Chez les primates, les interneurones GABAergiques qui expriment la calrétinine (CR) sont les interneurones les plus abondants du striatum. Pourtant, à ce jour, leur rôle reste encore mal connu. L’utilisation de techniques d’immunohistochimie en association avec des modèles animaux de la maladie de Parkinson, nous a permis de mieux caractériser ces interneurones. Une première série de travaux décrit pour la toute première fois la distribution et la composition neurochimique des interneurones CR+ chez la souris en condition normale. Ces données ont été directement comparées aux caractéristiques des interneurones CR+ chez les primates humains et non humains. Chez la souris, deux types morphologiques d’interneurones CR+ sont présents : l’un petit et l’autre de taille intermédiaire ; ils se répartissent de manière hétérogène dans le striatum dorsal. Chez le singe et l’humain, trois types morphologiques d’interneurones CR+ existent. En effet, en plus d’interneurones CR+ de petite taille et de taille intermédiaire, il existe des interneurones CR+ de grande taille qui appartiennent en majorité à la catégorie des interneurones cholinergiques du striatum. L’utilisation d’un modèle de souris transgénique Drd1a-tdTomato/Drd2-EGFP (D1/D2) a permis de confirmer que les interneurones cholinergiques exprimaient le récepteur à la dopamine (DA) D2 et de démontrer que les interneurones CR+ chez la souris sont dépourvus des récepteurs D1 et D2. Dans une seconde série de travaux, nous avons cherché à savoir comment la distribution et la composition neurochimique des interneurones CR+ étaient affectées dans le modèle murin de la maladie de Parkinson. Du côté de la lésion 6- hydroxydopamine (6-OHDA), les souris présentent une forte dénervation DAergique du striatum, l’une des principales caractéristiques de la maladie de Parkinson. Dans ces circonstances, seule la densité des interneurones CR+ de taille intermédiaire, dont 13 % apparaissent immunoréactifs pour la tyrosine hydroxylase (TH), est significativement diminuée dans le striatum dorsal. Bien que le noyau accumbens (Acb) subisse également une forte baisse de son innervation DAergique induite par la lésion 6-OHDA, les interneurones CR+ présents dans l’Acb, dont certains sont aussi immunoréactifs pour la calbindine (CB), ne sont pas affectés en terme de nombre et de distribution. La troisième série de travaux nous a permis de reproduire ces analyses chez le primate grâce à l’utilisation du modèle animal de la maladie de Parkinson par intoxication au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Les résultats indiquent que la densité des interneurones CR+ de grande taille est fortement accrue dans le striatum des animaux intoxiqués par le MPTP. Cette forte augmentation de la densité des interneurones CR+ de grande taille est couplée à une augmentation significative de la proportion d’interneurones ChAT+/CR+. L’ensemble de ces données suggère fortement que les interneurones striataux CR+ soient sensibles à une diminution de la concentration en DA dans le striatum dorsal, qui caractérise la maladie de Parkinson. Finalement, une quatrième série de travaux nous a permis de découvrir un regroupement de cellules de petite taille et au phénotype D1 au sein même de l’Acb chez la souris D1/D2, suggérant l’existence d’un nouvel îlot de Calleja dans cette région du cerveau. / In the primate striatum, GABAergic neurons that express calretinin (CR) are the most abundant interneurons. Their role within this major basal ganglia component is still unknown. Immunohistochemical techniques used in animal models of Parkinson’s disease allowed us to better characterize these interneurons. A first series of studies enabled us to provide the very first description of the distribution and neurochemical phenotype of the CR+ interneurons in mice striatum, under normal condition. Data was compared to similar findings that were gathered in human and non-human primates. In mice, two morphological phenotypes of CR+ interneurons are present: (1) small and (2) medium-sized CR+ interneurons, both distributed in a heterogeneous way within the dorsal striatum. In primates (both human and non-human), three morphological phenotypes of CR+ interneurons are present within the striatum. In addition to small and medium-sized