Zusammenfassung: Die vorliegende Studie untersucht prospektiv den Zusammenhang von Schlaganfällen zum Auftreten von Kopfschmerzen im Zeitraum von 12 Monaten nach dem Schlaganfall, sowie Charakteristika der Kopfschmerzen und Risikofaktoren für deren Auftreten. In den bisherigen Studien wird die Häufigkeit von Kopfschmerzen nach Schlaganfall zwischen 9,5 % (Pollak et al., 2016) und 54 % (Jose M Ferro et al., 1998) angegeben. Diese Studie soll vor allem den Verlauf der Kopfschmerzprävalenz innerhalb eines Jahres darstellen. Es erfolgte eine persönliche Erstbefragung innerhalb der ersten 72 Stunden nach Symptombeginn im Krankenhaus. Anschließend wurden nach drei, sechs und zwölf Monaten postalische Befragungen durchgeführt. 219 Patienten wurden in die Auswertung eingeschlossen. Davon waren 129 männlich und 90 weiblich. Das Alter lag zwischen 25 und 96 Jahren mit einem Mittelwert von 70,5 Jahren. Bei der initialen Befragung berichteten 35,6 % der befragten Schlaganfallpatienten über Kopfschmerzen. In der Mehrzahl der Fälle war der Schmerz drückend (61,6 %). Am häufigsten war der Schmerz in der frontalen Region lokalisiert (50,6 %). 61,0 % der Kopfschmerzpatienten klagten über einen beidseitigen Kopfschmerz. Ebenso wurde der Kopfschmerz eher als dauerhaft (73,2 %) und weniger als attackenförmig (26,8 %) beschrieben. Die durchschnittliche Intensität wurde mit 5 Punkten auf der numerischen Rangskala (NRS) angegeben, bei Werten zwischen 2 und 10 Punkten. In den postalischen Nachbefragungen sank der Anteil der Kopfschmerzpatienten auf 30,9 % nach drei Monaten, auf 29,2 % nach sechs Monaten und schließlich auf 25,3 % nach einem Jahr. Auch die durchschnittliche Kopfschmerzintensität reduzierte sich auf 3,8 Punkte nach einem Jahr. Nach drei Monaten wurden im Durchschnitt 7,7 Kopfschmerztage pro Monat angegeben. Nach sechs Monaten war diese Anzahl nahezu gleichbleibend bei 7,6 Tagen pro Monat, sank jedoch in der abschließenden Befragung nach einem Jahr auf einen Durchschnittswert von 4,7 Tagen im Monat. In der Verlaufsbetrachtung wurden durchgehend deutlich häufiger Kopfschmerzattacken beschrieben als dauerhafter Kopfschmerz. Die Kopfschmerzcharakteristik wurde an allen Befragungszeitpunkten am häufigsten als drückend angegeben. An zweiter Stelle folgte durchgehend stechend. Doch auch die migränetypische Charakteristik hämmernd wurde von fast 20 % der Kopfschmerzpatienten angegeben. Der Einfluss auf die täglichen Aktivitäten wurde anhand des HIT-6 gemessen. Auch hier zeigte sich keine deutliche Änderung innerhalb der Nachbefragungen. Bei ca. 50,0 % wurde eine geringe oder keine Beeinträchtigung festgestellt, nach einem Jahr zählten 40,0 % zu dieser Kategorie. Jedoch fand sich bei 22,6 % drei Monate nach dem Akutereignis, bei 20,0 % sechs Monate nach dem Akutereignis und ein Jahr nach dem Akutereignis bei 25,0 % der Patienten mit Kopfschmerzen eine starke Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten. Des Weiteren wurden Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen untersucht. Patienten mit jüngerem Alter entwickelten signifikant häufiger Kopfschmerzen (p<0,05%). Ebenso traten bei weiblichen Probanden häufiger Kopfschmerzen auf, eine Signifikanz bestand nur zum Zeitpunkt drei Monate nach Akutereignis (p= 0,016). Ein anderer positiver Zusammenhang ergab sich auch zu Angst- und Depressionssymptomen, ermittelt mittels HADS-Fragebögen. Zur Subskala Angst bestand an allen Zeitpunkten eine signifikante positive Korrelation, für die Subskala Depression ergab sich dies nur in der Akutphase sowie drei Monate nach Akutereignis. Bei kardioembolischer Schlaganfallursache beschrieben die Pateinten signifikant häufiger Kopfschmerzen als bei arterio-arteriell embolischer Infarktgenese. Nach drei und sechs Monaten ergab sich auch ein signifikant häufigeres Auftreten von Kopfschmerzen bei Patienten mit Hyper- und Dyslipidämie. Bei niedrigem NIHSS waren in der Akutphase häufiger Kopfschmerzen prävalent als bei schwerer betroffenen Patienten. Im weiteren Verlauf ergab sich hierzu keine Korrelation. Die vorhandenen Studien zu dieser Fragestellung beobachten meist nur die Akutphase des Schlaganfalls (Vestergaard et al., 1993; Arboix et al., 1994; Andre and Vincent, 1997; Tentschert et al., 2005; Verdelho et al., 2008; Pollak et al., 2016). Die vorliegende Studie zeigt eine langfristige Beobachtung mit einer telefonischen Abschlussbefragung der kopfschmerzpositiven Patienten nach einem Jahr. Dies diente in erster Linie der genaueren Differenzierung zwischen vorbestehenden und neu aufgetretenen Kopfschmerzen. Hierbei zeigte sich, dass etwa die Hälfte der Patienten (6/15) unter einem vorbekannten Kopfschmerz leiden. Weiterhin zeigten Patienten eine Verschlechterung des vorbestehenden Kopfschmerzes (2/15), neu aufgetretenen Kopfschmerz (2/15), sowie zusätzlich zum Vorbestehendem neu aufgetretenen Kopfschmerz (1/15). 