La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui se caractérise par la perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire, une structure sous-corticale des ganglions de la base. Si la majorité des cas sont sporadiques, l'exposition à des facteurs environnementaux (composés organochlorés, pesticides) ou des mutations associées à une quinzaine de gènes (dardarine, -synucléine,...) sont connues pour être à l'origine de formes de cette maladie. L'-synucléine est également le composant majoritaire des corps de Lewy, inclusions cytoplasmiques présentes dans les neurones DA des patients. Pendant mon doctorat, je me suis attachée à comprendre les mécanismes de neurotoxicité induits par le paraquat (PQ), un générateur de stress oxydatif impliqué dans la MP. Ces recherches ont mis en évidence une implication de la signalisation DA dans la toxicité du PQ dans le système nerveux central par l'activation aberrante d'un récepteur DA de type D1, impliqué dans la mémoire chez la drosophile. L'inactivation de ce récepteur dans les neurones glutamatergiques protège significativement les drosophiles contre les effets délétères du PQ. Je me suis également intéressée aux mécanismes de neurotoxicité de l'-synucléine chez la drosophile et son rapport avec le stress oxydatif. Cette étude m'a mené au développement d'une technique de mise en culture du système nerveux central entier de drosophile permettant l'étude des effets progressifs de l'-synucléine sur la dynamique vésiculaire dans les axones DA par des expériences de FRAP. Ces travaux contribuent à mieux comprendre les rapports entre dopamine et stress oxydatif dans la pathogenèse de la MP

La production de la parole est un phénomène complexe qui requiert la participation de plusieurs systèmes. Au niveau supra-glottique, la langue, les lèvres et la mâchoire modulent finement la forme du conduit vocal afin de produire des sons assez différents pour être distingués. Mais que se passe-t-il dans le cas de locuteurs atteints d'un trouble du contrôle moteur comme la maladie de Parkinson (MP), une maladie neurodégénérative entraînant des difficultés motrices? L'objectif de ce mémoire est d'étudier les différences entre des locuteurs avec MP et des locuteurs contrôles (C) dans la production de voyelles. Les formants, la coarticulation et l'emphase contrastive seront étudiés au plan acoustique, et la forme de la langue sera analysée grâce à des enregistrements effectués à l'aide d'un appareil à ultrasons. 8 locuteurs avec la MP et 8 locuteurs contrôles ont été enregistrés dans une tâche de production de la parole. Les voyelles /a/ et /i/ ont été produites, en coarticulation avec les consonnes /b/ et /d/, dans un contexte neutre et sous emphase contrastive. Les valeurs des deux premiers forrnants ont été extraites au milieu de la voyelle, ainsi que la valeur de F2 au début de la voyelle. La forme de la langue, telle que décrite par des paramètres d'asymétrie et de courbure, sera aussi comparée. Les analyses ont montré que les valeurs de F1 et F2 ne sont pas différentes entre les deux groupes, mais que les locuteurs avec MP produisaient une plus grande différence entre la condition neutre et la condition d'emphase contrastive, au niveau acoustique. Il n'y a pas de différence au niveau de la variabilité des productions (tel que mesuré par l'écart type) entre les deux groupes. Articulatoirement, les locuteurs avec la MP ont tendance à avoir la langue plus aplatie et un peu moins antérieure que les locuteurs contrôles, mais cette différence n'est pas significative. Globalement, les voyelles produites par les locuteurs avec la MP sont relativement préservées, mais on remarque que la condition d'emphase contrastive permet d'améliorer leurs productions.