CR+ interneurons, primates display large-sized CR+ interneurons, which mostly belong to the cholinergic interneurons of the striatum. The use of a double transgenic mouse model Drd1a-tdTomato/Drd2-EGFP (D1/D2) confirmed that the cholinergic interneurons express the dopaminergic (DA) receptor D2, while CR+ interneurons are devoid of D1 and D2. In a second study, we investigated how the distribution and the neurochemical phenotype of the CR+ interneurons are affected in the 6-hydroxydopamine (6-OHDA) mouse model of Parkinson’s disease. In the lesioned striatum, these mice displayed a strong DAergic depletion, one of the main hallmarks of Parkinson’s disease. Under these circumstances, only the density of the medium-sized CR+ interneurons, 13 % of which are immunoreactive for the tyrosine hydroxylase (TH), was decreased within the dorsal striatum. In the accumbens nucleus (Acb), the number and distribution pattern of CR+ interneurons, which are also immunoreactive for calbindin (CB), were not affected, despite that the Acb was also significantly depleted in DA. In a third study, the state of the CR+ striatal interneurons was investigated in a simian model of Parkinson’s disease, involving 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) intoxication. Results indicate that the density of the large-sized CR+ interneurons is dramatically increased within the striatum of MPTP-intoxicated animals. This increase goes along with higher proportion of cholinergic interneurons expressing CR. Altogether, our data suggest that the CR+ interneurons are sensitive to a decrease of the DAergic level in the striatum that characterizes Parkinson’s disease. Finally, a detailed analysis of the Acb in the D1/D2 mice allowed us to detect the presence of a novel island of Calleja located within this brain region.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / Le striatum est la structure la plus volumineuse des ganglions de la base et dispose d'une organisation neurochimique complexe qui semble être reliée à ses connexions anatomiques. Le but de cette thèse était donc d'étudier en détail l'organisation des projections afférentes et efférentes du striatum afin de mieux comprendre le rôle que joue cette structure dans le traitement de l'information. Le premier objectif était de décrire en détail le patron d'arborisation axonale des neurones participant aux voies corticostriées et striatofuges. Le deuxième objectif consistait à comprendre l'organisation neurochimique des neurones striatofuges et des effets engendrés sur leurs cibles. L'analyse des neurones individuellement tracés révèle plusieurs principes organisationnels. Les projections corticostriées du cortex pré-limbique proviennent de cellules de la couche V s'arborisant abondamment dans les striosomes et très peu dans la matrice. Ces données démontrent que l'innervation préférentielle des striosomes ou de la matrice ne dépend pas de l'origine laminaire des neurones corticostriés, mais plutôt de la région corticale impliquée. La comparaison du patron d'arborisation axonale des neurones des striosomes et de la matrice nous a aussi révélé que les neurones de ces deux compartiments innervent exactement les mêmes structures cibles, mais leurs champs terminaux au sein de la SNr, est perpendiculairement agencés. De plus, près de 90% des axones striatofuges reconstruits s'arborisaient à la fois dans le GPe, le GPi et SNr, rejetant ainsi les concepts de voies striatofuges directes et indirectes. Les neurones de projection striataux sont connus pour libérer le GABA et la moitié d'entre eux co-libèrent également la substance P (SP). L'imagerie du calcium effectuée chez le rat nous a révélé que les neurones pallidaux et nigraux répondent à la libération de SP. De plus, l'étude de la localisation des récepteurs neurokinines (NK) dans les structures striatales cibles chez les primates, indique que ces effets sont produits via les récepteurs NK-1 et NK-3. L'analyse de la distribution de ces récepteurs en microscopie électronique suggère que la SP exerce ses effets via des récepteurs postsynaptiques mais également par des autorécepteurs et hétérorécepteurs présynaptiques. Ces données démontrent que ce peptide peut jouer un rôle crucial dans l'organisation fonctionnelle des ganglions de la base.

