La maladie de Parkinson est l'une des principales pathologies neurodégénératives, mais il existe peu de données françaises sur sa fréquence. Des études antérieures suggèrent que l'exposition aux pesticides est un facteur de risque de maladie de Parkinson ; la population agricole représente donc une population particulièrement intéressante. Nous avons étudié l’intérêt d’une méthode utilisant les remboursements de médicaments antiparkinsoniens pour identifier les patients parkinsoniens parmi les affiliés de la Mutualité Sociale Agricole dans cinq départements en 2007 en développant, à partir de 1 114 consommateurs de médicaments antiparkinsoniens, un modèle prédictif dont nous avons estimé les performances (sensibilité =92,5 %, spécificité = 86,4 %, statistique c = 0,953 %). A partir de ce modèle, nous estimons que la prévalence de la maladie de Parkinson dans les cinq départements est de 6,20 ‰ après18 ans et de 2,76 ‰ après standardisation sur l’âge et le sexe (population française de 2007comme référence). La prévalence est 1,3 fois plus élevée dans les cantons où la densité en exploitations spécialisées en vergers et autres cultures permanentes est la plus élevée ; ce typed’exploitation est caractérisé par une utilisation intensive de pesticides, notamment d’insecticides. Des informations détaillées sur l’utilisation professionnelle de pesticides ont été recueillies dans une étude cas-témoins (331 cas, 660 témoins). Nous observons une association entre la maladie de Parkinson et l’utilisation intensive (nombre élevéd’applications par an) de fongicides et d’insecticides. Parmi les différents types d’exploitations, une association avec la maladie de Parkinson est uniquement retrouvée pour l’utilisation de pesticides dans les exploitations viticoles. Enfin, l’association avec l’exposition professionnelle aux pesticides semble plus marquée pour la présentation clinique de la maladie caractérisée par la présence d'un tremblement de repos / Parkinson's disease is one the main neurodegenerative diseases, but there are little French data on its frequency. Previous studies suggest that pesticide exposure is a risk factor for Parkinson's disease; the agricultural population is therefore particularly interesting. Westudied the value of a method using antiparkinsonian drugs claims to identify Parkinson's disease patients among members of the Mutuality Sociale Agricole in five districts in 2007 by developing, based on 1,114 antiparkinsonian drugs users, a predictive model and estimatingits performances (sensitivity = 92.5%, specificity = 86.4%, c-statistic = 0.953). Based on thismodel, we estimate that the prevalence of Parkinson's disease in the five districts is of 6.20 ‰after 18 years and 2.76 ‰ after standardization on the age- and sex-distribution of the 2007 French population. The prevalence is 1.3 times higher in cantons where the density of farms specialized in orchards and other permanent crops is highest; this activity is characterized by intensive use of pesticides, especially insecticides. Detailed information on professional useof pesticides were collected in a case-control study (331 cases, 660 controls). We observed anassociation between Parkinson's disease and intensive use (high number of applications peryear) of fungicides and insecticides. Among different types of farms, an association with Parkinson's disease is only found for pesticide use in vineyards. Finally, the association with occupational exposure to pesticides seems more pronounced for the clinical presentation of the disease characterized by the presence of resting tremor.