L'apprentissage moteur est un type d'apprentissage procédural représenté par l'acquisition progressive d'une habileté motrice ou sensorimotrice. Ce genre d'apprentissage implique des expositions répétées à une tâche ou à une situation invariable. Les substrats anatomiques sous-jacents à l'apprentissage moteur sont de mieux en mieux documentés. Certains auteurs suggèrent que le striatum est impliqué dans un processus de modification des programmes moteurs en fonction des paramètres de la situation. Des résultats obtenus au cours des dernières années suggèrent un rôle déterminant de la dopamine dans ce processus d'apprentissage. Les deux articles proposés dans le cadre de cette thèse visent à préciser ce phénomène en étudiant le rôle du système dopaminergique nigrostrié dans l'apprentissage moteur. Le premier article évalue les capacités d'apprentissage moteur de patients schizophrènes traités soit avec de l'halopéridol (un antipsychotique classique) ou avec de l'olanzapine (un antipsychotique atypique). Les capacités d'apprentissage de ces patients sont évaluées par l'entremise d'une tâche de poursuite rotative. Les résultats obtenus sont mis en relation avec une mesure in vivo du niveau de saturation des récepteurs dopaminergiques D₂ du striatum. Le niveau de saturation des récepteurs dopaminergiques est évalué grâce à un examen tomographique par émission monophotonique (TEMP) couplé à l'administration d'Iodine 123-iodobenzamide (¹²³ I-IBZM). Les résultats obtenus montrent que les capacités d'apprentissage moteur des patients traités avec halopéridol sont affectées en comparaison de celles de sujets contrôles. Aucune différence n'est remarquée lorsque la performance des patients traités avec olanzapine est comparée à celle des sujets du groupe contrôle. Dans le groupe halopéridol, une corrélation significative est observée entre les déficits d'apprentissage moteur et le niveau d'occupation des récepteurs D₂ du striatum. Dans le second article, l'impact de la médication dopaminergique sur les capacités d'adaptation sensorimotrice de patients parkinsoniens est étudié. Les patients sont évalués avec et sans leur régime habituel de lévodopa à un délai test re-test de 24 heures. Cette étude permet de préciser le rôle de la déplétion dopaminergique nigrostriatale. Sur le plan fonctionnel, cette étude s'intéresse également à l'hypothèse d'une implication dopaminergique striatale dans le processus d'inhibition des anciens mouvements au profit des nouveaux, qui sont mieux adaptés. Les résultats obtenus montrent que les patients persistent à effectuer les mouvements anciens lorsqu'ils sont privés de lévodopa. Ces sujets s'adaptent peu à la tâche malgré les essais répétés. Ce phénomène n'apparaît pas si le traitement dopaminergique est réinstauré. De façon générale, les résultats obtenus dans le cadre de ces études montrent un lien direct et un rôle prépondérant de la dopamine striatale dans l'apprentissage de séquences motrices et dans l'adaptation sensorimotrice. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Apprentissage moteur, Apprentissage de séquences motrices, Adaptation sensorimotrice, SPECT, Dopamine, Récepteurs D2, Striatum, Schizophrénie, Maladie de Parkinson, Neuroleptiques, Lévodopa.

La thèse porte sur une nouvelle méthode de tri non supervisé de potentiels d'action et sur son application à l'analyse de l'activité neuronale des ganglions de la base. Le développement de nouvelles approches au tri de potentiels d'action est actuel en vue de nouveaux outils nécessaires à l'électrophysiologie effectuée pendent la neurochirurgie fonctionnelle, autant que pour l'efficacité des l'expériences électrophysiologiques en temps réel. <br />La méthode présentée dans la première partie de cette thèse est une nouvelle approche à ce problème qui décrit les potentiels d'action à l'aide des équations différentielles avec perturbation caractérisant la variation interne de leur forme. Le logiciel permettant le tri de potentiels d'action non supervisé développé à partir de cette méthode comprends un algorithme automatique d'évaluation d'étalons de classes et de leurs rayons. <br />La seconde partie présente l'application de la méthode à l'analyse de l'activité neuronale des ganglions de la base. Les donnés pour les analyses ont été recueillis au bloque chirurgical du département de neurochirurgie de l'Hôpital Universitaire de Grenoble pendent l'électrophysiologie intra chirurgicale et représentent le STN (950 enregistrements), le GPI (183) et le SNR (105) de 13 patients parkinsoniens et 2 patients souffrant de dystonie. Les analyses sont destinées à définir les formes typiques de potentiel d'action et à révéler un parallèle entre la nature de l'activité neuronale et la gravité des symptômes de la maladie de Parkinson.