L'atrophie du striatum causée par la dégénérescence massive des neurones épineux de projection de cette composante des ganglions de la base est la caractéristique neuropathologique la plus frappante de la maladie d'Huntington (MH). Même si cette pathologie épargne la plupart des interneurones striataux, nous ne disposons que de très peu d'information concernant le sort des interneurones géants exprimant la calrétinine dans la MH. Notre objectif était donc de caractériser le phénotype chimique de ces neurones, de les dénombrer et de cartographier leur distribution dans le striatum de sujets normaux et de patients atteints de la MH. Les techniques de double immunofluorescence utilisant des anticorps dirigés contre la calrétinine (CR) et la choline acétyltransférase (ChAT), ont permis de visualiser les neurones à calrétinine géants et d'étudier leur niveau de colocalisation avec la ChAT. Trois types d'interneurones géants ont été visualisés dans le striatum d'individus sains : a) Les neurones exprimant uniquement la CR; b) les neurones exprimant la CR et la ChAT ; et c) les neurones exprimant uniquement la ChAT. Les neurones CR+/ChAT+ étaient plus nombreux que les neurones exprimant ChAT seulement, eux-mêmes plus nombreux que les neurones exprimant CR uniquement. La densité des neurones CR+/ChAT+ et CR-/ChAT- était diminuée de moitié dans le striatum des patients atteints de la MH comparés aux contrôles. Cette diminution suggère que ces neurones sont affectés par la MH. Cependant des études effectuées à l'aide d'un anticorps contre le récepteur à substance P, neurokinine-1 (NK-1R), comme marqueur des interneurones géants exprimant la CR et ChAT, indique que ces neurones sont sélectivement épargnés par le processus dégénératif de la MH. Ainsi, l'apparente diminution du nombre de neurones CR+/ChAT+ et CR-/ChAT+ ne semble pas être la conséquence d'une dégénérescence neuronale, mais plutôt d'une diminution de l'expression de ces deux protéines. Nos résultats indiquent que les processus dégénératifs impliqués dans la MH affectent l'expression des protéines CR et ChAT par les interneurones géants, sans causer la mort de ceux-ci. / The severe atrophy of the striatum that characterizes Huntington's disease (HD) is due to massive losses of striatal medium spiny projection neurons. In contrast, interneurons are relatively spared in HD, but little is known of the fate of the large interneurons that express calretinin (CR) in HD. We addressed this issue by applying a double immunofluorescent labeling technique to post-mortem material obtained from HD patients and age-matched controls. Antibodies against CR and choline acetyltransferase (ChAT) were used to compare the distribution, density and degree of ChAT co-localization of the CR+ striatal interneurons in normal and HD cases. The normal human striatum was found to contain 3 types of large interneurons: a) neurons expressing CR only; b) neurons displaying ChAT only; and c) neurons co-expressing CR and ChAT. The CR+/ChAT+ neurons outnumbered neurons expressing ChAT only, which were themselves more numerous than neurons displaying CR only. A two-fold decrease in the density of CR+/ChAT+, CR-/ChAT+ occurred in the striatum of HD patients compared to that of controls, suggesting that these neurons are affected in HD. However, studies undertaken with neurokinine-1 receptor NK1R as a marker of large CR+ and ChAT+ neurons revealed that these striatal neurons are selectively spared in HD patients. Hence, the apparent decrease in the number of CR+/ChAT+, CR-/ChAT+ neurons in HD does not appear to result from a degeneration of these cells, but rather from a marked diminution of the expression of CR and ChAT. Our data indicate that the neurodegenerative processes at play in HD affect the expression of CR and ChAT proteins without causing the death of these large striatal interneurons.

L'apprentissage moteur est un type d'apprentissage procédural représenté par l'acquisition progressive d'une habileté motrice ou sensorimotrice. Ce genre d'apprentissage implique des expositions répétées à une tâche ou à une situation invariable. Les substrats anatomiques sous-jacents à l'apprentissage moteur sont de mieux en mieux documentés. Certains auteurs suggèrent que le striatum est impliqué dans un processus de modification des programmes moteurs en fonction des paramètres de la situation. Des résultats obtenus au cours des dernières années suggèrent un rôle déterminant de la dopamine dans ce processus d'apprentissage. Les deux articles proposés dans le cadre de cette thèse visent à préciser ce phénomène en étudiant le rôle du système dopaminergique nigrostrié dans l'apprentissage moteur. Le premier article évalue les capacités d'apprentissage moteur de patients schizophrènes traités soit avec de l'halopéridol (un antipsychotique classique) ou avec de l'olanzapine (un antipsychotique atypique). Les capacités d'apprentissage de ces patients sont évaluées par l'entremise d'une tâche de poursuite rotative. Les résultats obtenus sont mis en relation avec une mesure in vivo du niveau de saturation des récepteurs dopaminergiques D₂ du striatum. Le niveau de saturation des récepteurs dopaminergiques est évalué grâce à un examen tomographique par