Les troubles exécutifs de la maladie de Parkinson sont invalidants et sans solution thérapeutique satisfaisante. La raison est liée au fait que les fonctions exécutives sont difficiles à appréhender, tant au niveau de leur modélisation cognitive qu'anatomo-fonctionnelle ou neurochimique. Ici, nous nous appuyons sur des avancées théoriques et méthodologiques récentes pour revisiter ces troubles exécutifs. Nous nous intéressons à une fonction, récemment mise en évidence, destinée à verrouiller par anticipation le déclenchement de toute action en situation d'incertitude : le contrôle proactif de l'inhibition non sélective de l'action. Notre hypothèse directrice est que son dysfonctionnement est susceptible de générer une grande variété de troubles exécutifs. Nous avons : 1) recherché les liens entre marqueurs cliniques et troubles du contrôle proactif ; 2) identifié les dysfonctionnements cérébraux associés au moyen de méthodes électroencéphalographiques innovantes combinées à l'enregistrement des effets de la stimulation du noyau sous-thalamique ; et 3) sondé l'origine neurochimique de cette fonction. Nos résultats suggèrent qu'un dysfonctionnement de l'inhibition proactive n'engendre pas uniquement des troubles impulsifs mais explique également des comportements hypo-productifs comme l'akinésie. Ils indiquent que ces troubles ne sont pas d'origine dopaminergique et qu'ils sont liés au dysfonctionnement de l'activité du cortex frontal médian et du noyau sous-thalamique. Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la maladie de Parkinson et à une meilleure appréhension de la clinique d'autres pathologies / Executive impairments in Parkinson’s disease are debilitating and have no satisfying therapeutic option. This is partly due to the fact that executive functions are difficult to investigate from cognitive, neuro-functional and neurochemical standpoints. Here, we build on recent theoretical and methodological improvements to revisit executive impairments. We are interested in a function that consists in locking in advance movement initiation mechanisms in the face of uncertainty: proactive control of non-selective inhibition of action. Our leading hypothesis is that dysfunction of proactive inhibitory control could generate widespread and heterogeneous executive impairments. We thus: 1) tried to relate clinical markers of the disease to behavioral indexes of proactive control impairment; 2) identified the associated cerebral dysfunctions by means of advanced electroencephalographic methods and manipulation of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus; and 3) investigated the neurochemical origin of this function. Our results suggest that impulsivity is not the only outcome of inhibitory impairment. Disorder of proactive inhibitory control may also account for hypo-productive behaviors such as akinesia. Results also indicate that this mechanism is of non-dopaminergic origin and relies on medial frontal and subthalamic activity. This work opens the way for new therapeutic approaches for Parkinson’s disease as well as a better understanding of clinical symptoms observed in others diseases

L'impulsivité, un trait multidimensionnel, détermine la sévérité d'affections comportant des désordres compulsifs (syndrome de Gilles de la Tourette, maladie de Parkinson, troubles obsessionnels compulsifs), mais la nature de la relation impulsivité / compulsivité reste méconnue. L'intérêt du présent travail est d'identifier les substrats neurobiologiques de la balance impulsivité / compulsivité, dans une approche transnosographique, en s'aidant au plan préclinique, de manipulations causales et au plan clinique, d'une approche corrélationnelle. Ainsi, nous démontrons pour la première fois en dehors du champ de l'addiction, non seulement que l'impulsivité motrice, endophénotype de vulnérabilité à la compulsivité, prédit, sous l'influence de la transmission noradrénergique, la transition vers la compulsivité, mais aussi que (dans le modèle de la maladie de Parkinson) la dénervation de la voie nigrostriée et les traitements substitutifs dopaminergiques amplifient l'état impulsif. D'où l'interaction complexe entre le trait impulsif, les traitements et le processus dégénératif. Enfin, nous démontrons le bénéfice thérapeutique de la stimulation de la portion antérieure du pallidum interne dans les formes sévères de tics et suggérons dans un modèle préclinique d'une grande valeur heuristique, que le trait impulsif prédit l'efficacité de la stimulation du core du noyau accumbens. Nos résultats démontrent l'intérêt de mieux caractériser le trait impulsif des patients présentant des désordres compulsifs (syndrome de Gilles de la Tourette, maladie de Parkinson) et ouvrent ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques, tant pour la prévention de la transition de l'impulsivité à la compulsivité, que dans le traitement de ceux-ci. / Impulsivity, a multidimensional trait, determines the severity of compulsive disorders (Tourette's syndrome, Parkinson's disease, obsessive compulsive disorders), but the impulsive / compulsive relation remains unclear. The aim of this work is to identify the neurobiological substrates of impulsive / compulsive balance, using causal manipulations in rats and correlational studies in patients. The results demonstrate - for the first time beside the field of addiction - that, not only high impulsive trait is a transnosological endophenotype of increased vulnerability to develop compulsive disorders, but also that the transition from impulsivity toward compulsivity depends upon the noradrenergic transmission. Furthermore, we also show that, in a Parkinson's disease preclinical model, both the nigrostriatal denervation and dopaminergic treatments increase impulsive state, thereby indicating the contribution of a complex interaction between impulsive trait, medications and neurodegenerative process to the impulsive/compulsive balance. Finally, we show the therapeutic benefit of anterior globus pallidus interna in severe forms of tics and suggest in a preclinical model, with great heuristic value, that impulsive trait predicts the efficacy of nucleus accumbens core stimulation. Together, our results demonstrate the need to address the impulsive/compulsive balance in compulsive disorders and show promise for developing new pathophysiological-based therapeutic strategies that will treat both impulsivity and compulsivity.

