Eine Analyse von Herzrhythmusstörungen durch Überdehnung des rechten Ventrikel, wie sie klinisch im Rahmen einer Lungenembolie auftritt. Dieses Auswirkungen wurden an isolierten Kaninchenherzen in der Langendorff-Apparatur untersucht. Dabei wurden 256 epikardiale Potentiale untersucht und verschiedene Parameter zur Erregungsausbreitung analysiert. Mit diesem Ansatz konnte gezeigt werden, dass Kammerflimmern durch Überdehnung des rechten Ventrikel ausgelöst werden konnte. Mitverursachend war dabei wahrscheinlich eine Minderperfusion. Als Ausgangspunkt für das Kammerflimmern konnte dabei die linke Herzseitenwand identifiziert werden. Wurde der rechte Ventrikel durch Kryoablationslinien elektrisch vom linken isoliert, ließ sich das dehnungs-induzierte Kammerflimmern verhindern.:1 Einleitung 1.1 Herzrhythmusstörungen 1.1.1 Definition und Ätiologie 1.1.2 Einteilung von Herzrhythmusstörungen 1.1.3 Stretch-activated ion channels (SAIC) 1.1.4 Ventrikuläre Arrhythmien 1.2 Aktionspotential der Herzmuskelzelle 1.2.1 Phasen des kardialen Aktionspotentials 1.2.2 M-Zellen des Myokards 1.3 Modell des isolierten Kaninchenherzens nach Langendorff 1.4 Kardiomyopathie 2 Aufgabenstellung 3 Material 3.1 Versuchstiere 3.2 Geräte und Hilfsmittel für das Tierexperiment 3.3 Geräte und Hilfsmittel für die Histologie 3.4 Medikation und Chemikalien 3.4.1 Medikation für das Tierexperiment 3.4.2 Stammlösungen für das Tierexperiment 3.4.3 Chemikalien für die Histologie 3.5 Software zur Analyse der Daten 4 Methoden 4.1 Versuchsaufbau und Messprinzip 4.1.1 Versuchsapparatur 4.1.2 Messprinzip 4.1.3 Mapping-System HAL4 4.2 Parameter 4.2.1 Parameter zur Untersuchung der Erregungsausbreitung 4.2.2 EKG-Parameter 4.2.3 Funktionelle Parameter 4.3 Versuchsdurchführung 4.3.1 Vorbereitungen 4.3.2 Anästhesie der Versuchstiere 4.3.3 Herzpräparation nach Langendorff 4.3.4 Anschluss an das Mapping-System 4.3.5 Versuchsablauf 4.4 Versuchsreihen 4.5 Histologische Analysen 4.5.1 Einbettung und Schneiden des Gewebes 4.5.2 Hämalaun-Eosin-Färbung (HE-Färbung) 4.6 Statistik 5 Ergebnisse 5.1 Überblick über die Arrhythmien in den Versuchen 5.2 Versuche ohne Kryoablation 5.2.1 Parameter der Erregungsausbreitung 5.2.1.1 Erregungsursprungsorte (Break-through-points, BTP) 5.2.1.2 Vektorfeldähnlichkeit (VEC) 5.2.1.3 Total activation time (TAT) 5.2.1.4 Peak-to-peak-Amplitude (PTP-Amplitude) 5.2.1.5 Activation-recovery-interval-Mapping (ARI-Mapping) 5.2.1.6 ST-Mapping 5.2.2 Beurteilung der Herzerregung anhand der EKG-Parameter QRS-Komplex, PQ-Zeit und frequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc) 5.2.3 Beurteilung der Herzfunktion 5.2.3.1 Linksventrikulärer Druck (LVP), Koronarfluss (CF) und relativer Koronarfluss (rCF) 5.2.3.1 Basale Zykluslänge (BCL) 5.2.4 Aktivierungskarten mit Sigma-Plot 5.2.5 Histologische Untersuchung 5.3 Versuche mit Kryoablation 5.3.1 Parameter zur Untersuchung der Erregungsausbreitung 5.3.1.1 Erregungsursprungspunkte (Break-through-points, BTP) 5.3.1.2 Vektorfeldähnlichkeit (VEC) 5.3.1.3 Total activation time (TAT) 5.3.1.4 Peak-to-peak-Amplitude (PTP-Amplitude) 5.3.1.5 Activation-recovery-interval-Mapping (ARI-Mapping) 5.3.1.6 ST-Mapping 5.3.2 Beurteilung der Herzerregung anhand der EKG-Parameter QRS-Komplex, PQ-Zeit und frequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc) 5.3.3 Beurteilung der Herzfunktion 5.3.3.1 Linksventrikulärer Druck (LVP), Koronarfluss (CF) und relativer Koronarfluss (rCF) 5.3.3.2 Basale Zykluslänge (BCL) 5.3.4 Aktivierungskarten mit Sigma-Plot 5.3.5 Histologische Untersuchungen 5.4 Verlaufskontrollen ohne Stenose 5.4.1 Parameter der Erregungsausbreitung 5.4.1.1 Erregungsursprungsorte (Break-through-points, BTP) 5.4.1.2 