émission monophotonique (TEMP) couplé à l'administration d'Iodine 123-iodobenzamide (¹²³ I-IBZM). Les résultats obtenus montrent que les capacités d'apprentissage moteur des patients traités avec halopéridol sont affectées en comparaison de celles de sujets contrôles. Aucune différence n'est remarquée lorsque la performance des patients traités avec olanzapine est comparée à celle des sujets du groupe contrôle. Dans le groupe halopéridol, une corrélation significative est observée entre les déficits d'apprentissage moteur et le niveau d'occupation des récepteurs D₂ du striatum. Dans le second article, l'impact de la médication dopaminergique sur les capacités d'adaptation sensorimotrice de patients parkinsoniens est étudié. Les patients sont évalués avec et sans leur régime habituel de lévodopa à un délai test re-test de 24 heures. Cette étude permet de préciser le rôle de la déplétion dopaminergique nigrostriatale. Sur le plan fonctionnel, cette étude s'intéresse également à l'hypothèse d'une implication dopaminergique striatale dans le processus d'inhibition des anciens mouvements au profit des nouveaux, qui sont mieux adaptés. Les résultats obtenus montrent que les patients persistent à effectuer les mouvements anciens lorsqu'ils sont privés de lévodopa. Ces sujets s'adaptent peu à la tâche malgré les essais répétés. Ce phénomène n'apparaît pas si le traitement dopaminergique est réinstauré. De façon générale, les résultats obtenus dans le cadre de ces études montrent un lien direct et un rôle prépondérant de la dopamine striatale dans l'apprentissage de séquences motrices et dans l'adaptation sensorimotrice. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Apprentissage moteur, Apprentissage de séquences motrices, Adaptation sensorimotrice, SPECT, Dopamine, Récepteurs D2, Striatum, Schizophrénie, Maladie de Parkinson, Neuroleptiques, Lévodopa.

Contrairement à la dopamine (DA), le rôle de la sérotonine (5-HT) dans les maladies neurodegeneratives affectant les ganglions de la base est mal connu. L'objectif de cette étude était donc de caractériser l'état de l'innervation DA et 5-HT du striatum chez des patients ayant souffert de la maladie de Parkinson (MP) ou de la maladie d'Huntington (MH) en comparaison avec des individus contrôles appariés pour l'âge. Des anticorps contre la tyrosine hydroxylase (TH) et le transporteur de la sérotonine (SERT) ont été utilisés comme marqueurs des profils axonaux DA et 5-HT, respectivement La densité et les patrons de l'innervation DA et 5-HT ont été déterminés en examinant des sections coronales du striatum afin de détecter des variations dans la densité optique. Cette approche semi-quantitative a été validée par des estimations stéréologiques de la densité des varicosités axonales marquées. Une diminution significative de l'intensité du marquage TH accompagnée d'une baisse dans la densité des varicosités axonales TH+ a été notée à travers tout le striatum des patients atteints de MP et de MH. À l'opposé, l'intensité du marquage SERT et la densité des varicosités axonales SERT+ étaient augmentés dans le striatum des patients souffrant de MP et de MH. Ces résultats indiquent que la voie dopaminergique nigrostriée est significativement altérée dans la M H, comme dans la MP. Cependant, l'altération présente dans la MH pourrait être secondaire à la perte massive des neurones épineux de taille moyenne, lesquels sont les cibles principales des axones DA. L'augmentation de l'innervation 5-HT striatale observée dans la MP pourrait être due à un mécanisme neuronal compensant pour la dénervation DA. Dans la MH, l'atrophie striatale prononcée pourrait expliquer l'augmentation de la densité de l'innervation 5-HT striatale remarquée dans cette maladie. Les résultats de notre étude suggèrent l'existence d'une interaction complexe entre les systèmes DA et 5-HT au niveau striatal pour assurer un contrôle fiable et adéquat du comportement moteur.

Une injection intrastriatale de l'agoniste D2 quinpirole facilite l'apprentissage de la tâche de labyrinthe radial win-stay (Packard et White, 1991). Trois expériences sont effectuées pour approfondir l'étude de l'implication des récepteurs dopaminergiques D2 dans ce type l'apprentissage et aussi pour vérifier l'impact de cet effet sur l'expression du proto-oncogène c-fos. Dans la première étude nous parvenons à répliquer l'effet facilitateur du quinpirole mais il comporte des faiblesses et nous reprenons la procédure dans une deuxième étude. Dans cette deuxième étude un groupe supplémentaire reçoit préalablement une injection i.p. de l'antagoniste D2 sulpiride. Les résultats démontrent que l'injection de quinpirole n'améliore pas la performance et que le groupe recevant préalablement l'injection de sulpiride à étonnamment une meilleure performance. Une troisième étude est reconduite. De nouveau, l'effet facilitant du quinpirole n'est pas observé et le sulpiride induit une amélioration non significative de la performance. L'impact de ces procédures, sur l'expression du c-fos, n'a pas été effectué faute d'avoir réussi à maîtriser l'effet recherché. La discussion s'attarde à identifier les raisons pouvant expliquer ces difficultés à observer l'effet de facilitation induit par le quinpirole.