4/15 gaben an, in den letzten Monaten nicht unter Kopfschmerz gelitten zu haben. Insgesamt fällt die Kopfschmerzprävalenz im Verlauf eines Jahres nach akutem Hirninfarkt auf die der Allgemeinbevölkerung ab (vgl. (Saylor and Steiner, 2018)). Als methodisch bedingt schwierig stellte sich die Differenzierung von vorbestehenden und neu aufgetretenen Kopfschmerzen dar, da insbesondere eine Veränderung vorbestehender Kopfschmerzen nicht sicher erfasst wird.:INHALTSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS VII VERZEICHNISSE ÜBER ABBILDUNGEN UND TABELLEN IX 1 EINLEITUNG 1 1.1 Prävalenz von Kopfschmerzen nach Schlaganfall 1 1.1.1 Häufigkeit von Kopfschmerzen und Ätiologie der zerebralen Ischämie 1 1.1.2 Häufigkeit von Kopfschmerzen nach zerebralen Blutversorgungsgebieten 2 1.1.3 Unterschiede der Kopfschmerzlokalisation 2 1.1.4 Unterschiede in den Kopfschmerzcharakteristika 3 1.1.5 Mögliche Risikofaktoren für das Auftreten von Kopfschmerzen 3 1.2 Pathogenetische Erklärungsmodelle 4 1.3 Zusammenhang zwischen Kopfschmerz, Schlaganfall und Depression und Angsterkrankungen 4 2 METHODEN 6 2.1 Zusammensetzung des Studienkollektivs 6 2.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien 6 2.1.2 Studienteilnehmer und Teilnahmebereitschaft 6 2.2 Studienprotokoll allgemein 7 2.3 Verwendete Fragebögen 8 2.3.1 Kopfschmerzfragebogen 8 2.3.2 Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) 9 2.3.3 SF-12 9 2.3.4 Headache Impact Test-HIT-6 10 2.3.5 Interviewbogen zur telefonischen Befragung der Kopfschmerzpatienten nach Abschluss der postalischen Befragung 11 2.4 Statistische Methoden 11 3 ZIELSETZUNG 13 IV 4 ERGEBNISSE 14 4.1 Charakterisierung der Studienpopulation 14 4.1.1 Allgemeine und demografische Daten zur Studienpopulation 14 4.1.2 Krankheitsbezogene Angaben 15 4.1.2.1 Diagnosen und Lokalisation der zerebrovaskulären Ereignisse 15 4.1.2.2 Einteilung der Schlaganfälle anhand des NIHSS 16 4.1.2.3 Kardiovaskuläre Risikofaktoren der Studienpopulation 17 4.1.2.4 Angaben zur Ätiologie der zerebrovaskulären Ereignisse 18 4.2 Angaben zu Kopfschmerzen 19 4.2.1 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen innerhalb von drei Tagen nach einem akuten zerebrovaskulären Ereignis 19 4.2.2 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen drei Monate nach einem zerebrovaskulären Ereignis 22 4.2.3 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen sechs Monate nach einem zerebrovaskulären Ereignis 25 4.2.4 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen zwölf Monate nach einem zerebrovaskulären Ereignis 28 4.2.5 Angaben zu Kopfschmerzen im abschließenden telefonischen Interview 30 4.3 Mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen nach Schlaganfall 34 4.3.1 Individuelle Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 34 4.3.1.1 Alter als Risikofaktor 34 4.3.1.2 Geschlecht als Risikofaktor 35 4.3.2 Schlaganfallbezogene Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 36 4.3.2.1 Art des zerebrovaskulären Ereignisses als Risikofaktor für Kopfschmerzen 36 4.3.2.2 Lokalisation des Schlaganfalls als Risikofaktor für Kopfschmerzen 37 4.3.2.3 Schwere des Schlaganfalls anhand des NIHSS als Risikofaktor für Kopfschmerzen 38 V 4.3.2.4 Systemische Thrombolyse als Risikofaktor für Kopfschmerzen 39 4.3.2.5 Ätiologie des Schlaganfalls als Risikofaktor für Kopfschmerzen 40 4.3.3 Begleiterkrankungen, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Kopfschmerz 41 4.3.3.1 Arterielle Hypertonie 41 4.3.3.2 Diabetes mellitus 42 4.3.3.3 Veränderungen des Fettstoffwechselhaushaltes 42 4.3.3.4 Vorhofflimmern 43 4.3.3.5 Nikotinabusus 44 4.3.3.6 SF-12-Items 44 4.3.3.7 Angst und Depression 45 4.3.3.8 Kopfschmerz vor dem Schlaganfall 47 4.4 Regressionsanalyse der kopfschmerzassoziierten Faktoren 48 5 DISKUSSION 50 5.1 Zusammenfassung der Ergebnisse 50 5.2 Diskussion der Methoden 50 5.2.1 Studienkollektiv 50 5.2.2 Studienprotokoll 50 5.2.3 Fragebögen 51 5.3 Diskussion der Ergebnisse 52 5.3.1 Charakterisierung der Studienpopulation 52 5.3.2 Angaben zu Kopfschmerzen 53 5.3.3 Mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen nach Schlaganfall 59 5.3.3.1 Individuelle Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 59 5.3.3.2 Schlaganfallbezogene Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 60 5.3.3.3 Korrelation von Begleiterkrankungen und kardiovaskulären Risikofaktoren mit der Entwicklung von Kopfschmerzen 62 5.3.3.4 Diskussion der Regressionsanalyse 64 VI 6 ZUSAMMENFASSUNG 65 6.1 Zusammenfassung 65 6.2 Summary 68 QUELLENVERZEICHNIS 70 DANK 73 ANHANG i / Summary: This study investigates the prevalence of headache within 12 months after stroke prospectively. Additionally, it observes the characteristics of the headache as well as probable risk factors of their occurrence. Recent studies describe the frequency of headache after stroke between 9.5 % (Pollak et al., 2016) and 54% (Ferro et al., 1998). The aim of this study is to investigate the headache prevalence within one year after cerebral infarction. The study started with a personal interview of patients within the first 72 hours after symptoms startet in the hospital. Following this, there were three postal surveys: three months, six months and one year after acute event. 