Les ganglions de la base (GB) sont des structures cérébrales profondes participant à la sélection de comportements adaptés, avec ses composantes motrices, cognitives et émotionnelles. L’étude par IRMf BOLD de ces structures présente un grand intérêt pour explorer leur rôle et leur dysfonctionnement dans certaines pathologies, comme la maladie de Parkinson (MP). Cette technique permet, par l’étude du signal BOLD, de mettre en évidence des activations cérébrales suite à une activation neuronale. Or l’IRMf BOLD a été optimisée pour l’étude des activations corticales, et la mise en évidence d’activations dans les GB est difficile, surtout au niveau individuel. Ceci est en parti lié au fait que le signal BOLD est plus faible dans ces structures par rapport au cortex. Plusieurs raisons peuvent expliquer ce faible signal BOLD. Ainsi la charge en fer de ses structures, modifiant le paramètre de relaxation T 2 *, peut en être une des causes. En effet, la sensibilité de mesure du signal BOLD est optimale lorsque le temps d’écho (TE) de la séquence d’acquisition égale le T 2 * de la structure cérébrale d’intérêt. Notre premier travail a consisté à étudier l’hétérogénéité du T 2 * dans différentes structures cérébrales en tenant compte des effets de la MP, pathologie connue pour entrainer des accumulations de fer dans certaines régions. Nous avons par ailleurs étudié l’évolution du T 2 * de manière longitudinale, et ce paramètre est apparu comme un biomarqueur intéressant de l’évolutivité de la MP. Le deuxième travail a été consacré à étudier les activations des GB en tenant compte de l’hétérogénéité du T 2 *. Nous avons étudié les activations cérébrales suite à la réalisation d’une tâche motrice, en explorant entre autres l’effet TE. Nous avons montré que le choix du TE a finalement peu d’impact sur la capacité de détection des activations au niveau des GB. Nous proposons une stratégie pour l’étude individuelle de l’activité cérébrale au niveau des GB en utilisant le pourcentage de changement du signal BOLD dans des régions cérébrales d’intérêt préalablement définies sur l’analyse de groupe. / The basal ganglia (BG) are deep brain structures involved in the selection of appropriate behavior, with motor, cognitive and emotional components. The BOLD fMRI study of these structures is of great interest to explore their role and dysfunction in certain diseases, such as Parkinson's disease (PD). By studying the BOLD signal, this technique allows to identify brain activation following neuronal activation. However BOLD fMRI has been optimized for the study of cortical activations and detection of activations in the BG is difficult, mainly at the individual level. This is partly due to the fact that the BOLD signal is lower in these structures in relation to the cortex. Several reasons may explain the BOLD signal attenuation. Thereby, iron load in its structures, which changes the relaxation parameter T 2 *, may be a cause. Indeed, the BOLD signal is optimal when the echo time (TE) of the MRI acquisition sequence equal T 2 * of the considered brain structure. Our first work was to study the heterogeneity of T 2 * in different brain structures, taking into account the effects of PD. Indeed, PD is known to induce iron accumulation some regions. We also studied the evolution of T 2 * longitudinally, and this parameter has emerged as an interesting biomarker to track PD progression. The second work was to study the activation of BG taking into account T 2 * heterogeneity. We studied brain activation during a motor task, exploring in particular the effect of TE. We showed that the choice of TE has a low impact on BG activation detection sensitivity. We propose a strategy for individual quantification of neuronal activity in the BG, using the BOLD percentage signal change in pre-defined regions of interest, obtained from the group analysis.

