Cette thèse a été effectuée au sein de l’Institut de Physique de Rennes, et qui porte sur le transfert d’énergie rotationnelle lors des collisions de CO-Ar et CO-H2 à très basses températures pour des applications astrophysiques. Comprendre la constitution du milieu interstellaire (MIS), son évolution et ses propriétés physiques telles que la température et la densité, nécessite la connaissance de l’efficacité des collisions atomiques et moléculaires. Cette thèse expérimentale a été motivée par cet objectif. Le MIS et plus particulièrement les nuages moléculaires froids sont caractérisés par des températures très basses atteignant ~ -260 °C. Afin de reproduire ces conditions, on a utilisé la technique CRESU (Cinétique des Réactions en Ecoulement Supersonique Uniforme). Deux systèmes de collisions ont été étudiés : CO-Ar et CO-H2 pour leur impact dans les modèles astrophysiques (dits aussi modèles de transfert radiatifs). Une technique spectroscopique IR-VUV (Infrarouge-Ultraviolet dans le vide) en double résonance à base de lasers pulsés a été utilisée pour la détection et le diagnostic de l’efficacité des collisions et la détermination les constantes de collisions. Les résultats expérimentaux obtenus (pour la première fois) ont été comparés à des prédictions basées sur des calculs théoriques très avancés de mécanique quantique. Un très bon accord a été obtenu, ce qui a permis de tester et valider ces calculs théoriques d’un côté, et aussi de pouvoir fournir des constantes de collisions robustes qui vont être utilisées par les astrophysiciens pour modéliser et déterminer les propriétés physiques du MIS, ainsi qu’interpréter les spectres astrophysiques obtenus par des télescopes ou des satellites. / In the quest to understand the universe, astrophysicists observe and make models for astrophysical objects in the sky. The interstellar medium, ISM, in particular is of central importance since it represents the matter that exists in the space between stars in a galaxy, and in which stars and planets form. Understanding it, its constituents and its evolution and characteristics requires the quantification of several chemical and physical processes, including collision processes. In this work, we used the CRESU technique to reproduce very cold environments of astrophysical media, in particular dense molecular clouds in the ISM. We studied experimentally rotational energy transfer, RET, resulting from inelastic collisions at very low temperatures using a pump-probe laser-based spectroscopic technique for the purpose of measuring constants quantifying collisions. Two types of constants were determined: the first are total removal constants of RET resulting from a specific rotational quantum state to all possible final rotational quantum states, and the second are more detailed information consisting in rate constants from a specific rotational quantum state to another specific rotational quantum state, so-called state-to-state rate constants. Two experiments have been performed involving Carbone monoxide molecule, CO, as a target molecule of collisions. The first involves argon, Ar, as a projectile atom, and the second molecular hydrogen, H2, as a projectile molecule. Both collisional systems play an important role in a wide range of areas including gas-phase phenomena and astrophysical applications. In the first experiment, we investigated collisions between CO and Ar, from 293 K down to 30 K. IR-VUV double resonance technique has been exploited to measure, directly for the first time, absolute values of total removal and state-to-state constants of collisions. The experimental results have been compared to theoretical predictions based on a diatom-atom model of collision, where very good agreement was observed. In the second experiment, we investigated collisions between CO and H2 (the most abundant molecules in the ISM) from 293 K down to 5.5 K focusing on the very low temperatures of dense molecular clouds in the ISM. For the first time, total removal and state-to-state constants have been measured and compared to theoretical predictions of a highly accurate diatom-diatom model of collisions, where excellent agreement was observed. The results obtained in this thesis served to validate theoretical models of molecular collisions, helping the continuous efforts for pushing the frontiers of theoretical models. In the astrophysical side, the obtained collisional constants will be taken into account in modeling of many astrophysical media.