CONTEXTE: La maladie de Parkinson idiopathique (MPI), la démence à corps de Lewy (DCL) et la démence parkinsonienne (DP) sont des synucléinopathies. La dysfonction olfactive est reconnue comme étant une caractéristique principale de ces maladies. L'objectif de ce travail était d'évaluer et de comparer les seuils de détection olfactifs dans ces trois synucléinopathies (MPI, DP, DCL) chez des sujets âgés de plus de 65ans. Dans cette optique, trois études ont été menées utilisant des substances odorantes stimulant variablement les systèmes trigéminal et olfactif.MÉTHODES: les tests de détection des seuils olfactifs ont été réalisés chez (1) 89 patients ayant une MPI versus témoins sains, (2) 17 PD versus MPI et (3) 20 DCL versus PD versus témoins sains appariés, en utilisant l'alcool phényléthylique, le n-butanol et la pyridine comme stimuli. Les seuils de détection de ces 3 odorants ont été évalués à l'aide d'une série de dilution de facteur 2 et une procédure ascendante de choix forcé.Les données ont été analysées en utilisant des tests de Mann-Whitney-Wilcoxon ou Kruskal-Wallis, la corrélation de Spearman et des analyses de covariance. Des analyses discriminantes ont également été réalisées.RÉSULTATS: (1) Les seuils de détection olfactifs sont capables de discriminer les patients MPI des témoins sains et les patients ayant une MPI bénigne de ceux avec autonomie déficiente. De plus, nous avons trouvé une subtile interaction entre les systèmes olfacto-trigeminal.(2) Nos résultats mettent en évidence, une absence de différence significative des seuils de détection des odorants entre MPI et PD appariés.(3) Nous avons constaté des différences significatives des seuils olfactifs entre patients ayant une DCL, une DP et témoins sains (p <0,001), avec une altération majeure de la sensibilité olfactive chez les patients atteints de DCL par rapport à ceux ayant une DP.Au travers des 3 études, une corrélation significative a été trouvée entre les seuils de détection des trois odorants.CONCLUSION: Ce travail souligne que la DCL peut être distinguée de la DP, la DP des sujets sains et la MPI des sujets sains en évaluant les seuils de détection des trois odorants. Cependant, l’absence de différence significative entre les seuils de détection olfactifs entre les MPI et DP soulève des doutes sur l'importance des tests de seuils de détection olfactive dans le suivi cognitif dans la MPI. D'autres recherches sur le dysfonctionnement olfactif dans les synucléinopathies sont nécessaires pour conforter nos résultats.MOTS CLÉS: Principales synucléinopathies (maladie Parkinson idiopathique, Démence parkinsonienne, Démence à corps de Lewy); seuils de détection des odorants; interactions des systèmes olfacto-trigéminal ; diagnostics positif et différentiel. / Idiopathic Parkinson disease (IPD), Dementia with Lewy bodies (DLB) and Parkinson’s disease dementia (PDD) are synucleinopathies. Olfactory impairment is recognized as a characteristic feature of some synucleinopathies. The aim of this study was to assess and compare olfactory detection thresholds in these three synucleinopathies (IPD, PDD and DLB). For that purpose three studies were conducted: (1) Elderly with IPD matched to healthy controls, (2) IPD versus PPD and (3) between DLB, PDD and healthy controls using odor stimuli that variably trigger nasal trigeminal and olfactory systems.METHODS: Olfactory thresholds tests were performed in 89 IPD patients aged over 65 compared to paired matched healthy controls, in 17 IPD versus and matched PDD patients and in 20 LDB patients versus PDD patients versus matched healthy controls, using Phenyl-ethyl alcohol, n-Butanol and Pyridine as stimuli. Detection thresholds for these 3 odorants were assessed using an ascending staircase factor-2 odor dilutions series and a binary forced-choice procedure. Participants were priory evaluated by experimented physicians.Data were analyzed using Mann-Whitney-Wilcoxon or Kruskal-Wallis tests, Spearman correlation and covariance analyses. Discriminant analyses were also carried out to predict and classify the three participants’ groups in the third study.RESULTS: (1) Olfactory detection thresholds are able to discriminate elderly IPD from healthy controls, with a fair detection thresholds performance for pyridine compared to the two other odorants; and the ability to distinguish benign IPD patients with good autonomy from those with impaired autonomy (malign IPD). Moreover, we found subtle olfacto-trigeminal systems interaction.(2) Our results highlight no significant difference on odor detection threshold between elderly IPD compared with matched PDD patients.(3) We found significant odor thresholds differences between LBD patients, PDD patients and healthy controls (all p-values < 0.001), with also a significant poor sense of smell in DLB patients compared to moderate PDD patients. A plain differentiation between the three groups was confirmed by standardized canonical discriminant analyses.Through the 3 studies, a significant correlation was found between the odor detection thresholds.CONCLUSION: This work highlights that DLB can be distinguished from PDD, PDD from healthy controls and IPD from healthy controls by assessing odors (PEA, n-butanol, pyridine) detection thresholds. However, the lack of difference between olfactory thresholds between IPD and PDD raises doubts on the importance of olfactory thresholds tests in the cognitive follow-up of patients with IPD.Further investigations of olfactory dysfunction in patients with synucleinopathies are needed to confirm our results.KEYWORDS: idiopathic Parkinson disease; Parkinson's disease dementia ; Dementia with Lewy bodies; odor detection thresholds; chemonasal trigeminal and olfactory systems interactions; clinical diagnosis.