219 patients were included in the analysis. Of whom 129 were male and 90 female. The age ranged from 25 to 96 years, with an average of 70.5 years. In the first interview 35.6 % of stroke patients suffered from headaches. In most cases it was a pressing pain (61.6 %). Most common in the frontal cranial region (50.6 %). 61.0 % of participants complained about a both-hemispheric headache. The headache was more reported as permanent (73.2 %) than in form of attacks (26.8 %). The middle intensity was calculated as 5 according to numeric rating scale (NRS), with a range from 2 to 10 points. In the postal surveys the occurrence of headaches decreased from 30.9 % after three months to 29.2 % after six months to finally 25.3 % after one year. Also the average of headache intensity fell to 3.8 points after one year. After three months, patients who suffered from headaches complained of an average of 7.7 days of headaches per month. Three months later, this number was nearly the same and one year after the stroke the number decreased to an averaging 4.7 days per month. Within the observation over the months more people described their headaches as attacks as compared to the first interview in which more permanent headaches were reported. The character of the headache was mainly specified as pressing and in second place as stabbing kind. But also nearly 20.0 % described a migraine like headache. The influence on the daily activities was measured by HIT-6 (headache impact test). The results were nearly the same at every point of time - 50.0 % had no or less impairment. After one year, 40.0 % belonged to this group. However, 20.0 % of patients had strong impairment of daily activities. After one year the percentage even increased to 25.0 %. Another subject was to define risk factors for developing headaches after a stroke. Younger patients developed significant more headaches at a five percent level. Headaches appeared more often in women than in men, a significant level occurred only after three months (p=0.016). Another positive connection was shown in relation to the findings of the HADS-questionary. There was a significant positive relation to the sub-scale of anxiety at every time. The sub-scale of depression was only relevant during the first three days and after three months. In the three postal surveys, patients with cardioembolic stroke showed more often occurrences of headaches in comparison to patients with artherothrombotic infarctions. After three and six months there was also a significant higher appearance of headaches in patients with hyper- or dyslipidemia. Patients with low NIHSS had more often headaches in the first three days than more severe stroke-affected people, but there was no significant relation in the postal surveys. The existing studies regarding this topic observed mainly the acute phase after a stroke (Vestergaard et al., 1993; Arboix et al., 1994; Andre and Vincent, 1997; Tentschert et al., 2005; Verdelho et al., 2008; Pollak et al., 2016). This study is looking at a long term observation, especially because the final phone interviews of all patients affected by headaches one year after they suffered from a stroke. Most importantly this served the purpose to be able to clearer differentiate between new and pre-existing headaches. In summary there were six of 15 patients with a pre-existing headache at the same level, two suffered from a worsening of a pre-existing headache, two had a new type of headache, as well as one patient had a new and pre-existing headache and four hadn’t suffered from headaches the past months. Over all, the incidences of headaches decreased during the study period. After one year it is at the level of the general population (compare to (Saylor and Steiner, 2018)). A difficulty was the differentiation between new and pre-existing headaches due to the fact that a change of pre-existing headaches is hard to be gathered.:INHALTSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS VII VERZEICHNISSE ÜBER ABBILDUNGEN UND TABELLEN IX 1 EINLEITUNG 1 1.1 Prävalenz von Kopfschmerzen nach Schlaganfall 1 1.1.1 Häufigkeit von Kopfschmerzen und Ätiologie der zerebralen Ischämie 1 1.1.2 Häufigkeit von Kopfschmerzen nach zerebralen Blutversorgungsgebieten 2 1.1.3 Unterschiede der Kopfschmerzlokalisation 2 1.1.4 Unterschiede in den Kopfschmerzcharakteristika 3 1.1.5 Mögliche Risikofaktoren für das Auftreten von Kopfschmerzen 3 1.2 Pathogenetische Erklärungsmodelle 4 1.3 Zusammenhang zwischen Kopfschmerz, Schlaganfall und Depression und Angsterkrankungen 4 2 METHODEN 6 2.1 Zusammensetzung des Studienkollektivs 6 2.