Ce travail se saisit de la figure de Laurent Schwartz (1915-2002) pour étudier la vie collective des mathématiques dans la seconde moitié du XXème siècle.Il vise à montrer comment les pratiques collectives sont alors constitutives du travail et de la communauté mathématiques et comment elles évoluent au cours de cette période. Par le biais biographique, en considérant Schwartz à la fois comme un acteur important qui laisse de nombreuses traces ou comme un simple témoin, nous présentons plusieurs tableaux du collectif. Nous étudions la rencontre que Schwartz fait de la vie collective des mathématiques pendant la Seconde Guerre mondiale, notamment par son interaction avec le groupe Bourbaki. Nous analysons ensuite la diffusion de la théorie des distribu- tions dans les mathématiques et son historiographie et montrons le rôle actif de Schwartz dans ces processus. Un chapitre consacré au théorème des noyaux de Schwartz et ses écritures ultérieures permet d'approfondir l'étude des interactions entre pratiques d'écriture en mathématiques et différents types de collectifs. Ce sont ensuite sur trois formes d'organisation collective du travail mathématique que nous nous penchons : le colloque (en proposant une étude de cas sur le colloque d'analyse harmonique de 1947), le séminaire et, enfin, le laboratoire de mathématiques (en prenant l'exemple du Centre de Mathématiques de l'École polytechnique). Enfin, nous abordons la question de l'engagement politique de Schwartz en tant que mathématicien. Nous cherchons à montrer comment cet engagement traduit une certaine conception de la communauté mathématique, tout en s'inspirant de ses pratiques sociales particulières. / This work takes the case of laurent schwartz (1915-2002) to study the collective life of mathematics in the second half of the 20th century.Its goal is to show how collective practices have then been constitutive of mathematical work and community, as well as how they evolved over this period. through a biographical lens, by considering schwartz both as an important actor who has left numerous traces and as a simple witness, we present several tableaus of the collective. we study the encounter between schwartz and the collective life of mathematics during world war ii, in particular through his interaction with the bourbaki group. we then analyze the diffusion of the theory of distributions in mathematics and its historiography, and show schwartz?active role in these processes. a chapter devoted to the kernel theorem (théorème des noyaux) and its later written incarnations allows us to deepen our study of interactions between writing practices in mathematics and various kinds of collectives. Three forms of collective organization of the mathematical work are then investigated: the conference (through a study of the 1947 colloquium on harmonic analysis), the seminar, and, finally, the mathematical research center (taking as an example the centre de mathématiques de l'ecole polytechnique). Finally, we take on the question of schwartz's political engagement as a mathematician. we wish to show how this engagement embodies a certain conception of the mathematical community, while taking some inspiration from its particular social practices

Les laboratoires sur puce sont des dispositifs miniaturisés qui offrent la possibilité d'intégrer en ligne toutes les étapes de la chaîne analytique tout en réduisant les volumes d’échantillon et les temps d’analyse. Ainsi, ils constituent potentiellement un outil de diagnostic particulièrement adapté pour l’analyse de biomarqueurs phosphorylés, pour lesquels une préconcentration est nécessaire en raison de leur faible abondance dans les fluides biologiques. C’est pourquoi, de nouvelles méthodes, dédiées à l'enrichissement de phosphopeptides, ont été développées ces dernières années et en particulier celles utilisant des supports solides basées sur la chromatographie d’affinité sur des ions métalliques immobilisés (IMAC). Parmi les supports solides intégrables en microsystème, les monolithes organiques constituent une option privilégiée grâce à la possibilité d’être synthétisés in situ. Le but de ce travail de thèse était donc de développer un laboratoire sur puce intégrant une préconcentration des phosphopeptides sur support monolithique basé sur le principe de l’IMAC et leur séparation électrophorétique en ligne.Dans un premier temps, nous avons développé deux approches innovantes qui ont permis de synthétiser pour la première fois un monolithe à base d’éthylène glycol méthacrylate phosphate (EGMP) et de bisacrylamide (BAA) par voie photochimique dans des microsystèmes. La première stratégie développée dans des puces en verre repose sur la synthèse du monolithe à l’aide d’un microscope à épifluorescence. La deuxième approche est basée sur les propriétés photochimiques d’un nouvel amorceur qui a permis de synthétiser et d’ancrer le monolithe, en une seule étape, aux parois des puces en polydiméthylsiloxane (PDMS). Une caractérisation de ce monolithe en termes de morphologie, de perméabilité, de porosité et de surface spécifique a ensuite été réalisée. Ceci a permis de démontrer le potentiel de ce monolithe pour la préconcentration.Dans un deuxième temps, une méthode de séparation par électrophorèse couplée à une détection par fluorescence a été développée sur puce en verre. Celle-ci a permis de séparer un mélange de phosphopeptides modèles fluorescents possédant