Vektorfeldanalyse 5.4.1.3 Total activation time (TAT) 5.4.1.4 Peak-to-peak-Amplitude (PTP-Amplitude) 5.4.1.5 Activation-recovery-interval-Mapping (ARI-Mapping) 5.4.1.6 ST-Mapping 5.4.2 Beurteilung der Herzerregung anhand der EKG-Parameter QRS-Komplex, PQ-Zeit und QTc 5.4.3 Beurteilung der Herzfunktion 5.4.3.1 Linksventrikulärer Druck (LVP), Koronarfluss (CF) und relativer Koronarfluss (rCF) 5.4.3.2 Basale Zykluslänge (BCL) 5.4.4 Aktivierungskarten mit Sigma Plot 5.5 Vergleich der Ergebnisse der Versuchsreihen bezüglich der rechten Herzwand 5.5.1 Parameter zur Untersuchung der Erregungsausbreitung 5.5.1.1 Erregungsursprungsorte (Break-through-points, BTP) 5.5.1.2 Vektorfeldähnlichkeit (VEC) 5.5.1.3 Total activation time (TAT) 5.5.1.4 Peak-to-peak-Amplitude (PTP-Amplitude) 5.5.1.5 Activation-recovery-interval-Mapping (ARI-Mapping) 5.5.1.6 ST-Mapping 5.5.2 Beurteilung der Herzerregung anhand der EKG-Parameter QRS-Komplex und frequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc) 5.5.3 Beurteilung der Herzfunktion 5.5.3.1 Linksventrikulärer Druck (LVP) und relativer Koronarfluss (rCF) 5.5.3.2 Basale Zykluslänge (BCL) 6 Diskussion 6.1 Auslösung von Kammerflimmern durch die rechtsventrikuläre Überdehnung 6.2 Ursprung des Kammerflimmerns 6.3 Analyse des Kammerflimmer-Ablaufs durch Mapping 6.4 Unterbrechung der Kammerflimmer-Ausbreitung durch Kryoablation 6.5 Schädigung des Myokards durch Kryoablation 6.6. Methodisches Vorgehen 6.7 Limitation der Studie 6.8 Schlussfolgerung und Ausblick 7 Zusammenfassung 8 Literaturverzeichnis 9 Abbildungsverzeichnis 10 Tabellenverzeichnis 11 Erklärung über die selbstständige Abfassung der Arbeit 12Danksagung

Die Pflanze Leonurus cardiaca wird seit Jahrhunderten in der Volksmedizin als Tee bei nervösen Herzbeschwerden angewendet. Bislang konnten wissenschaftlich keine eindeutigen Beweise erbracht werden, ob das Leonurus-Kraut kardial wirksam ist oder nur einen Placeboeffekt aufweist. In der hier vorliegenden Arbeit wurden aus dem Leonurus-Kraut drei verschiedene Extrakte unterschiedlicher Polarität hergestellt: ein wässriger Soxhlet-Extrakt, ein alkalisierter Chloroformextrakt und ein Ethanol/Wasser-Extrakt. Diese wurden am isolierten Kaninchenherzen an der Langendorff-Apparatur hinsichtlich kardialer Effekte getestet. Mittels eines Multi-Elektroden-Verfahrens konnte mit 256 Elektroden das extrazelluläre epikardiale Potential auf der Herzoberfläche abgegriffen und somit eine Aussage über Erregungsausbreitungsmuster und –geschwindigkeiten getroffen werden. Die weitere Fraktionierung eines kardial wirksamen und therapeutisch möglicherweise einsetzbaren Extrakts richtete sich nach dem Prinzip der Bioassay-guided-Fraktionierung unter Verwendung verschiedener organischer Lösungsmittel. Der Soxhlet-Extrakt zeigte Natrium-, Kalium- und Kalzium-Kanal-blockierende Tendenzen sowie eine potentiell antiarrhythmische Eigenschaft. Die Fraktionen beeinflussten die gleichen elektrophysiologischen und funktionellen Parameter wie der Ausgangsextrakt, zeigten jedoch eine deutlich stärkere Ausprägung auf das Herz. Die Präzipitation der wässrigen Fraktion kann als Schritt zur Trennung von Wirkprinzipien gesehen werden, wobei das Präzipitat alle Parameter irreversibel veränderte und zum Versagen des Herzens führte. Die Methanol-lösliche Fraktion charakterisierte sich dagegen durch eine massive Verlängerung der frequenzkorrigierten Potentialdauer (QTc) bis teilweise zum Herzstillstand, eine Reduktion der linksventrikulären Kontraktionskraft (LVP) sowie eine Erhöhung des Koronarflusses (CF). Auch eine deutliche Verlängerung der PQ-Zeit, des QRS-Komplexes sowie der Gesamtaktivierungszeit wurden festgestellt. Während des wash