Les travaux rapportés dans cette thèse ont pour objectif principal de mieux comprendre le rôle du striatum et du cervelet dans l’apprentissage d’habiletés visuomotrices et, plus particulièrement, d’approfondir l’apport spécifique de chaque structure dans cette forme de mémoire. La première étude a pour but de vérifier l’hypothèse selon laquelle le striatum serait impliqué dans la phase d’automatisation des apprentissages. La performance de deux sous-groupes de patients atteints de la maladie de Parkinson (MP), respectivement porteurs de lésions striatales unilatérale et bilatérale, est comparée à celle d’un groupe de sujets témoins à l’aide de la technique de double-tâche. Conformément aux hypothèses, les résultats démontrent que seule une atteinte bilatérale du striatum affecte d’une façon significative la capacité d’effectuer une seconde tâche de nature visuospatiale lors de l’exécution d’une habileté visuomotrice apprise, suggérant ainsi que cette structure participe aux phases avancées de l’acquisition d’habiletés. La deuxième expérience vise à étudier la contribution spécifique du striatum et du cervelet dans l’apprentissage visuomoteur. Pour ce faire, la performance de deux groupes de patients ayant la MP ainsi que celle d’un groupe de patients, porteurs d’une lésion circonscrite au cervelet (CE), sont respectivement comparées à celle de deux groupes de sujets témoins appariés, à l’aide d’une version aléatoire de la tâche de séquence visuelle répétée et d’une nouvelle version de la tâche de tracé-miroir. Pour la première fois, les résultats montrent une double dissociation fonctionnelle entre ces deux structures. Alors que le striatum semble davantage gérer un apprentissage associatif de type perceptivomoteur, le cervelet est particulièrement nécessaire à la mise en séquence de mouvements appris. De nature exploratoire, la troisième étude s’intéresse à la participation du striatum et du cervelet dans la capacité d’adaptation à un changement contextuel à l’aide d’un schème expérimental d’apprentissage d’habiletés. Les résultats suggèrent que les patients parkinsoniens porteurs d’une dysfonction striatale bilatérale, et non ceux ayant une lésion au cervelet, ne peuvent généraliser l’habileté acquise à un autre contexte où ils doivent modifier une partie du plan moteur pour effectuer la tâche. Ensemble, ces données suggèrent non seulement que le striatum et le cervelet participent à l’acquisition.

Les neurones dopaminergiques du striatum représentent une population neuronale qui augmente en nombre chez les animaux parkinsoniens. Aucune donnée n'existe sur leur nombre dans la maladie de Huntington. Ce mémoire présente les résultats de deux expériences quantitatives menées dans des cerveaux pathologiques sur cette population neuronale. La première a été réalisée avec des cerveaux d'humains décédés des maladies de Parkinson et de Huntington; la seconde a été faite avec des cerveaux de singes parkinsoniens traités et non traités à la L-dopa. Les données obtenues démontrent que la dopamine constitue un important stimulus dans la régulation de la quantité de ces cellules, laquelle paraît inversement reliée à la Concentration de dopamine environnante. De tels résultats permettent une meilleure compréhension des mécanismes compensateurs impliqués dans les maladies de Parkinson et de Huntington et pourraient ouvrir la porte à de nouvelles perspectives dans le traitement de ces pathologies.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / La famille des récepteurs nucléaires orphelins représente un regroupement de facteurs de transcription pour lesquels nous ne connaissons pas, à l'heure actuelle, de ligands endogènes. Parmi ces récepteurs nucléaires nous retrouvons la sous-famille Nur dont fait partie Nur77, une protéine dont la fonction fut étudiée in vitro et in vivo dans différents systèmes, particulièrement les systèmes immunitaire et endocrinien. Comme la grande majorité des gènes, Nur77 est aussi exprimé à l'intérieur du cerveau. Il a cependant ceci de distinctif, soit d'être retrouvé préférentiellement dans les structures cibles des systèmes dopaminergiques, notamment dans le striatum. Afin de clarifier son rôle dans la fonction de ces systèmes, nous avons d'abord étudié la régulation de son expression suivant différentes manipulations pharmacologiques et lésionnelles des structures dopaminergiques. En ayant recours à un modèle animal de la maladie de Parkinson, le rongeur hémiparkinsonien, nous avons identifié de façon précise les populations neuronales du striatum concernées par les changements dans la régulation de l'expression