Les protéines alpha-synucléine (α-syn) et leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) sont deux protéines ayant un rôle majeur dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson (MP) et interviennent aussi bien dans les formes dites sporadiques que dans les formes familiales. La mutation G2019S du gène codant pour LRRK2 est la mutation la plus fréquente. Cette mutation induit une augmentation de l’activité kinase de LRRK2 qui conduit à sa toxicité. Plusieurs hypothèses convergent vers l’idée que LRRK2 et l’α-syn interagiraient pour conduire à la dysfonction et/ou la mort des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire (SNc) dans la MP. Dans la première partie de cette étude, différentes formes sauvage (WT) ou mutée (G2019S) de LRRK2 ont été surexprimées spécifiquement dans les neurones de la SNc via l’utilisation de vecteurs lentiviraux (LV) et adéno-viraux associés (AAV). La question principale de cette étude était d’évaluer si l’expression spécifiquement neuronale de LRRK2 induisait la dégénérescence des neurones DA de la SNc. Nous avons généré des constructions comportant uniquement la partie C-terminale de LRRK2 (ΔLRRK2) en aval du domaine LRR. In vitro, le fragment ΔLRRK2G2019S présente une activité kinase supérieure au fragment ΔLRRK2WT avec une augmentation d’activité comparable à la forme entière de LRRK2. In vivo, six mois après l’injection (PI) de ΔLRRK2 WT ou G2019S dans la SNc, les mesures du nombre de neurones montrent que seul le fragment ΔLRRK2G2019S induit une mort neuronale significative (30%) comparé à la forme ΔLRRK2WT, uniquement lorsque l’expression est générée via des vecteurs AAV. Ces résultats suggèrent que l’expression purement neuronale d’un fragment contenant le domaine kinase de LRRK2 est suffisante pour induire une dégénérescence de la SN. Dans la seconde partie du projet, nous avons étudié l’hypothèse que ΔLRRK2G2019S via son activité kinase amplifiée, pourrait augmenter la toxicité le l’α-syn mutée A53T. Pour répondre à cette question, les vecteurs AAV codant pour ΔLRRK2 G2019S ou une forme inactive de la kinase (ΔLRRK2G2019S/D1994A), et celui codant pour l’α-syn A53T ont été co-injectés dans la SNc. Les analyses réalisées à 6 et 15 semaines PI montrent que ΔLRRK2G2019S augmente la mort neuronale induite par l’α-syn A53T d’une manière kinase dépendante. Tous ces résultats supportent l’hypothèse que l’existence d’une interaction fonctionnelle entre LRRK2 et l’α-syn pourrait jouer un rôle fondamental dans la physiopathologie de la MP offrant des possibilités de stratégie de neuroprotection ciblant l’interaction LRRK2/α-syn. / Alpha-synuclein (α-syn) and leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) proteins are likely to play crucial roles both in sporadic and familial forms of Parkinson’s disease (PD). The most prevalent mutation in LRRK2 is the G2019S substitution which induces neurotoxicity through a marked increase of its kinase activity. A possible interplay between LRRK2 and α-syn may be involved in the dysfunction and/or in the death of dopaminergic (DA) neurons in the substantia nigra (SNc) in PD. In the first part of the study, we evaluated whether the overexpression of LRRK2G2019S using lentiviral vectors (LVs) and adeno-associated virus (AAV2/9), which can overexpress transgenes selectively in neurons could trigger neurodegeneration in the SNc, in other words, whether cell-autonomous mechanisms are sufficient to trigger the degeneration of DA neurons. We generated constructs corresponding to the C-terminal domain of LRRK2 (ΔLRRK2) containing the kinase domain. Results of assays performed in vitro indicated that ΔLRRK2 retains biochemical properties of full length LRRK2. Six months after the stereotaxic injection of LV-ΔLRRK2G2019S in the SNc, the number of DA neurons was unchanged, however, the infection of the SNc with AAV-ΔLRRK2G2019S but not with AAV-ΔLRRK2WT induced a significant ~30% loss of DA neurons. These results suggested that neuronal overexpression of the mutant kinase domain of LRRK2 was sufficient to trigger neurodegeneration in the SNc in the adult brain. In the second part of the study, we aimed at studying whether ΔLRRK2G2019S could increase the neurotoxicity of a mutant form of α-syn (A53T mutation) in vivo in DA neurons. We used a co-infection approach with AAV vectors encoding the α-synA53T, and ΔLRRK2 G2019S alone or with the D1994A mutation (ΔLRRK2G2019S/D1994A) that inactivates the kinase activity of LRRK2. AAVs were stereotaxically co-injected into the rat SNc and histological evaluation was performed at 6 and 15 weeks (early and late time points) post-infection. Results showed that ΔLRRK2G2019S increased the toxicity of α-synA53T in a kinase-dependent manner. Altogether, the present study supports the hypothesis that a functional interaction between LRRK2 and α-syn may play a key role in PD pathogenesis. The new “double hit” model we developed in rats may be of interest to test novel neuroprotective strategies targeting LRRK2/α-syn in vivo.