différents sites et degrés de phosphorylation. Les phosphopeptides ont été détectés en moins de 2 min avec une excellente résolution (R>3) et une bonne efficacité (plateaux théoriques compris entre 11000 et 25000). Enfin, le couplage en ligne du module de préconcentration monolithique et de séparation/détection a été réalisé. Sur ce dispositif miniaturisé, une préconcentration basée sur l’IMAC-Zr4+ a ainsi été développée. L’efficacité de la capture et de l’élution des phosphopeptides a été démontrée et des facteurs de préconcentration supérieurs à 340 ont été obtenus. En conclusion, ce laboratoire sur puce ouvre des perspectives très prometteuses dans le domaine du diagnostic de pathologies dont le processus physiopathologique implique des phosphopeptides.Mots clés : laboratoire sur puce, microsystème, phosphopeptide, IMAC, monolithe, photopolymérisation, préconcentration, électrophorèse sur puce / A lab on-a-chip is a miniaturized device that integrates onto a single chip different analytical steps (preconcentration, separation, detection...) with minimal sample consumption and short analysis time. They are potentially beneficial in phosphorylated biomarker analysis for which a preconcentration step is necessary because of their low abundance in biological fluids. That's why selective enrichment methods of phosphopeptides have been developed in recent years in particular those based on solid supports like Immobilized Metal Affinity Chromatography (IMAC). Among the solid supports, organic polymer monoliths present practical advantages when used in microchips due to their ease of preparation and in situ polymerization. The aim of this work was to develop a lab-on-a-chip integrating a monolithic support for online IMAC-based preconcentration and electrophoretic separation of phosphopeptides.In the first part, we developed two innovative approaches which allowed us to synthesize, for the first time, an ethylene glycol methacrylate phosphate-co-bisacrylamide (poly (EGMP-co-BAA)) monolith by a photo-driven process in microsystems. The first monolith synthesis approach was developed in glass microchannels using an inverted epifluorescence microscope as UV-irradiation source. The second approach was based on the photochemical properties of a new initiator which allowed the simultaneous synthesis and anchorage of the monolith in native polydimethylsiloxane (PDMS) microchips. A characterization (morphology, permeability, porosity and specific surface area) of (poly (EGMP-co-BAA)) monolith was then performed which demonstrated the potential of this monolith for preconcentration.Then a glass microchip electrophoresis method coupled to a detection by fluorescence was developed to separate a mixture of phosphopeptides fluorescent models differing with the position and number of phosphorylation sites. The phosphopeptides were detected in less than 2 min with excellent resolution (R> 3) and good efficiencies ranging from 11000 to 25000 plates. Finally, an integrated microdevice was developed by combining online preconcentration based on IMAC-Zr4+ and separation/detection of phosphopeptides. The performance of this integrated microdevice to capture and to elute the phosphopeptides was demonstrated and signal enhancement factors (SEF) higher than 340 were obtained. This lab-on-a-chip device opens news perspectives for phosphoproteomic applications and the diagnostic of diseases where the pathophysiological process involves phosphopeptides

Les tests « in vitro » permettent d’établir près de 70% des diagnostics et leur développement pour une utilisation au plus près du patient apparaît donc comme un enjeu majeur de santé publique. Dans ce contexte, les critères ASSURED (« Affordable, Sensitive, Specific, User-friendly, Rapid and robust, Equipment-free and Deliverable to end-users ») a été défini par l’organisation mondiale de la santé pour que les chercheurs développent des outils de diagnostic dits « Point of Care » utilisables par le plus grand nombre. Avec l’essor de la microfluidique, la gamme des dispositifs possibles s'est élargie et des biocapteurs intégrés ont été développés, transformant le signal biologique d’une reconnaissance d’un biomarqueur par une sonde biologique en un signal optique, électrochimique, mécanique ou encore magnétique. Comme les milieux biologiques sont en grande majorité amagnétiques, les capteurs magnétiques ne sont pas affectés par l’utilisation de matrices biologiques complexes comme peuvent l’être les mesures optiques ou électrochimiques. De plus ces capteurs sont faciles à produire et intégrables dans les puces microfluidiques. Cette thèse a pour objectifs de concevoir un outil de diagnostic in vitro basé sur des capteurs à magnétorésistance géante et de tester ses performances. Cette étude a été réalisée en utilisant une lignée cellulaire de myélome murin. Les cellules sont marquées spécifiquement par des particules magnétiques fonctionnalisées par des anticorps dirigés contre un de leurs antigènes et sont passées dans le canal microfluidique au-dessus des capteurs. Cette méthode de détection dynamique permet de compter les objets magnétiques un par un. La difficulté réside dans la distinction des signaux spécifiques provenant des cellules marquées des signaux faux positifs induits par les billes restant en solution. Deux types de dispositifs ont été conçus dans cette thèse pour lever ce verrou. Le premier possède une couche