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien 6 2.1.2 Studienteilnehmer und Teilnahmebereitschaft 6 2.2 Studienprotokoll allgemein 7 2.3 Verwendete Fragebögen 8 2.3.1 Kopfschmerzfragebogen 8 2.3.2 Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) 9 2.3.3 SF-12 9 2.3.4 Headache Impact Test-HIT-6 10 2.3.5 Interviewbogen zur telefonischen Befragung der Kopfschmerzpatienten nach Abschluss der postalischen Befragung 11 2.4 Statistische Methoden 11 3 ZIELSETZUNG 13 IV 4 ERGEBNISSE 14 4.1 Charakterisierung der Studienpopulation 14 4.1.1 Allgemeine und demografische Daten zur Studienpopulation 14 4.1.2 Krankheitsbezogene Angaben 15 4.1.2.1 Diagnosen und Lokalisation der zerebrovaskulären Ereignisse 15 4.1.2.2 Einteilung der Schlaganfälle anhand des NIHSS 16 4.1.2.3 Kardiovaskuläre Risikofaktoren der Studienpopulation 17 4.1.2.4 Angaben zur Ätiologie der zerebrovaskulären Ereignisse 18 4.2 Angaben zu Kopfschmerzen 19 4.2.1 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen innerhalb von drei Tagen nach einem akuten zerebrovaskulären Ereignis 19 4.2.2 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen drei Monate nach einem zerebrovaskulären Ereignis 22 4.2.3 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen sechs Monate nach einem zerebrovaskulären Ereignis 25 4.2.4 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen zwölf Monate nach einem zerebrovaskulären Ereignis 28 4.2.5 Angaben zu Kopfschmerzen im abschließenden telefonischen Interview 30 4.3 Mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen nach Schlaganfall 34 4.3.1 Individuelle Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 34 4.3.1.1 Alter als Risikofaktor 34 4.3.1.2 Geschlecht als Risikofaktor 35 4.3.2 Schlaganfallbezogene Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 36 4.3.2.1 Art des zerebrovaskulären Ereignisses als Risikofaktor für Kopfschmerzen 36 4.3.2.2 Lokalisation des Schlaganfalls als Risikofaktor für Kopfschmerzen 37 4.3.2.3 Schwere des Schlaganfalls anhand des NIHSS als Risikofaktor für Kopfschmerzen 38 V 4.3.2.4 Systemische Thrombolyse als Risikofaktor für Kopfschmerzen 39 4.3.2.5 Ätiologie des Schlaganfalls als Risikofaktor für Kopfschmerzen 40 4.3.3 Begleiterkrankungen, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Kopfschmerz 41 4.3.3.1 Arterielle Hypertonie 41 4.3.3.2 Diabetes mellitus 42 4.3.3.3 Veränderungen des Fettstoffwechselhaushaltes 42 4.3.3.4 Vorhofflimmern 43 4.3.3.5 Nikotinabusus 44 4.3.3.6 SF-12-Items 44 4.3.3.7 Angst und Depression 45 4.3.3.8 Kopfschmerz vor dem Schlaganfall 47 4.4 Regressionsanalyse der kopfschmerzassoziierten Faktoren 48 5 DISKUSSION 50 5.1 Zusammenfassung der Ergebnisse 50 5.2 Diskussion der Methoden 50 5.2.1 Studienkollektiv 50 5.2.2 Studienprotokoll 50 5.2.3 Fragebögen 51 5.3 Diskussion der Ergebnisse 52 5.3.1 Charakterisierung der Studienpopulation 52 5.3.2 Angaben zu Kopfschmerzen 53 5.3.3 Mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen nach Schlaganfall 59 5.3.3.1 Individuelle Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 59 5.3.3.2 Schlaganfallbezogene Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 60 5.3.3.3 Korrelation von Begleiterkrankungen und kardiovaskulären Risikofaktoren mit der Entwicklung von Kopfschmerzen 62 5.3.3.4 Diskussion der Regressionsanalyse 64 VI 6 ZUSAMMENFASSUNG 65 6.1 Zusammenfassung 65 6.2 Summary 68 QUELLENVERZEICHNIS 70 DANK 73 ANHANG i