de ce gène, ceci suivant la déplétion sélective des neurones dopaminergiques nigro-striataux, puis à la suite d'un traitement de remplacement à la levo-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA). En mettant à profit le génie génétique, nous avons également évalué l'impact de la délétion du gène codant pour ce récepteur nucléaire sur les mécanismes adaptatifs intrinsèques aux neurones du striatum en réponse à une atteinte de la fonction dopaminergique. Nous avons alors parallèlement observé les conséquences de cette délétion génétique sur la réponse locomotrice des souris hémiparkinsoniennes avant et après la thérapie de remplacement de L-DOPA. Les conclusions de ces différentes études suggèrent un rôle primordial du récepteur nucléaire Nur77 dans le maintien des mécanismes adaptatifs neuronaux responsable de l'homéostasie de la fonction dopaminergique dans le cerveau. / The orphan nuclear receptors family includes a group of transcription factors without any known endogenous ligand. Nur77 is one member of the Nur sub-family of orphan nuclear receptors. Its function was studied both in vitro and in vivo in different Systems, namely and particularly the immune and endocrine Systems. In the brain, its expression is found preferentially in target structures of dopaminergic Systems such as the striatum. In order to clarify its role in this structure, we studied Nur 7 7 regulation following pharmacological and surgical manipulation of the dopaminergic function in the brain. We use the hemiparkinsonian rat model of Parkinson's disease to identify neuronal populations of the striatum concerned by changes in Nur 7 7 expression pattern following selective dopamine depletion in the nigro-striatal pathway, and also following levo-dihydroxyphenylalanine (LDOPA) replacement therapy. Taking advantage of genetic engineering, we also assessed the consequences of Nur 7 7 gene deletion on adaptive mechanisms taking place in striatal neurons in response to alteration of dopaminergic function. Concomitantly, we studied the impact of this gene knockout on hemiparkinsonian mice's locomotor response, before and after L-DOPA replacement therapy. Our conclusions strongly suggest that the nuclear receptor Nur77 is essential to the expression of appropriate adaptive neuronal mechanisms that will maintain the integrity of dopaminergic function in the brain.

La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative impliquant le système dopaminergique dans le circuit des ganglions de la base. Le traitement actuel entraîne des effets secondaires moteurs majeurs. Une caractérisation exacte du rôle de chaque récepteur dopaminergique tant au niveau physiologique que pathologique pourrait permettre de mieux comprendre la maladie et les effets secondaires du remplacement de la dopamine, ainsi que bien d'autres maladies neurologiques impliquant ce neurotransmetteur. Chez les rongeurs, la stratégie antisens constitue un outil précieux pour l'étude du rôle des récepteurs du système nerveux, étant plus spécifique que l'approche pharmacologique et n'allouant pas la possibilité d'adaptation comme l'approche transgénique. Les primates étant des modèles animaux plus près de l'humain, l'application de la stratégie antisens aux singes, encore non réalisée au meilleur de notre connaissance, est donc d'un intérêt majeur. L'objectif du présent mémoire a été de caractériser et valider l'utilisation de la stratégie antisens en intracérébral chez le primate non humain, dans le cadre de la caractérisation du rôle du récepteur dopaminergique D2. Pour ce faire, le récepteur D2 du macaque a été clone et une séquence antisens cible identifiée lors d'un précédent travail par Isabelle Weppe. Par la suite, la diffusion de l'antisens au niveau du striatum du singe a été étudiée. Celle-ci étant satisfaisante, des études comportementales ont été réalisées chez des singes normaux et chez des singes hémiparkinsoniens, sous contrôle de sondes d'oligonucléotides aléatoires. Bien que de futures expériences impliquant un plus grand nombre de sujets avec des caractéristiques de base uniformes soient nécessaires, nous proposons ici un premier essai avec un antisens D2 en infusion continue dans le putamen de macaques à longue queue. Des effets comportementaux reproductibles ont pu être observés et la toxicité des sondes a paru mineure. Les résultats biochimiques ont été comparables à ceux obtenus chez le rat au niveau des récepteurs D2 et Dl, et sont moins facilement interprétables dans le cas des neuropeptides, ceux-ci n'ayant pas été mesurés chez les rats sous antisens D2 à notre connaissance.