inerte de séparation de quelques micromètres entre les capteurs GMR et le canal qui permet de supprimer les signaux des billes isolées. Le second dispositif, qui a des capteurs à la fois au-dessus et au-dessous du canal microfluidique, permet une double détection simultanée de chaque objet magnétique. Il est ainsi possible de connaître le nombre de billes qui les marquent et de déterminer s’il s’agit d’un agrégat de billes ou d’un objet biologique. / The « in vitro » tests are requested for the establishment of nearly 70% of diagnoses and their development for on-site detection therefore appears to be a major public health issue. In this context, the ASSURED criterion (« Affordable, Sensitive, Specific, User-friendly, User-friendly, Rapid and robust, Equipment-free and Deliverable to end-users ») has been defined by the World Health Organization to encourage researchers to develop diagnostic tools called « Point of Care » that can be widely used.With the rise of microfluidics, the range of possible devices has broadened and integrated biosensors have been developed, transforming the biological signal from a biomarker recognition by a biological probe into an optical, electrochemical, mechanical or magnetic signal. As biological environments are largely non-magnetic, magnetic sensors are not affected by the use of complex biological matrices as are optical or electrochemical measurements. In addition, these sensors are easy to produce and can be integrated into microfluidic chips. The objectives of this thesis are to design a diagnostic tool in vitro based on giant magnetoresistance sensors and to test its performance. Its development was carried out using a murine myeloma cell line. The cells are specifically labeled by magnetic particles functionalized by antibodies directed against one of their antigens and flown in the microfluidic channel above the sensors. This dynamic detection method allows magnetic objects to be counted one by one. The challenge is to distinguish the signals coming from the labeled cells from those of the beads remaining in solution. In order to address this problem, two labs on chips are developed in this thesis. In a first device, an inner layer of a few micrometers separates the sensors from the channel which allows to suppress the signals of the isolated beads. The second device has sensors both above and below the microfluidic channel and can measure the number of beads corresponding to each doubly detected object which can thus be identified (aggregates or biological objects).

Le travail présenté dans cette thèse s’inscrit dans le domaine de l'astrophysique de laboratoire, qui consiste à étudier en laboratoire des processus physiques qui se produisent dans des objets astrophysiques. Les principaux avantages ici sont que les processus peuvent être étudiés de manière contrôlée et que leur dynamique complète peut être étudiée. Présentement, nous avons profité des installations laser à haute intensité pour effectuer nos études.Pour cela, dans ce manuscrit, seront traitées les questions liées à l'astrophysique de laboratoire qui impliquent l'interaction d’un plasma en détente dans le vide en présence d’un champ magnétique ambiant. La présence d'un champ magnétique dans une variété de phénomènes astrophysiques rend l’introduction de cette composante magnétique dans le laboratoire nécessaire afin que ces études soient pertinentes. Pour ce faire, en collaboration avec Laboratoire National des Champs Magnétiques Intenses -LNCMI, une bobine Helmholtz, spécialement conçue pour travailler dans un environnement laser a été développée, permettant d'atteindre une force de champ magnétique jusqu'à 30 T.Les objets astrophysiques sur lesquels cette étude est centrée sont les étoiles jeunes ou « Young Stellar Objects » (YSOs). Plusieurs étapes du processus de formation de ces étoiles seront ici étudiées : (i) la génération de jets collimatés à très grande échelle, (ii) la dynamique d'accrétion impliquant, dans la représentation standard, des flux de matière tombant sur la surface de l’étoile sous forme de colonnes magnétiquement confinées, et (iii) des canaux d'accrétion plus exotiques, comme l'accrétion équatoriale qui implique la propagation du plasma perpendiculairement aux lignes de champ magnétique.Plus précisément, dans un premier chapitre, la dynamique de formation des jets sera discutée. Une première partie est dédiée au mécanisme de formation de jet dans un champ magnétique poloïdal (aligné par rapport à l'axe principal d’expansion du plasma). Une seconde partie traite de la distorsion d'une telle formation de jet par l'interaction du même plasma en expansion avec un champ magnétique désaligné (c'est-à-dire présentant un angle par rapport à l'axe d’expansion du plasma). Enfin, une troisième partie détaille la propagation du plasma dans un champ magnétique perpendiculaire. Cette dernière partie nous permet d'étudier des canaux exotiques d'accumulation de matière sur les étoiles, consistant en une accrétion du disque d’accrétion directement vers l'étoile, c’est-à-dire sur le plan équatorial, impliquant une propagation orthogonale aux lignes de champ magnétiques. Le deuxième chapitre aborde le thème de la dynamique d'accrétion par l'intermédiaire de colonnes de matière magnétiquement confinées, tombant sur la surface stellaire. En utilisant la même configuration expérimentale que dans le premier chapitre, le jet formé (dans le cas