Akute Enzephalitiden treten überwiegend sporadisch mit klinisch heterogener Manifestation auf und können durch Viren, andere Erreger oder Autoimmunprozesse verursacht sein, häufig bleibt die Ätiologie unklar. Ziel dieser Arbeit war es, Ursache und klinisches Erscheinungsbild einer konsekutiven Gruppe immunkompetenter erwachsener Enzephalitispatienten, deren funktionelles, neuropsychologisches und soziales Outcome im Langzeitverlauf sowie einen möglichen Hirnsubstanzverlust mittels Planimetrie von Magnetresonanztomogrammen zu untersuchen. Die retrospektive Analyse von 111 Patienten erbrachte eine eindeutige ätiologische Zuordnung in nur 28 % der Fälle; am häufigsten waren Varizella-zoster-Virus und Herpes-simplex-Virus-I. An nicht-viralen Erregern sind Mycoplasmen hervorzuheben. Mit der cranialen Magnetresonanztomographie waren bei ca. 50 % parenchymatöse Veränderungen nachweisbar. Die Sensitivität der Elektroenzephalographie betrug über 80 %. Ein Drittel der Patienten mußte intensivmedizinisch behandelt werden. Die Letalität war mit knapp 2 % gering. Die follow-up-Untersuchung von 73 Patienten mit durchschnittlich drei Jahre zurückliegender akuter Enzephalitis ergab bei 86 % der Patienten einen günstigen bis befriedigenden Verlauf mit erhaltener Selbständigkeit. Bei den ungünstig verlaufenden Fällen dominierten kognitive Beeinträchtigungen und pharmakoresistente Epilepsien, hochgradige körperliche Behinderungen persistierten nur bei 4 %. Neuropsychologisch meßbare Defizite persistierten nur bei einer geringen Zahl von Patienten. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ergaben sich Defizite insbesondere für diejenigen Patienten, die während der akuten Enzephalitis viele epileptische Anfälle erlitten hatten. Diese Gruppe von Patienten hatte auch eine signifikant deutlichere Zunahme der planimetrisch bestimmten ventricle-brain-ratio, also einen stärkeren Verlust an Hirnparenchym, als die anderen Patienten. Auch die subjektive Lebensqualität war bei dieser Gruppe von Patienten am stärksten beeinträchtigt. Unabhängig vom Krankheitserreger erscheint somit das Auftreten von Serien oder Status epileptischer Anfälle bei akuten Enzephalitiden ein Prädiktor für einen ungünstigen Verlauf zu sein. / Acute encephalitis occurs mainly sporadically with heterogenous clinical manifestations and can be caused by viruses, other infectious agents or autoimmune disease; often the etiology remains unclear. The aim of this study was to analyze causes and clinical features in a consecutive study population of immunocompetent adults with acute encephalitis and to evaluate their functional, neuropsychological and social long-term outcome as well as a possible loss of brain parenchyma by means of magnetic resonance imaging planimetry. Retrospective analysis of 111 patients demonstrated a definite pathogen in only 28 % of cases, most common were Varicella-zoster virus and Herpes-simplex virus type I. The most important non-viral agent was Mycoplasma. Parenchymal lesions could be identified by cranial magnetic resonance imaging in about 50 %. Electroencephalography had a sensitivity of about 80 %. One third of the patients required intensive care therapy. Mortality was low with less than 2 %. Follow-up examination of 73 patients who had suffered from encephalitis on the average three years before demonstrated a good or satisfiable outcome with preserved independence in 86 %. In cases with unfavourable outcome, cognitive impairment and pharmaco-resistent epilepsy dominated; high-grade physical impairment persisted in only 4 %. Neuropsychologically measurable deficits persisted only in a small number of patients. Compared to a control group, impairment was predominantly found in those patients who had suffered from serial epileptic fits or status epilepticus. This group of patients also had a distinct increase of planimetrically measured ventricle-brain-ratio, i.e. a marked loss of brain parenchyma. Furthermore, self-estimated quality of life was most strongly impaired in those patients. Thus, the occurence of serial epileptic fits or status epilepticus during acute encephalitis seems to predict an unfavourable outcome, independently of the pathogenic agent.

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Zusammenfassung Hintergrund Der Konsum von Alkohol ist unter Jugendlichen weitverbreitet und stellt in Europa noch vor Nikotin die am häufigsten konsumierte abhängigkeitserzeugende Substanz dar. Die individuellen und gesellschaftlichen Konsequenzen jugendlichen Alkoholgebrauchs sind weitreichend, so gilt dieser als wichtigster Risikofaktor für Morbidität und Mortalität bei jungen Menschen in der westlichen Welt (Rehm et al., 2006). Vor diesem Hintergrund hat in Deutschland und anderen europäischen Ländern seit Beginn der 2000er Jahre der besorgniserregende Trend steigender Zahlen stationär behandelter jugendlicher Alkohol-intoxikationen Aufmerksamkeit erhalten. Unbehandelt stellt eine Alkoholintoxikation mit sehr hoher Blutalkoholkonzentration eine lebensbedrohliche Situation dar. Die entsprechenden Behandlungszahlen für Minderjährige haben sich im Zeitraum von 2000 bis 2012 mehr als verdreifacht. Verglichen mit anderen Altersgruppen stellte die Gruppe der 15- bis 20-Jährigen im genannten Zeitraum die mit Abstand größte Altersgruppe dar, gemessen an der Zahl der Behandlungsfälle pro 100 000 Gleichaltriger. Für diese junge Patientenpopulation