Dans la maladie de Parkinson (MP), la perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) touche principalement la substantia nigra pars compacta (SNc). Les symptômes moteurs sont classiquement gérés par une thérapie dopaminergique de remplacement (TDR). Conjointement à la levodopa, l’utilisation d’agonistes dopaminergiques permet de prévenir les complications motrices mais peut être associée à des troubles du système de récompense. Jusqu’à 14% des patients parkinsoniens sous TRD peuvent souffrir de comportement « addiction-like » tels que le pari pathologique, l’hypersexualité ou une prise compulsive de la médication DA. A ce jour la seule solution thérapeutique consiste à diminuer la TRD ce qui détériore les symptômes moteurs. Les neuroadaptations conduisant à ces troubles du système de récompense demeurent mal comprises. Nous proposons un travail dans lequel nous avons évalué les propriétés appétitives de l’agoniste D2/D3 pramipexole (ppx) après une exposition chronique à la L-dopa dans un modèle de rat parkinsonien alpha-synucléine. Dans une première étude, nous avons évalué l’effet d’une stimulation répétée des récepteurs DA sur la sensibilisation du système de récompense en contexte parkinsonien. Nos résultats montrent un effet récompensant du ppx après administrations chronique de L-dopa et perte DA nigrostriatal induite par surexpression de l’alpha-synucléine. Aucune modification transcriptionnelle n’a été observée pour les récepteurs DA. Cependant, nous avons identifié une association entre lésion/traitement pharmacologique et des changements transcriptionnels potentiellement liés à un contexte d’addiction aux psychostimulants. Cette étude fournit des preuves suggérant fortement la lésion parkinsonienne et la thérapie L-dopa comme des facteurs conjointement impliqués dans le remodelage cérébral sous-tendant une préférence de place conditionnée pour le ppx. Les données moléculaires et pharmacologiques générées ont suggéré un rôle clé de la voie glutamatergique dans cette réponse comportementale. Ce résultat est cohérent avec la littérature décrivant un déséquilibre glutamatergique striatal dans les contextes d’addiction aux psychostimulants et de complications motrices associées à la MP. Ainsi, nous avons conçu une deuxième étude visant à investiguer plus avant le potentiel thérapeutique d’une inhibition des récepteurs glutamatergiques. Une lésion bilatérale de la SNc a été réalisée par surexpression de la protéine alpha-synucléine au moyen d’un vecteur AAV. Suite à cette lésion, un traitement chronique à la L-dopa a été réalisé. L’effet de l’antagoniste des récepteurs mGluR5 (metabotropic glutamate receptor 5) MPEP sur les propriétés renforçatrices du ppx a été évalué dans un paradigme de préférence de place conditionnée. Enfin, une analyse des changements d’expression de protéines d’intérêt a été réalisé afin d’associer changements comportementaux drogue/lésion induits et paramètres moléculaires. L’acquisition et l’expression de la préférence de place ppx-induite a été abolie par le MPEP. De plus, nous avons identifié des réseaux neuraux et des modifications d’expression protéiques sous-tendant les plasticités striatales associées à la réponse comportementale. L’ensemble de ces travaux apporte de nouvelles idées sur le contexte physiopathologique associé aux troubles du système de récompense dans la MP. Des données moléculaires et pharmacologiques convergentes suggèrent fortement le mGluR5 comme une cible thérapeutique prometteuse. / In Parkinson’s Disease (PD), the progressive dopaminergic (DA) cell loss mainly affects the substantia nigra pars compacta (SNc). The motor symptoms are classically managed by DA replacement therapies (DRT). Although adding DA agonists to levodopa treatment may contribute to prevent motor complications, it may be associated with drug‑induced changes in reward related pathways. Up to 14% of PD patients under DRT may suffer from ‘addiction‑like’ behavior such as pathological gambling, hypersexuality or DA medication‑induced substance abuse. To date, the only therapeutic answer consists in lowering the DA medications which