du champ magnétique parfaitement aligné) est utilisé pour imiter la colonne d'accrétion et est lancé sur une cible secondaire qui agit comme la surface stellaire. La dynamique de choc à l'emplacement de l'obstacle est soigneusement étudiée et des liens avec les observations de phénomènes d’accrétion astrophysique sont construits. Un cocon de plasma, formé autour de la région d'impact via l'interaction avec le champ magnétique, est observé être similaire à celui trouvé dans les simulations astrophysiques. Ce cocon est un élément important en tant que milieu potentiel d'absorption des émissions X. Ce milieu permettrait en effet d'expliquer les écarts observés entre les émissions UV / optiques et les émissions X provenant des étoiles lors des phases d’accrétion. / The work that is presented here has been performed in the frame of laboratory astrophysics, which consists in studying in the laboratory physical processes occurring in astrophysical objects. The main advantages in doing so are that the processes can be studied in a controlled way and that their full dynamics can be investigated. Here, we have been taking advantage of high-intensity laser facilities to perform our studies.In this manuscript, will be treated issues that include the interaction of a plasma expanding into vacuum with an ambient magnetic field. The presence of a magnetic field in a variety of astrophysical phenomena makes the inclusion of this component in the laboratory of great interest. We have used for our study a split Helmholtz coil, specifically designed in order to work in a laser environment, that allows for reaching a magnetic field strength up to 30 T.The astrophysical objects on which this study is focused are Young Stellar Objects (YSOs). Several steps of the star formation process are here investigated: (i) the generation of very long range, bright jets, (ii) the accretion dynamic involving, in the standard representation, matter falling down on the star in the shape of magnetically confined columns, and (iii) more exotic accretion channels, as the equatorial accretion that implies propagation of plasma perpendicularly to magnetic field lines.More precisely, in a first chapter, the jet formation dynamic will be discussed. A first part is dedicated to the jet formation mechanism in a poloidal magnetic field (aligned with respect to the main plasma expansion axis). A second part is dealing with the distortion of such jet formation via the interaction of the same expanding plasma with a misaligned magnetic field (i.e. presenting an angle with respect to the plasma expansion axis). Finally, a third part details the propagation of the plasma within a perpendicular magnetic field. This last part allows us to investigate exotic channels of matter accretion onto the stars, consisting of equatorial accretion from the disk to the star, through orthogonal magnetic field lines. The second chapter addresses the topic of the standard accretion dynamic via magnetically confined columns of matter, falling down onto the stellar surface. Using the same experimental setup as in the first chapter, the formed jet (in the case of the perfectly aligned magnetic field) is used to mimic the accretion column, and is launched onto a secondary target that acts as the stellar surface. The shock dynamic at the obstacle location is carefully studied and links with astrophysical accretion observations are built. A plasma cocoon, shaped around the impact region via the interaction with the magnetic field, is found to be similar to the one found in astrophysical simulations. This cocoon is an important element as a potential X-ray absorptive medium in order to explain observed discrepancies, between observed UV/Optical and X-ray emissions emitted from accreting stars.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Malgré 40 années de recherche sur le VIH, il n'existe toujours pas de traitement curatif ou de vaccin contre ce virus. Bien que les traitements antirétroviraux aient transformé la vie des personnes vivant avec le VIH en diminuant la mortalité et la morbidité, et en améliorant la qualité de vie, plusieurs problèmes y sont associés, comme des effets indésirables, une incapacité d'éradiquer les cellules réservoirs et une persistance de l'état inflammatoire. Donc, pour tenter d'atteindre l'objectif fixé par l'ONUSIDA de mettre fin à l'épidémie du SIDA d'ici 2030, il est primordial de développer de nouvelles molécules contre le VIH. Puisque ces nouveaux traitements ne peuvent pas être testés sur des humains pour des considérations éthiques, des modèles animaux doivent être utilisés. Les souris NSG sont des souris immunodéficientes qui peuvent accepter un greffon. L'injection de cellules souches hématopoïétiques humaines à ces souris permet le développement d'un système immunitaire humain. En effet, les souris NSG humanisées développent plusieurs types de cellules hématopoïétiques humaines comme des lymphocytes T, des lymphocytes B et des cellules myéloïdes dans le sang et dans plusieurs organes comme la rate, la moelle osseuse, les poumons et le thymus. Cependant, il y a plusieurs facteurs qui influencent le développement du greffon, comme la source des cellules hématopoïétiques injectées et le sexe des souris. Les souris NSG humanisées peuvent être infectées par le VIH par voie vaginale ou rectale, ce qui permet d'étudier l'efficacité de traitements contre ce virus. Le DCIR est une nouvelle