liegen jedoch noch keine aussagekräftigen Daten darüber vor, welche Faktoren mit problematischem habituellen Alkoholkonsum assoziiert sind und in welchem Ausmaß bereits Alkoholgebrauchsstörungen bestehen. Ebenso wenig existieren Informationen über längerfristige Entwicklungsverläufe der betroffenen Kinder und Jugendlichen, was jedoch ausschlaggebend für die Identifizierung besonders gefährdeter Patienten ist. Fragestellungen Auf der Grundlage der aktuellen Literatur ergeben sich für die vorliegende Arbeit folgende Fragen: - Welche biopsychosozialen Faktoren sind mit problematischem habituellen Alkoholkonsum bei Fällen jugendlicher Alkoholintoxikationen assoziiert? - Sind betroffene Jugendliche im Vergleich zu Peers aus der Allgemeinbevölkerung gefährdeter hinsichtlich Alkoholgebrauchsstörungen und Substanzgebrauch? - Haben Kinder und Jugendliche, die aufgrund einer Alkoholintoxikation stationär behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko, im jungen Erwachsenenalter eine Alkoholgebrauchsstörung und andere psychosoziale Probleme zu entwickeln, verglichen mit minderjährigen Patienten, die aus nicht-alkoholassoziierten Gründen behandelt wurden? - Welche Faktoren, die zum Zeitpunkt der stationär behandelten Alkoholintoxikation im Kindes- bzw. Jugendalter bekannt sind, sagen psychosoziale Outcome-Variablen im jungen Erwachsenenalter voraus? Die genannten Fragen sollen mit drei Studien beantwortet werden. Material und Methode Studie 1: In dieser naturalistischen Querschnittsuntersuchung wurden 65 Kinder und Jugendliche (Durchschnittsalter: MW (SD) 15,2 (1,6) Jahre), die stationär aufgrund von Alkoholintoxikation in den beiden Dresdner Kinderkliniken behandelt wurden, am Tag nach der Aufnahme am Krankenbett mündlich und schriftlich befragt. Die Datenerhebung erfolgte zwischen Mai 2009 und September 2010. Neben der Prävalenz des Substanzkonsums und von Alkoholgebrauchsstörungen, wurden auch bekannte Risikofaktoren für problematischen Alkoholgebrauch erhoben, wie das wahrgenommene elterliche Erziehungsverhalten, die Familienanamnese für Alkoholprobleme, deviante Verhaltensweisen der Freunde, Alkoholtoleranz und Alter des Alkoholerstkonsums. Studie 2 und Studie 3: Beide Studien entstanden im Rahmen des RiScA-Projekts (Risiko- und Schutzfaktoren bei Alkoholvergiftungen im Kindes- und Jugendalter) und beziehen sich auf dieselbe Stichprobe. In diesem Projekt wurden die Krankenakten von 1603 Fällen von jugendlichen Alkoholintoxikationen, die im Zeitraum von 2000 bis 2007 in einem von fünf Kinderkliniken (Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Städtisches Klinikum Dresden-Neustadt, HELIOS Klinikum Pirna, Universitätsmedizin Rostock, Münchner Klinikum Schwabing) stationär behandelt wurden, analysiert (Intoxikationsgruppe). Die Akten wurden systematisch hinsichtlich geeigneter Prädiktorvariablen, die die psychosoziale Langzeitentwicklung nach der Krankenhausbehandlung vorhersagen sollen, ausgewertet. Die Langzeitkatamnese wurde realisiert, indem die ehemaligen Patienten zur Teilnahme an einem standardisierten Telefoninterview eingeladen wurden. Zusätzlich wurde eine hinsichtlich Alter, Geschlecht und geographischer Region gematchte Kontrollgruppe telefonisch interviewt, die im selben Untersuchungszeitraum und in den selben Kinderkliniken stationär behandelt wurde aufgrund anderer, nicht-alkoholassoziierter Gründe. In der Intoxikationsgruppe nahmen 277 (Durchschnittsalter: MW (SD) 24,3 (2,3) Jahre) und in der Kontrollgruppe 116 junge Erwachsene (MW (SD) 23,9 (2,1) Jahre) am Telefoninterview teil (Beobachtungszeitraum seit der Krankenhausbehandlung: 5–13 Jahre (MW (SD) 8,3 (2,3) Jahre)). Folgende Outcome-Variablen des Langzeitverlaufs wurden erhoben: Konsum von Alkohol, Tabak und illegalen Substanzen, Vorliegen von Alkoholgebrauchsstörungen, allgemeine Lebenszufriedenheit, Delinquenz und Inanspruchnahme psychiatrischer/psychotherapeutischer Behandlungen. Ergebnisse Studie 1: Es zeigten sich erhöhte Prävalenzwerte für Alkoholabhängigkeit und -missbrauch, Rauschtrinken, regelmäßiges Rauchen und Gebrauch illegaler Drogen im Vergleich zu Daten aus der Allgemeinbevölkerung. Kein Unterschied wurde jedoch in Bezug auf die Häufigkeit des Alkoholkonsums, verglichen mit der Allgemeinbevölkerung, gefunden. Weiterhin zeigte sich, dass Patienten, die problematischen habituellen Alkoholkonsum betrieben – verglichen mit Patienten, auf die dies nicht zutraf – signifikant häufiger deviante Verhaltensweisen bei ihrem Freundeskreis, eine signifikant höhere Anzahl von Familienmitgliedern, die ein Alkoholproblem haben, berichteten, eine höhere Alkoholtoleranz, gemessen durch den Self-Rating of the Effects of Alcohol (SRE) - Fragebogen, erreichten