outs zeigte sich die vollständige Reversibilität der funktionellen und elektrophysiologischen Parameter mit der Wiederherstellung eines stabilen Sinusrhythmus. Zur Abschätzung antiarrhythmischer Wirkungen und zur Erstellung eines mutmaßlichen Wirkprofils wurde die Methanol-lösliche Fraktion in drei Arrhythmiemodellen getestet. β-blockierende Eigenschaften konnten nicht nachgewiesen werden. Mittels elektrischer Stimulation konnte eine Reizschwellenverschiebung um das 10-fache festgestellt werden. Eine Aconitin-bedingte monomorphe ventrikuläre Arryhthmie wurde durch die Methanol-lösliche Fraktion antagonisiert. Damit kann auf eine Natrium-Kanal-blockierende Eigenschaft der Fraktion geschlossen werden. Die Blockade von Gap Junctions wurde nicht festgestellt. In vivo wurden an leicht narkotisierten Kaninchen mögliche zentralnervöse und sedative Eigenschaften mittels EEG untersucht. Dabei wurde ein hoher Kaliumgehalt des Extrakts festgestellt, der in vivo letal war. Zum Ausschluss rein Kalium-bedingter Extraktwirkungen wurde der Kaliumgehalt reduziert und erneut in vivo getestet. Der Übergang von Alpha- zu Deltawellen (Tiefschlaf) im EEG wurde dokumentiert, wodurch eine zentralnervöse Wirkung der Kalium-reduzierten Methanol-löslichen Fraktion vermuten werden kann. Um ausschließlich kardiale Effekt zu untersuchen, wurde die Kalium-reduzierte Methanol-lösliche Fraktion zusätzlich am isolierten Kaninchenherzen geprüft. Die geschwin-digkeitsbestimmenden, kardialen Parameter (BCL, TAT, PQ, QRS) wurden durch die Kalium-reduzierte Methanol-lösliche Fraktion nicht beeinflusst und auch kein Herzstillstand ausgelöst. Die Effekte basieren vermutlich auf einer Kalium- und Kalzium-Kanal-Blockade mit einem hohen antiarrhythmischen Potential. Die Beeinflussung geschwindigkeits-bestimmender Parameter, die Verzögerung der longitudinalen Ausbreitungsgeschwindigkeit bei elektrischer Stimulation und der Aconitin-Antagonismus wurden somit überwiegend durch die hohen Kaliumkonzentrationen der Methanol-löslichen Fraktion bedingt. Die in dieser Arbeit beschriebenen kardialen Wirkungen und antiarrhythmischen Effekte beweisen, dass Leonurus cardiaca tatsächlich herzwirksam ist. Ein Einsatz von Leonurus cardiaca bei Herzrhythmusstörungen bedarf jedoch weiterer Untersuchungen.

Cardioplegic arrest during heart operations is often used in cardiac surgery. During cardioplegia, the heart is subjected to a global ischemia/reperfusion-injury. ()-epigallocatechin gallate (EGCG), one of the main ingredients of green tea, seems to be beneficial in various cardiac diseases. Therefore, the aim of our study was to evaluate EGCG in a rabbit model of cardioplegic arrest. Twenty four mature Chinchilla rabbits were examined. Rabbit hearts were isolated and perfused according to Langendorff. After induction of cardioplegia (without and with 20 mol/L EGCG, n = 6 each) the hearts maintained arrested for 90-min. Thereafter, the hearts were re-perfused for 60 min. During the entire experiment hemodynamic and functional data were assessed. At the end of each experiment, left ventricular samples were processed for ATP measurements and for histological analysis. Directly after cessation of cardioplegia, all hearts showed the same decline in systolic and diastolic function. However, hearts of the EGCG-group showed a significantly faster and better hemodynamic recovery during reperfusion. In addition, tissue ATP-levels were significantly higher in the EGCG-treated hearts. Histological analysis revealed that markers of nitrosative and oxidative stress were significantly lower in the EGCG group. Thus, addition of EGCG significantly protected the cardiac muscle from ischemia/reperfusion injury.