cible proposée pour combattre l'infection par le VIH, puisque ce récepteur joue plusieurs rôles dans l'infection. Des inhibiteurs du DCIR diminuent l'infection par le VIH in vitro, mais pas in vivo chez des souris NSG humanisées infectées. Des études de relation structure-activité seraient nécessaire pour améliorer l'efficacité de ces inhibiteurs in vivo. / Despite 40 years of research on HIV, there are still no cures or vaccines that exist against this virus. Still, some major advancements were made, such as the introduction of antiretroviral therapies, which greatly reduced the mortality and the morbidity associated with the infection. Even though antiretroviral therapies changed the life of people living with HIV for the better, there are still issues with these treatments, such as side effects, inability to eradicate viral reservoirs, viral resistance, and persistence of the inflammatory state. Therefore, in order to reach UNAIDS' objective of ending the AIDS pandemic by 2030, new treatments against HIV must be developed. Since these new treatments cannot be tested on humans for ethical considerations, animal models such as humanized NSG mice must be used. NSG mice are immunodeficient mice that can accept a graft. Hence, the injection of human hematopoietic stem cells to these mice results in the development of a human immune system in these animals. Indeed, multiple human hematopoietic cell types, such as T cells, B cells and myeloid cells, are detected in the blood, the spleen, the bone marrow, the lungs and the thymus of humanized NSG mice. However, there are multiple factors that can influence the development of the human hematopoietic graft in NSG mice, such as the source of hematopoietic stem cell injected and the sex of the mice. Humanized NSG mice can be infected with HIV by vaginal and rectal routes, which allows for the study of treatments against this virus. The DCIR is a new proposed target against HIV infection since this receptor plays multiple roles during HIV infection. DCIR inhibitors limit HIV infection in vitro, but not in vivo in humanized NSG mice. Structure-activity relationship studies must be conducted in order to improve the efficacy of DCIR inhibitors in vivo.

L'environnement et les habitudes de vie du père peuvent avoir une incidence sur la qualité de ses spermatozoïdes. De récents rapports ont démontré que la santé des générations futures peut également être altérée lorsque la santé reproductive du père est diminuée. De nombreux polluants organiques persistants (POPs) sont des perturbateurs endocriniens présents dans l'environnement et pourraient avoir un effet sur la fertilité masculine. De plus, il a été rapporté que l'acide folique (AF) pourrait, quant à lui, améliorer la production spermatique. Considérant ces éléments, nous avons émis l'hypothèse qu'une exposition prénatale aux POPs représentatifs de l'environnement affecte la santé reproductive masculine sur plusieurs générations et que l'AF pourrait potentiellement protéger la santé reproductive du père de ces effets néfastes. L'objectif général de cette thèse est donc de déterminer si l'exposition prénatale à des POPs a des effets sur la santé reproductive et la fertilité masculine sur plusieurs générations et si, une supplémentation en acide folique avant et pendant la grossesse permet de contrer ces effets. Afin de vérifier nos hypothèses, nous avons reproduit la transmission paternelle sur plusieurs générations en utilisant un modèle animal sur quatre générations en exposant seulement les mâles de première génération pendant leur croissance fœtale. Les femelles fondatrices Sprague-Dawley F0 ont reçu un mélange de POPs représentatif de l'environnement ou de l'huile de maïs avant l'accouplement et jusqu'à parturition. Leurs régimes alimentaires contenaient également des niveaux standard ou supplémenté d'AF. Par la suite, les générations F1-F4 ont reçu les régimes alimentaires standards sans POPs ni supplémentation en AF. Les paramètres de fertilité et la santé reproductive ont été évalués chez les mâles des générations F1 à F4. Nous avons remarqué que l'exposition prénatale aux POPs a diminué la viabilité et la motilité spermatiques sur 3 générations. La qualité du sperme a été partiellement améliorée par la supplémentation en AF en F1 et F2, avec des effets protecteurs minimes en F3 et F4. La fertilité n'a pas été affectée en F1 et F2, mais les POPs ancestraux et/ou la supplémentation en AF ont induit les pires issues de grossesse générées par les pères F3 (portées F4). Nous avons observé moins de fœtus issus de lignées exposées aux POPs et la combinaison de POP et supplémentation en AF a diminué le taux de fertilité en plus d'augmenter les pertes préimplantatoires. L'exposition prénatale aux POPs semble nuire aux paramètres reproducteurs masculins. Bien que la supplémentation en AF ait amélioré de nombreux paramètres, elle n'a pas atténué certains effets des POPs sur les 4 générations à l'étude. Néanmoins, la supplémentation en AF et le développement masculin méritent une enquête plus approfondie étant donné que chez les hommes, une altération de la qualité du sperme semble de plus en plus être associée à un prédicteur précoce de la maladie dans un sens plus large. / The father's environment and lifestyle can affect the quality of his sperm. Recent reports have shown that the health of future generations can also be impaired when the reproductive