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue dans le monde. Elle se caractérise par des symptômes moteurs causés par une perte des neurones dopaminergiques de la substance noire du cerveau. Les patients souffrent aussi de symptômes non-moteurs pouvant apparaître jusqu’à plusieurs années avant les déficits moteurs. Parmi ceux-ci se retrouvent des troubles gastro-intestinaux, suggérant l’implication du système nerveux entérique (SNE) dans la pathologie. En effet, des neurones dopaminergiques sont retrouvés dans le plexus myentérique (PM) du SNE, dont un des rôles est la régulation de la motilité du tube digestif. De plus, une augmentation de l’inflammation est observée chez les patients. L’incidence de la MP est plus élevée chez les hommes que chez les femmes, ce qui suggère un effet bénéfique des hormones féminines. La progestérone a été montrée neuroprotectrice pour les traumatismes crâniens, ainsi que dans des modèles animaux de la MP au niveau du système nerveux central. N’ayant pas été étudiée au niveau entérique dans les modèles de la MP, l’objectif de ce projet visait donc à évaluer les effets de la progestérone dans le PM de souris lésées au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6- tétrahydropyridine (MPTP), une neurotoxine qui modélise la maladie. Différentes doses de progestérone (0.4, 8, 16 mg/kg) ont également été administrées et les résultats ont été obtenus suite à des immunohistochimies et immunofluorescences sur le PM de l’iléon. Nos résultats ont montré des effets neuroprotecteur et antiinflammatoire de la progestérone dans le SNE des souris. Puisqu’il n’existe encore que des traitements symptomatiques de la MP, cette étude s’avère pertinente dans l’optique du développement de thérapies neuroprotectrices. / Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in the world. It is characterized by motor symptoms caused by the loss of dopaminergic neurons in the brain’s substantia nigra. Patients also suffer from nonmotor symptoms that can appear many years before motor symptoms. Among them are gastrointestinal problems, which suggest the implication of the enteric nervous system (ENS) in the pathology. Indeed, dopaminergic neurons are found in the myenteric plexus (MP) of the SNE, of which one role is the regulation of the gut’s motility. Moreover, increased inflammation can be observed in patients. The incidence of PD is higher in men than in women, suggesting a beneficial effect from female hormones. Progesterone was shown to be neuroprotective in traumatic brain injuries, as well as in the central nervous system of PD animal models. Having not been studied at the enteric level in PD models, the objective of this project was thus to evaluate progesterone’s effects in the MP of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine (MPTP)-lesioned mice, a neurotoxin that model the disease. Different doses of progesterone (0.4, 8, 16 mg/kg) were also administered and results were obtained by immunohistochemistry and immunofluorescence experiments on the MP of the ileum. Our results showed neuroprotective and antiinflammatory effects of progesterone in the mice’s ENS. Since only symptomatic treatments are currently available for PD, this study proves relevant for the eventual development of neuroprotective therapies.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les récepteurs du glutamate sont impliqués dans les maladies neurodégénératives telles que le dommage cérébral caractéristique des maladies de Huntington, Alzheimer et Parkinson, en plus d'être associés à l'ischémie, aux traumatismes crâniens, à l'encéphalopathie liée au SIDA et à l'épilepsie. Ils sont donc importants dans les mécanismes du système nerveux central et son bon fonctionnement. Parmi les récepteurs du glutamate, on retrouve le récepteur kaïnate. Ce mémoire présente une nouvelle approche synthétique des kaïnoïdes et la synthèse de trois nouveaux analogues des kaïnoïdes à partir de la trans-4-hydroxyproline. Les étapes comprennent la protection du carbonyle et de l'amine, l'oxydation de l'alcool, l'alkylation régiospécifique de la cétone en position 3, la formation d'un énol triflique, le couplage à un acide arylboronique et enfin la déprotection pour obtenir les acides (2S)-A-arylkaïniques. Les trois kaïnoïdes générés varient par le groupement aryle qui est soit le phényle, le 2-méthoxyphényle ou le 2-naphtyle.

