteurs de la MP. L’objectif de cette thèse est de comprendre l’activité du NST et de trouver un physiomarqueur de la MP : au repos et pendant un paradigme Go/Nogo.Dans une première partie, pour 55 patients, nous avons modélisé la puissance avec un modèle linéaire à effets mixtes dans six bandes de fréquences selon la position des électrodes, la présence de complications liées au traitement dopaminergique, de la sévérité des symptômes, et du changement de ces symptômes suite à la prise du traitement dopaminergique. Le changement le plus important entre OFF- et ON-DOPA est observé dans la bande low-bêta. Cependant, nous n’avons pas trouvé de corrélation entre la sévérité de la bradykinésie, rigidité, ou du score axial avec l’activité low-bêta. Mais, nous avons trouvé que la sévérité de la rigidité était associée aux fréquences supérieures à 20Hz. Nous avons également trouvé une corrélation positive entre la sévérité du tremblement dans toutes les bandes de fréquences, qui est très importante pour la bande thêta. Etonnement, nous avons trouvé que les complications liées au traitement dopaminergique pouvaient induire des informations dans toutes les bandes. Cet effet est très important pour la bande thêta. Nos résultats au repos suggèrent que l’activité bêta n’est pas le physiomarqueur idéal de la MP.Pendant le paradigme Go/Nogo, pour 15 patients, nous avons modélisé la puissance avec un modèle linéaire à effets mixtes pour toutes les fréquences selon la position des électrodes, la sévérité des symptômes, les données comportementales et cinétiques. Nous avons trouvé une spécificité temporelle et spatiale des activités du NST au cours du paradigme. Nos résultats montrent que le NST est impliqué dans le contrôle des différentes étapes du mouvement volontaire du membre supérieur et que le défaut de dopamine dans le circuit sensorimoteur des GB génère une série de changements oscillatoires au sein du NST lors du mouvement. Cependant, l'activité thêta est apparue comme une activité caractéristique en OFF-DOPA fortement corrélée aux paramètres comportementaux et cinétiques. Cette activité pourrait être le physiomarqueur de la MP pendant l'exécution d'un mouvement, son augmentation pourrait induire une réponse motrice et un mouvement rapide. / The Parkinson's disease is a secondary neurodegenerative disease in the death of the dopaminergic neurons, pulling a dysfunction of the ganglions of the base (GB), the set pits under cortical implied in the control of the motricity...

Le but de cette étude était d'évaluer le rôle des boucles des ganglions de la base et des voies dopaminergiques sur les mécanismes « bottom-up » et « « top-down » du contrôle de l'attention visuelle (AV). Nous avons comparé les performances sur 3 tâches informatisés, appropriées à l'étude de la capture attentionnelle (CA), des mécanismes de sélection de la réponse motrice et d'initiation du mouvement, de deux groupes de patients avec maladie de Parkinson (MP) - un groupe étant évalué dans trois différentes conditions de stimulation électrique (sans stimulation, ou stimulation sélective de la partie sensorimotrice, SM, ou de la partie associative, AS, du noyau subthalamique, NST), l'autre groupe étant évalué dans deux différentes conditions de traitement médical (avec ou sans levodopa) - avec celles d'un groupe des sujets contrôles. Nos résultats suggèrent dans la MP un affaiblissement des mécanismes « top-down » de contrôle de l'AV, ce qui pourrait aussi expliquer indirectement l'augmentation de la CA. Le traitement dopaminergique est efficace dans le rétablissement des mécanismes « top-down » de l'AV, suggérant une implication des voies dopaminergiques dans ce domaine cognitif. Ces voies semblent aussi jouer un rôle dans les mécanismes « bottom-up » de l'attention, comme l'a suggéré le renforcement de la CA sous traitement dopaminergique. La stimulation du NST a montré un effet similaire à celui obtenu par un traitement dopaminergique, en favour d'une implication directe des boucles des ganglions de la base dans le contrôle de l'AV. Nos résultats ont mis en évidence une spécialisation fonctionnelle de différents sous-territoires du NST en ce qui concerne les mécanismes de « top-down ». La stimulation SM produit des effets marqués sur les processus d'initiation de mouvement et des effets positifs sur les mécanismes endogènes de l'AV, alors que la stimulation de la partie AS semble être plus particulièrement efficace dans l'amélioration des mécanismes de sélection de cible. / We aimed to investigate the possible role of cortico-basal ganglia loops and dopaminergic pathways in the mechanisms of top-down and bottom-up control of visual attention (VA). We compared the performances on 3 computerized tasks, respectively suitable to study attentional capture (AC), motor response selection and movement initiation, of two groups of patients with Parkinson's disease (PD), one evaluated in different sets of electrical stimulation (without stimulation, or selective stimulation of the sensorimotor, SM, or associative, AS, parts of the subthalamic nucleus, STN), the other in different conditions of medication (with or without levodopa), with those of a group of controls. Our results showed that in PD there is a weakening of the mechanisms underlying the top-down control of VA, which also would account indirectly account for the enhancement of AC. Dopaminergic treatment proved to be effective in restoring the top-down mechanisms of VA, suggesting an involvement of dopaminergic pathways in this cognitive domain. These pathways seem to play a role also in the bottom-up mechanisms of attention, as suggested by the enhancement of AC under dopaminergic treatment. The STN-stimulation showed a similar effect to that obtained by dopaminergic treatment, establishing a direct involvement of the basal ganglia loops in VA control. Our results highlighted a functional specialization of different sub-territories of the STN in relation to the top-down mechanisms. SM stimulation produced marked effects on the movement initiation processes and appreciable positive effects on endogenous VA mechanisms, while AS stimulation seems to be especially effective in improving the mechanisms of target selection.