deteriorates the motor symptoms. Neuroadaptations leading to reward bias in PD patients under DRT are still poorly understood. To address this challenge, we propose a work in which we have assessed the rewarding effect of the D2/D3 agonist pramipexole (ppx) after chronic exposure to L‑dopa in an alpha-synuclein PD rat model. In a first study, we assessed the effect of repeated DA receptors stimulations on sensitization of the reward system in a parkinsonian context. Our findings demonstrated that ppx had a rewarding effect after chronic L-dopa administrations and alpha-synuclein-mediated nigral loss. No transcriptional changes within DA receptors were highlighted. However, we identified an association between the main drug or lesion and transcriptional changes which were potentially related to the context of psychostimulant addiction. This study provides evidences strongly suggesting that PD-like lesion and L-dopa therapy were concomitant factors involved in striatal remodeling underlying the ppx-induced place preference. Molecular and pharmacological data suggested a key involvement ofthe glutamatergic pathway in this behavioral outcome. These data were consistent with literature describing major striatal glutamate imbalance as a common feature of drug addiction and Parkinson’s disease physiopathological contexts. Hence, we designed a second study aiming to further investigate the therapeutic potential of glutamatergic receptors inhibition. A bilateral lesion of the SNc was performed in the rat using AAV-mediated overexpression of the alpha-synuclein. This lesion was followed by chronic L-dopa administrations. Then, the effect of the metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) antagonist MPEP on ppx reinforcing properties was assessed in a place conditioning paradigm. Finally, analysis at the protein level was conducted to associate drug and lesion induced behavioral changes to molecular endpoints. Acquisition and expression of the ppx-induced place preference was abolished by the MPEP. Furthermore, we identified neural networks and protein changes underlying the striatal remodeling associated with the behavioral outcome. All this work provides new insights into the physiopathological context associated to the PD/DRT related reward bias. Convergent molecular and pharmacological data strongly suggest mGluR5 as a promising therapeutic target.

La queue de l’aire tegmentale ventrale (tVTA) est le principal contrôle inhibiteur des neurones dopaminergiques du mésencéphale. Cette structure, bien qu’aujourd’hui très étudiée, n’est cependant pas encore référencée dans les atlas stéréotaxiques. Anatomiquement, nous avons pu apporter une définition de référence de la tVTA, à travers son analyse neurochimique, stéréologique, hodologique et génomique. Fonctionnellement, nous avons montré son rôle dans la réponse à des expériences émotionnelles aversives et nous avons testé son influence sur les symptômes moteurs et non-moteurs de la maladie de Parkinson. Nous avons ainsi montré qu’une co-lésion de la tVTA dans un modèle murin de la maladie permet une amélioration des performances motrices, des seuils nociceptifs et des symptômes de type dépressifs. Ce travail a ainsi participé au progrès de nos connaissances sur la tVTA et ouvre de nouvelles pistes d’exploration quant à son implication fonctionnelle. / The tail of the ventral tegmental area (tVTA) is the major brake of the midbrain dopamine neurons. This structure although studied, is not yet referenced in stereotaxic atlases. Anatomically, this work allowed to obtain a reference definition of the tVTA through its neurochemical, stereological, connectivity-based and genomic analyses. Functionally, we studied its role for the response of aversive stimuli and we tested its influence on motor and non-motor symptoms of Parkinson’s disease. We observed that a co-lesion of the tVTA in a rodent model of the disease induce motor, nociceptive and depressive-like symptoms improvements. This work has thus contributed to the progress of our knowledge on the tVTA and opens new explorative track for its functional implication.