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Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015 / Une hyperactivité de la transmission glutamatergique striatale est rapportée dans la maladie de Parkinson (MP) et les dyskinésies (DIL) induites par la L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA). Les récepteurs glutamatergiques métabotropiques de type 5 (mGlu5) représentent une nouvelle cible thérapeutique intéressante afin de prévenir le développement des DIL. L’objectif du projet était de vérifier si l’ajout d’un antagoniste du récepteur mGlu5 au traitement à la L-DOPA pouvait maintenir l’activité antiparkinsonienne de la L-DOPA, tout en réduisant ou en empêchant le développement des complications motrices chez le modèle de singe femelle lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Par la suite, nous avons investigué les mécanismes impliqués dans le développement des DIL en évaluant les modifications moléculaires associées à la transmission dopaminergique, glutamatergique et sérotoninergique dans les ganglions de la base du cerveau. Lors de traitements aigus chez des singes déjà dyskinétiques, les antagonistes des récepteurs mGlu5 (MPEP, MTEP et AFQ056) en combinaison à la L-DOPA ont réduit l’intensité des DIL tout en maintenant l’effet antiparkinsonien de la L-DOPA. Dans un traitement chronique de novo d’un mois, l’ajout de MPEP avec la L-DOPA a réduit le développement des DIL (72%) et la détérioration de fin de dose, sans affecter l’effet antiparkinsonien de la L-DOPA par rapport au groupe L-DOPA seul. Dans les ganglions de la base du cerveau de ces animaux, l’addition de MPEP à la L-DOPA a prévenu l’augmentation des récepteurs glutamatergiques post-synaptiques mGlu5, NMDA NR1/NR2B et AMPA, tout en prévenant la baisse de l’autorécepteur mGlu2/3. MPEP a également prévenu la diminution du niveau des récepteurs dopaminergiques D2, sans toutefois affecter les récepteurs D1. MPEP a aussi normalisé les niveaux d’ARNm des neuropeptides enképhaline et dynorphine, et les niveaux de phosphorylation des protéines de signalisation ERK1/2 et Akt/GSK3. Finalement, l’effet antidyskinétique de MPEP a été associé à des niveaux plus faibles des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et 5-HT1B, sans toutefois affecter les récepteurs 5-HT1A et le transporteur de la sérotonine. Nos résultats suggèrent que la réduction des complications motrices induites par la L-DOPA avec l’utilisation d’un antagoniste du récepteur mGlu5 est également associée à la normalisation de plusieurs marqueurs et récepteurs des systèmes glutamatergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques. / Overactivity of brain striatal glutamate neurotransmission has been implicated in Parkinson’s disease (PD) and L-3,4-Dihydroxyphenylalanine(L-Dopa)-induced dyskinesias (LID). Striatal metabotropic glutamate receptors type 5 (mGlu5) are abundant in the striatum and provide specific targets to modulate glutamatergic activity in order to prevent the development of LID. The aim of this project was to investigate if the addition of an mGlu5 receptor antagonist to L-DOPA could maintain the antiparkinsonian effect of L-DOPA, and also decrease or prevent the development of LID in female monkeys lesioned with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). Then, we have investigated the mechanisms involved in the development of LID by evaluating the molecular changes associated to dopamine, glutamate and serotonin neurotransmission in the brain basal ganglia. In acute treatments of already dyskinetic monkeys, the treatment with mGlu5 receptor antagonists (MPEP, MTEP and AFQ056) in combination with L-DOPA reduced the intensity of LID while the antiparkinsonian effect of L-DOPA remained unchanged. In a de novo chronic treatment of one month, the addition of the mGlu5 receptor antagonist MPEP to L-DOPA reduced the development of LID (72%) and wearing-off as compared to the group treated with L-DOPA alone, while MPEP did not affect the antiparkinsonian effect of L-DOPA. In the brain basal ganglia of these monkeys, the addition of MPEP to L-DOPA treatment prevented the increase of postsynaptic mGlu5, NMDA NR1/NR2B and AMPA glutamate receptors, while this treatment prevented the decrease of mGlu2/3 presynaptic autoreceptors. Moreover, MPEP prevented the decrease of D2 dopamine receptors, but it did not affect the D1 dopamine receptors. MPEP also prevented the increase of striatal preproenkephalin/preprodynorphin mRNA levels and phosphorylated proteins ERK1/2 and Akt/GSK3. Finally, the antidyskinetic effect of MPEP was associated with lower levels of 5-HT2A and 5-HT1B serotonin receptors while 5-HT1A receptors and brain serotonin transporter (SERT) remained unaffected. These results suggest that the prevention of the development of motor complications with an mGlu5 receptor antagonist was associated with the normalization of important markers and receptors of glutamate, dopamine and serotonin neurotransmission, supporting the therapeutic use of an mGlu5 receptor antagonist to treat LID.