health of the father is diminished. Many persistent organic pollutants (POPs) are known environmental endocrine disruptors that may affect male fertility. Folic acid (FA) has been reported to improve sperm production. Considering these elements, we hypothesized that prenatal exposure to environmentally-relevant POPs affects male reproductive health over three generations and FA could potentially protect the father's sperm from the adverse effects. The general objective of this thesis is therefore to determine whether prenatal exposure to POPs has effects on reproductive health and male fertility over several generations and whether FA supplementation before and during pregnancy counteracts these effects. Hence, we reproduced paternal transmission over generations using a four-generation animal model by exposing only the first generation of males during their fetal growth. Founder Sprague-Dawley females F0 received corn oil or a mixture of POPs representative of that observed in the environment before mating and until parturition. Their diets also contained standard or supplemented levels of FA. Subsequently, the F1-F4 generations received standard diets without POPs or FA supplementation. Fertility parameters and reproductive health were assessed in males of the F1 to F4 generations. Prenatal POPs exposure of F1 males decreased sperm viability and motility across 3 generations. Sperm quality was partly rescued by FA supplementation in F1-F2, with minimal protective effects in F3-F4. Fertility was not affected in F1 and F2, but ancestral POPs and/or FA supplementation induced poorest pregnancy outcomes of F3 fathers (F4 litters). We observed fewer fetuses from POPs-exposed lineages and the combination of ancestral POP with FA supplementation decreased fertility rate and increased the preimplantation losses. Ancestral POPs exposure harms male reproductive parameters. Although FA supplementation improved many parameters it only mitigated several POPs effects across 4 generations. Nonetheless, FA supplementation and male development merit further investigation, especially considering recent reports that, in men, impaired semen quality is an early predictor of disease.

Titre de l'écran-titre (visionné le 23 octobre 2023) / La maladie de Huntington (MH) est une pathologie neurodégénérative caractérisée par une mutation de la protéine Huntingtine (HTT). Cette maladie se caractérise par des symptômes moteurs, ainsi que des troubles cognitifs. Au niveau moléculaire, la HTT se dote d'une queue polyQ plus longue qu'en condition physiologique, et à tendance à s'agréger. Ces amas protéiques vont perturber le fonctionnement cellulaire, en particulier celui des neurones dopaminergiques du striatum. Au sein de ces cellules, des altérations transcriptionnelles de nombreux microARNs (miR) sont observées. Les miR sont de petits ARNs non codants capables de réguler à la baisse la transcription de nombreux ARNm différents. Notamment, le miR-132 est fortement impliqué dans la survie neuronale, et les processus cognitifs, deux éléments principalement altérés dans la MH. Or, il s'avère que le miR-132 se trouve être diminué chez les patients atteints de la MH. Notre hypothèse est donc que la perte du miR-132 explique, au moins en partie, les symptômes liés à la MH. Le but de cette étude est donc de comprendre comment et à quel point le miR-132 agit dans le cadre de la MH. Afin de tester l'hypothèse, nous avons généré quatre génotypes de souris à partir de lignées contrôles et des souris zQ/175, modèle de la MH. Dans ces deux lignées, nous avons effectué une délétion à l'aide du système Cre/Lox du gène du miR-132, afin d'étudier le rôle de ce miR en condition physiologique et pathologique. À cette fin, nous avons étudié l'impact de la délétion du miR-132 au niveau transcriptionnel, protéique, physiologique et comportemental. Après avoir validé notre modèle de la MH, nous avons pu constater que les symptômes comportementaux, en particulier l'anxiété mesurée en terrain ouvert, étaient aggravés significativement chez les souris sans miR-132. Par la suite, pour pouvoir réaliser des analyses biochimiques, nous avons prélevé de nombreux tissus afin de couvrir un large champ d'étude. Dans cette étude, nous nous intéresserons aux régions du striatum (épicentre de la maladie), du cortex (contrôle au sein du SNC) et du cœur (contrôle extérieur au SNC). Nous avons observé que la transcription de nombreux ARNm était altérée de manière similaire chez les souris sans le miR-132 et les souris MH. Au niveau protéique, nous avons validé l'augmentation de la forme agrégée de HTT dans nos modèles MH, avec ou sans miR-132, au sein du cortex et du striatum. Cependant, aucune différence claire n'a pu être observé pour des protéines impliquées dans la survie neuronale ou identifiées en tant que cible du miR-132. Nos résultats préliminaires laissent supposer que de multiples voies compensatoires se mettent en place lors d'une perte du miR-132. Une analyse plus poussée des voies dérégulées au niveau transcriptionnel nous permettrait d'isoler, puis de mettre en évidence le mécanisme d'interaction indirect entre le miR-132 et HTT. À partir de là, il serait possible de mieux comprendre comment le miR-132 agit sur les altérations comportementales observées chez nos souris. Une fois ces mécanismes identifiés, nous pourrions mieux comprendre cette pathologie et réussir à trouver des traitements efficaces.