Le vieillissement de la population a vu émerger des maladies liées à l'âge telles que les maladies neurodégénératives. La neuromodulation peut être proposée à certains patients lorsque les médicaments ne sont plus efficaces ou qu'ils entraînent des effets secondaires invalidants. L’objectif de cette thèse est de mieux caractériser les structures cérébrales pour optimiser le ciblage de la neuromodulation et, ainsi augmenter les bénéfices thérapeutiques.Le premier axe de recherche porte sur la région locomotrice mésencéphalique (MLR) qui est une cible en cours d'évaluation pour les patients parkinsoniens souffrant de troubles de la marche et de l'équilibre. Nous avons exploré la connectivité de la MLR et les résultats nous ont amené à considérer que le noyau pédonculopontin (PPN), qui est une région constituante de la MLR, est la cible à privilégier. Or, une perte des neurones cholinergiques du PPN a été montrée chez les patients parkinsoniens. Le second projet a consisté à étudier la topographie de la perte de neurones chez différents groupes pathologiques. Nos résultats montrent que le maximum de densité des neurones cholinergiques se situe à +3 mm du début supérieur du PPN et serait la cible optimale de sa neuromodulation. Enfin, nous avons construit un atlas 3D du tronc cérébral humain afin de guider l’implantation d'électrode dans la MLR.Le second axe de recherche concerne le Vim qui est la cible usuelle pour les tremblements essentiels. Nous avons appliqué différentes méthodes de ciblage et comparé les localisations. Nous avons trouvé des différences de distance entre cibles, pouvant affecter les résultats de la neuromodulation, supérieures à 1.5 mm. / The aging of the population has led to the emergence of many age-related diseases such as neurodegenerative diseases. Neuromodulation techniques can be proposed to some patients when medications are no longer effective or have invalidating side effects. The objective of this PhD is to better characterize brain structures in order to optimize neuromodulation targeting and thus increase the therapeutic benefits for patients.The first area of research concerns the mesencephalic locomotor region (MLR), which is a neuromodulation target being evaluated for Parkinsonian patients who suffer from walking and balance disorders. We explored the anatomical connectivity of the MLR and the results led us to consider the pedonculopontin nucleus (PPN), which is a part of the MLR, as the target of neuromodulation to privilege. However, partial loss of cholinergic neurons in the PPN has been shown in Parkinsonian patients. The second project consisted in studying the topography of this loss in different pathological groups. Our results show that the maximum density of cholinergic neurons in all the subjects is situated at +3 mm from the superior edge of the PPN and is the optimal target for its neuromodulation. Finally, we constructed a 3D atlas of the healthy human brainstem in order to guide the implantation of electrodes in the MLR.The second area of research concerns the ventral intermediate nucleus (Vim) of the thalamus, which is the usual neuromodulation target for essential tremors. We applied various targeting methods of the Vim and compared the locations. We found differences in distance between targets greater than 1.5 mm which may affect the neuromodulation results.

La maladie de Parkinson (MP) est une pathologie neurodégénérative fréquente. Différents mécanismes moléculaires ont été mis en cause, dont une dysfonction mitochondriale. Des mutations du gène LRRK2, codant la protéine leucine-rich repeat kinase 2, sont responsables de formes autosomiques dominantes. La substitution la plus fréquente, G2019S, confère à la protéine un gain de fonction. LRRK2 semble réguler l’homéostasie mitochondriale, rôle initialement attribué aux protéines Parkine et PINK1, qui régulent en particulier la mitophagie. Nous avons étudié le rôle de LRRK2 et de son variant LRRK2-G2019S dans la régulation de la mitophagie dépendante de PINK1/Parkine. Nous avons également évalué l’effet de l’activité kinase sur ce processus dans un modèle cellulaire et dans des fibroblastes de patients. Nous avons exploré l’effet de LRRK2 sur la régulation d’interactions protéiques essentielles dans la mitophagie. Enfin, nous avons comparé l’efficacité de la mitophagie dans les formes familiales de la MP liées aux gènes LRRK2 et PARK2. Nous avons montré que LRRK2 et son variant LRRK2 G2019S retardent la mitophagie. Au travers de son activité kinase, LRRK2 compromet des interactions protéiques clefs impliquant Parkine et la GTPase Drp1. Nous avons mis en évidence un défaut de ce processus dans les fibroblastes de patients porteurs de mutations du gène PARK2. Ce défaut est