und häufiger elterliche Erziehungsverhaltensweisen berichteten, die durch weniger Aufsicht gekennzeichnet waren. Studie 2: Die Probanden der Intoxikationsgruppe betrieben signifikant häufiger problematischen habituellen Alkoholkonsum, berichteten häufiger delinquente Verhaltensweisen und den Gebrauch illegaler Drogen und erfüllten häufiger die DSM-5-Kriterien einer schweren Alkoholgebrauchsstörung verglichen mit der Kontrollgruppe. Die Mehrheit der Probanden berichtete jedoch keine psychosozialen Belastungen. Keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen zeigten sich beim Bildungsgrad, regelmäßigen Rauchen, der allgemeinen Lebenszufriedenheit und der Inanspruchnahme von psychiatrischer oder psychotherapeutischer Behandlungen. Studie 3: 277 junge Erwachsene (Rücklaufquote: 22,7%) konnten nach durchschnittlich 8 Jahren nach der Klinikbehandlung befragt werden. Es zeigte sich mittels logistischer und linearer Regressionsmodelle, dass vor allem die Variablen männliches Geschlecht, Gebrauch illegaler Drogen und deviante Verhaltensweisen im Jugendalter, wie mehrmaliges Schulschwänzen oder Weglaufen von Zuhause, psychosoziale Outcome-Maße im jungen Erwachsenenalter, wie Rauschtrinken, Alkoholabhängigkeit, den Gebrauch illegaler Drogen und eine geringe allgemeine Lebenszufriedenheit signifikant vorhersagten. Die durch die Regressionsmodelle erklärte Varianz der im jungen Erwachsenenalter erhobenen psychosozialen Outcome-Variablen lag jedoch nur bei 13 bis 24%. Schlussfolgerungen Für Kinder und Jugendliche, die mit einer Alkoholintoxikation stationär behandelt wurden, besteht ein erhöhtes Risiko, bis zum jungen Erwachsenenalter eine schwere Alkoholgebrauchsstörung oder andere psychosoziale Probleme entwickelt zu haben. Allerdings war die Mehrheit der Probanden sowohl im Kindes- und Jugendalter (Studie 1) als auch im jungen Erwachsenenalter (Studie 2 und 3) nicht von Alkoholgebrauchs-störungen oder anderen negativen Entwicklungsaspekten betroffen. Der überwiegende Teil der betroffenen Kinder und Jugendlichen war scheinbar unerfahren im Gebrauch von Alkohol und/oder besaß eine geringe Alkoholtoleranz. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass eine besonders belastete Subgruppe existiert, die bereits Suchterkrankungen und/oder andere Verhaltensprobleme aufweisen, wobei das exzessive Trinkverhalten, das der stationären Behandlung vorausging, möglicherweise auf zugrundeliegende Entwicklungsgefährdungen hinweist. Interventionen sollten daher das problematische Trinkverhalten nicht losgelöst vom sozialen Umfeld, wie beispielsweise den Eltern, betrachten. Um besonders gefährdete Kinder und Jugendliche besser identifizieren zu können, sollten vor allem die Verlaufsprädiktoren männliches Geschlecht, Gebrauch illegaler Drogen und Verhaltensauffälligkeiten wie Schulschwänzen und Weglaufen von zu Hause (Studie 3) z. B. in Präventions- und Interventions-maßnahmen Beachtung finden. / Summary Background Alcohol use by young people is widespread and alcohol is the most frequently used psychoactive substance in Europe still before nicotine. Individual and societal consequences of adolescent alcohol use are far reaching, as it is considered to be the most important risk factor for morbidity and mortality among young people in the Western world (Rehm et al., 2006). Against this background, the worrying trend of increasing numbers of adolescents admitted to inpatient treatment with alcohol intoxication (AIA) since the 2000s has gained attention in Germany and other European countries. Alcohol intoxication with a high level of blood alcohol concentration can be life-threatening if untreated. The number of AIA more than tripled in the period from 2000 to 2012 and compared with all other age groups, 15- to 20-year-olds were the largest group measured in terms of the number of treated individuals per 100 000 peers. However, meaningful empirical data concerning the prevalence of alcohol use disorders (AUD) in AIA and which factors are associated with problematic habitual alcohol use in this patient population are lacking. Moreover, the long-term psychosocial development of AIA is still unknown, while this information is crucial for identifying high-risk patients. Research questions The present thesis addresses the following research questions: Study 1: Which biopsychosocial factors are associated with problematic habitual alcohol use in cases of AIA? Are the prevalences of substance use and AUDs in AIA elevated compared to adolescents from the general population? Study 2: Do AIA have an increased risk to develop AUD and other adverse psychosocial outcomes in young adulthood compared to their peers? Study 3: Which variables at the time