Les ganglions de la base (GB) sont un ensemble de structures sous-corticales qui régulent le comportement psychomoteur. Le striatum (STR) constitue la principale structure intégratrice des ganglions de la base. Il contient des neurones de projection (MSN), dont une moitié exprime le récepteur dopaminergique D₁ et l'autre moitié exprime D₂. Le modèle anatomique des GB repose sur la ségrégation des projections axonales efférentes du striatum en voie directe et en voie indirecte. Selon ce schème organisationnel, la voie directe est constituée de MSN D₁ exprimant substance P (SP) et dynorphine (DYN) dont l'axone cible le noyau entopédonculaire (ENT) et la substance noire réticulée (SNr). Les MSN D₂ sont à l'origine de la voie indirecte, expriment l'enképhaline (ENK) et ciblent le globus pallidus(GP). Des reconstructions axonales unitaires ont toutefois démontré qu'un même axone de MSN puisse projeter dans toutes les structures cibles du STR. Ces résultats vont à l'encontre du modèle binaire et suggèrent que les voies directe et indirecte ne soient pas aussi ségréguées que ce que le modèle laisse présager. Les travaux de recherche présentés dans ce mémoire visent à quantifier le degré de collatéralisation axonale des MSN D₁ et D₂ dans les différentes cibles du STR, ainsi qu'à élucider la distribution neuropeptidique au sein de ces axones striatofuges, et ce, chez la souris. L'hypothèse proposée implique que l'axone d'un même MSN D₁ ou D₂ puisse se projeter dans les trois cibles du STR via un jeu complexe de collatérales axonales, mais que son contenu neuropeptidique puisse être libéré différentiellement dans ces structures cibles. Les résultats obtenus indiquent que, bien que la grande majorité des MSN D₁ ou D₂ possèdent des collatérales axonales dans toutes les cibles, les axones D₁ ne libèrent de la DYN que dans l'ENT et la SNr, alors que les axones D₂ ne libèrent leur ENK que dans le GP. Ces résultats mettent en doute la validité du modèle binaire de l'organisation anatomique et fonctionnelle des GB et exposent un substratum morphologique pouvant expliquer la neuroplasticité adaptative qui caractérise ces structures sous-corticales. / The basal ganglia (BG) consist of a set of subcortical structures that regulate psychomotor behaviour. The striatum (STR) constitutes the main integrative structure of the BG. It is mostly composed of GABAergic medium spiny projection neurons (MSNs), of which one half expresses the dopamine receptor D₁ and the other half expresses D₂. The anatomical model of the BG, commonly used to explain the functioning of these subcortical structures, is based on the segregation of efferent axon projections from the STR into a direct pathway and an indirect pathway. According to this organizational scheme, the direct pathway is composed of D₁ MSNs expressing the neuropeptides substance P (SP) and dynorphin (DYN) whose axon directly targets the outputs of the BG - the entopeduncular nucleus (ENT) and the substantia nigra pars reticulata (SNr). D₂ MSNs give rise to the indirect pathway, express enkephalin (ENK) and target the globus pallidus (GP). Single-cell axon reconstructions have however shown that single MSN striatofugal axons project to all target structures of the STR (GP, ENT, SNr). These results are at odds with the binary model and rather suggest that the direct and indirect pathways are not as segregated as this model lets on. The research works presented in this thesis aim to quantify the degree of axonal collateralization of D₁ and D₂ MSNs projecting to the different target structures of the STR, and to elucidate the neuropeptide distribution within these striatofugal axons, in mice. The proposed hypothesis implies that the axon of a single D₁ or D₂ MSN projects to all STR targets through a complex set of axon collaterals, while its neuropeptide contents are released differentially into these target structures. Our data indicate that, while the vast majority of D₁ or D₂ MSNs possess axon collaterals that innervate all targets, D₁ axons release DYN only in the ENT and SNr, and D₂ axons release ENK only in the GP. These results challenge the validity of the binary model of the anatomical and functional organization of the BG and expose a morphological substratum that may explain the adaptive neuroplasticity that characterizes these subcortical structures.