Le système visuel humain est complexe par son organisation anatomique et par son fonctionnement incomplètement élucidé. Il est fonctionnellement divisé en deux systèmes. Le premier système est destiné à la vision consciente communément appelée voie visuelle principale ou en anglais « image forming visual pathways ». Le second, appelé système secondaire ou accessoire, n’apporte pas d’information visuelle consciente, il est dit « non image forming visual pathway ». Ce dernier apporte à notre cerveau une information sur l’environnement telle que la sensation jour/nuit. Ses fonctions sont sous-tendues par l’afflux d’informations rétiniennes non visuelles sur des structures de l’hypothalamus comme le noyau supra-chiasmatique. Les deux systèmes visuels ont un substratum anatomique complexe faisant intervenir de nombreuses structures anatomiques au sein des différents étages du cerveau cortical et sous-cortical comme les noyaux gris centraux dits « Basal Ganglias » (BG). Le système visuel secondaire intervient aussi comme une structure de contrôle des mouvements oculomoteurs tels que la poursuite ou les saccades nécessaires pour explorer notre environnement. Ainsi les saccades oculomotrices sont sous le contrôle modulateur des BG. De ce fait l’étude des saccades apparait comme un très bon modèle pour explorer le fonctionnement du système extrapyramidal au cours des maladies neuro-dégénératives. Les connaissances actuelles sur ce système de contrôle des saccades proviennent essentiellement des études sur le primate non humain et sur des observations cliniques chez l’homme au cours de pathologies dégénératives ou toxiques des BG. L’observation des structures anatomiques, en particulier du réseau de la substance blanche cérébrale qui supporte les connections axonales, n’est pas accessible à l’imagerie clinique de routine. Pour décrire et étudier ces réseaux de connections, la notion de connectomique a été introduite il y a un dizaine d’années. Dans ce travail, nous nous sommes donné l’objectif de décrire le connectome des saccades oculomotrices sur un plan structurel. Nous avons exploré les structures sous-corticales intervenant dans le contrôle des saccades comme les BG, le colliculus supérieur et le pulvinar. Pour ce faire, nous avons utilisé l’imagerie IRM structurelle en diffuseur de tension (DTI) chez deux groupes de patients présentant une maladie neuro-dégénérative : un groupe souffrant de maladie de Parkinson chez qui une atteinte des BG et une dysfonction des saccades sont reconnues, et un groupe de trembleurs essentiels reconnu pour ne pas présenter de dysfonction des saccades et chez qui les BG sont épargnés. Le résultat de ce travail a permis pour la première fois une description in vivo du connectome des saccades chez l’Homme. Il a de plus montré des différences dans la structure du connectome dans les deux groupes de patients. Une meilleure connaissance de ce connectome pourrait permettre de mieux comprendre certains troubles oculomoteurs et aussi de suivre l’évolution de certaines maladies neurodegeneratives. / Visual system is complex by its anatomy and its function. Neuro-anatomists have been interested in understanding the link between the visual pathways and the brain for centuries. Classical brain fixation and dissection methods were used to describe the visual pathways identifiable macroscopically. Non–image visual pathway, particularly the part involves in saccadic eye movements network in human is still not mastered. Our current knowledge in SCM is based on animal studies, anatomic dissection and brain histopathology examination of specimens from patients with clinical basal ganglia (BG) disorders. Saccadic eye movements (SCM) are under the control of the basal ganglia (BG) and SCM circuitry within the BG represents a good model for studying pathology in the extra-pyramidal system. The diagnosis of Parkinson’s disease (PD), which affects SEM and its distinction from non-dopaminergic, essential tremor (ET) where SEM are not impaired can be challenging and still relies on clinical observations. Diffusion tensor imaging and fiber tractography (DTI-FT), a new MRI technology, can be used to evaluate the presence and integrity of white matter tracts using directional diffusion patterns of water. The purpose of this study is to use DTI-FT to analyse SEM networks within BG and compare the SEM neural pathways or connectome of patients clinically diagnosed with PD and ET. To date, there are no studies, using DTI-FT for the extensive exploration of non-image visual pathways and SCM circuits, notably the deep brain connections. For this goal, we introduced the concept of SCM connectomes, derived from the general concept of connectome. Our study used structural MRI to identify nuclei and fascicles of the SCM connectome in PD and ET patients; imageries were acquired in routine clinical conditions fitted for DBS surgery. We found a reduction of the fiber number in two fascicles of the connectome in PDcompared to ET group.