également retrouvé dans les fibroblastes de patients porteurs de la substitution G2019S, dans lesquels il est corrigé par l’inhibition de l’activité kinase de la protéine. Ces résultats mettent en évidence un rôle de LRRK2 et de sa substitution pathogène dans la mitophagie dépendante de la voie PINK1/Parkine. / Parkinson’s disease (PD) is a frequent neurodegenerative disorder. Different molecular mechanisms are suspected, among which mitochondrial dysfunction stands out. Mutations in LRRK2, encoding leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), cause autosomal dominant PD forms. The most frequent G2019S substitution leads to a gain of function. LRRK2 seems to modulate mitochondrial homeostasis, initially associated with Parkin and PINK1 proteins, which regulate in particular mitophagy. Here, we explored the involvement of LRRK2 and its kinase activity in the regulation of PINK1/Parkin-dependent mitophagy, and evaluated the consequence of the G2019S substitution, both in a cell line (COS7) and in primary fibroblasts from PD patients. In particularly, we studied the impact of LRRK2 on the regulation of protein-protein interactions essential for mitophagy initiation. We also compared the efficiency of PINK1/Parkin-dependent mitochondrial clearance in familial PD forms linked to LRRK2 and PARK2. Our results show that LRRK2 and its LRRK2 G2019S variant delay mitophagy. Moreover, these proteins compromised key interactions involving Parkin and the GTPase dynamin related protein 1 (Drp1) on the outer mitochondrial membrane. We confirmed a defect in this process in fibroblasts from patients with PARK2 mutations and found a similar alteration in fibroblasts from patients with the G2019S substitution. Inhibition of LRRK2 kinase activity restored mitophagy induction in cells from LRRK2 patients, but not in cells from PARK2 patients. Altogether, these results highlight a role of LRRK2 and its pathogenic substitution in the regulation of PINK1/Parkin-dependent mitophagy.

La stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau subthalamique (NST) permet de traiter l'ensemble des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP), qui n'apparaissent que lorsque 70 % des neurones dopaminergiques de la SNc ont dégénéré. En outre, les mécanismes in fine qui permettent de retarder l'apparition des symptômes moteurs ou qui sous-tendent l'efficacité thérapeutique de la SHF du NST chez l'homme ne sont pas encore élucidés. Notre travail a porté principalement sur l'animal éveillé libre de ses mouvements. <br />Dans une première partie, nous avons analysé les effets de la SHF du NST sur le comportement moteur de rats sains et 6-OHDA et nous avons établi une corrélation entre ces effets et les taux de glutamate et de GABA extracellulaire mesurés par microdialyse intracérébrale au sein de la SNr. Ces données comportementales et neurochimiques couplées à des injections pharmacologiques intranigrales suggèrent que les dyskinésies de la patte avant induites par la SHF du NST sont médiées par le glutamate et fournissent de nouveaux arguments quant aux mécanismes de la SHF du NST dans la MP.<br />Dans une seconde partie nous avons réalisé des microdialyses intracérébrales chez des singes normaux, puis exprimant pleinement les symptômes moteurs induits par le MPTP et enfin après récupération de ces symptômes moteurs dans le but de corréler les déficits et la récupération motrice à des changements de concentration de neurotransmetteurs présents dans deux territoires striataux : le sensori-moteur et le limbique. Notre étude s'est focalisée sur la dopamine et ses métabolites, le glutamate, le GABA et la sérotonine. Nos résultats montrent que les variations de dopamine pourraient jouer un rôle important dans les mécanismes de compensation permettant la récupération de fonctions motrices normales.

Avec l'expérience, nous acquérons une panoplie de règles, associations arbitraires entre des stimuli externes et des actes moteurs, qui nous permettent d'adapter notre comportement à l'environnement (apprentissage associatif conditionnel). Ce type d'apprentissage met en jeu les boucles reliant les ganglions de la base (GGB) et le cortex frontal. Ce travail visait à préciser le rôle des GGB dans l'apprentissage de règles visuo-motrices conditionnelles en utilisant plusieurs approches : 1) l'enregistrement de l'activité des neurones du striatum chez le singe éveillé, 2) l'étude chez des patients atteints de la maladie de Parkinson (une pathologie neurodégénérative touchant les GGB) et 3) la neuroimagerie fonctionnelle chez l'homme sain. Les résultats des trois expériences convergent pour indiquer que les GGB sont impliqués à la fois dans l'acquisition et la rétention des associations visuo-motrices.