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Kardiovaskuläre Erkrankungen in Deutschland führen die Todesursachenstatistik an (19,1 % 2013) und verursachen die höchsten Krankheitskosten (14,5 % 2008) (Statistisches Bundesamt, 2015a,b). Im Rahmen von ischämischen Ereignissen am Herzen kann es zu Rhythmusstörungen kommen. In der Therapie dieser Störungen werden traditionell klassische Antiarrhythmika mit Wirkort Ionenkanal eingesetzt, welche jedoch stets ein proarrhythmisches Potenzial aufweisen. Im Fokus der Forschung der letzten Jahre stehen deswegen Peptide wie AAP10 (Antiarrhythmisches Peptid 10), welche direkt an den Gap Junctions ansetzen. In Radioligandenbindungsstudien konnte gezeigt werden, dass Desipramin AAP10 von seinem Rezeptor verdrängen kann. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Desipramin auf die Gap Junction-Leitfähigkeit in adulten humanen atrialen Kardiomyozyten bestimmt (Jozwiak 2012). Die Bestimmung der Leitfähigkeit erfolgte durch die Technik des Double-Cell-Voltage-Clamp. Es konnte gezeigt werden, dass Desipramin die elektrische Kopplung in humanen Kardiomyozyten, welche vorab durch CO2-induzierte Azidose partiell entkoppelt wurden, erhöht. Weiterhin wurde in der Mapping-Analyse mit dem Langendorff-System gezeigt, dass Desipramin in ischämischen Gebieten am ganzen Kaninchenherzen eine Reduktion der Homogenität und eine Steigerung der Dispersion verhindern kann. In anschließend hergestellten Western Blots aus Gewebeproben derselben Kaninchenherzen ließ sich eine verminderte Dephosphorylierung von Connexin 43 in ischämischen Gebieten unter Desipramin nachweisen. Ebenso vermag Desipramin eine Lateralisierung des Connexin 43 entlang der Zellmembran zu verhindern. Die Ergebnisse zeigen, dass Desipramin die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Herzrhythmusstörungen unter ischämischen Bedingungen signifikant verringern und damit möglicherweise zur Senkung der Morbidität und Mortalität von Herzkreislauferkrankungen beitragen kann.

PKCe plays a very important role in mediating the protection against myocardial ischemia and reperfusion injury induced by ischemic preconditioning (IPC) and pharmacologic preconditioning (PPC). The redistribution of PKCe was assessed by subcellular fractionation and western blotting in the Langendorff-perfused rabbit heart. Either 5min ischemia or 5min administration of adenosine A1 and/or A3 agonists, bradykinin, angiotensin II, and d1-opioid agonists resulted in PKCe redistribution from the cytosol to the mitochondria. This effect of IPC on PKCe redistribution was visible up to at least 30min of reperfusion, while that of PPC was lost by 10min of drug washout, indicative of the transient nature of PKCe redistribution. PKCe redistribution to mitochondria by IPC was also visualized using immunogold electron microscopy. Thus, IPC and PPC caused PKCe redistribution from the cytosol to the mitochondria, which was longer-lasting in IPC than in PPC.

PKCe plays a very important role in mediating the protection against myocardial ischemia and reperfusion injury induced by ischemic preconditioning (IPC) and pharmacologic preconditioning (PPC). The redistribution of PKCe was assessed by subcellular fractionation and western blotting in the Langendorff-perfused rabbit heart. Either 5min ischemia or 5min administration of adenosine A1 and/or A3 agonists, bradykinin, angiotensin II, and d1-opioid agonists resulted in PKCe redistribution from the cytosol to the mitochondria. This effect of IPC on PKCe redistribution was visible up to at least 30min of reperfusion, while that of PPC was lost by 10min of drug washout, indicative of the transient nature of PKCe redistribution. PKCe redistribution to mitochondria by IPC was also visualized using immunogold electron microscopy. Thus, IPC and PPC caused PKCe redistribution from the cytosol to the mitochondria, which was longer-lasting in IPC than in PPC.

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