of hospital admission in adolescence predict psychosocial outcomes in young adulthood in cases of AIA? Methods Study 1: In this cross-sectional naturalistic study 65 AIA (M and SD age 15.2 ± 1.6 yr) completed questionnaires and were interviewed the morning after admission. The study was conducted between May 2009 and September 2010 in both pediatric hospitals in the City of Dresden, Germany, i.e., the University Hospital Carl Gustav Carus and the Municipal Hospital Dresden-Neustadt. Assessment included substance use, alcohol use disorders and known risk factors for problematic alcohol use such as perceived parental monitoring, family history of alcohol problems, deviant peer affiliations, alcohol tolerance, and age of first drink. Study2: Study 2 and study 3 originated from the RiScA project (Risk and Protective Factors in the Context of Acute Alcohol Intoxication in Childhood and Adolescence; German: Risiko- und Schutzfaktoren nach Alkoholvergiftungen im Kindes- und Jugendalter). In this study, 277 young adults (mean age 24.3 years (SD 2.3)) who had been hospitalized due to alcohol intoxication in one of five pediatric departments (University Hospital Carl Gustav Carus, Municipal Hospital Dresden-Neustadt, HELIOS Hospital Pirna, Municipal Hospital Schwabing, University Medicine Rostock) 5 – 13 years ago (mean 8.3 years (SD 2.3)) between 2000 and 2007 participated in a standardized telephone interview. The interview was also conducted with a control group consisting of 116 former patients (mean age 23.9 years (SD 2.1)) matched in terms of age, sex and geographic region who were admitted to the same hospitals in the same period due to conditions other than alcohol intoxication in adolescence. Long-term outcome measures included current DSM-5 AUD, drinking patterns, illicit substance use, regular smoking, general life satisfaction, use of mental health treatment, and delinquency. Study 3: 1603 cases of AIA who had been hospitalized in the same period and in the same hospitals as in Study 2 were identified. These former patients were invited to participate in a standardized telephone interview in young adulthood collecting the following long-term psychosocial outcomes: binge-drinking, alcohol abuse and alcohol dependence (according to DSM-IV), illicit substance use, general life satisfaction, delinquency, and use of psychiatric or psychotherapeutic treatment. Medical records of AIA were retrospectively analyzed extracting potential variables predicting psychosocial long-term outcomes in young adulthood. Results Study 1: Elevated prevalence rates were found for alcohol abuse, alcohol dependence, binge drinking, regular smoking, and illicit substance in AIA compared to adolescents from the general population. No difference was found with respect to frequency of alcohol use compared with the general population. Exploratory analyses revealed that deviant peer affiliations, a positive family history of alcoholism, an elevated alcohol tolerance, and a parenting style characterized by less supervision and strictness were associated with problematic habitual alcohol use. Study 2: AIA had a significantly elevated risk to engage in problematic habitual alcohol use, to exhibit delinquent behaviors, and to use illicit substances in young adulthood compared to the control group. Severe AUD also occurred considerably more often in the AIA than the control group. However, the majority of participants did not report adverse psychosocial outcomes. No significant differences between the study groups were found regarding level of education, regular smoking, general life satisfaction and use of psychiatric or psychotherapeutic treatment. Study 3: 277 young adults (response rate: 22.7%) could be interviewed 5–13 (mean 8.3 (SD 2.3)) years after hospital treatment. Logistic and linear regression models revealed that being male, using illicit substances and truancy or runaway behavior in adolescence predicted binge drinking, alcohol dependence, use of illicit substances and poor general life satisfaction in young adulthood, explaining between 13 and 24% of the variance for the different outcome variables. Conclusions AIA are at an elevated risk to develop severe AUD or other psychosocial problems in young adulthood. However, the majority of participants both in childhood and adolescence (Study 1) and young adulthood (Study 2 and 3) was not affected by AUD or other developmental hazards. It seems that the greater part of AIA were inexperienced drinkers and / or had a low alcohol tolerance. However, it cannot be ruled out that a particularly vulnerable subgroup exist which already developed AUD and / or other behavioral problems. To better identify high-risk AIA, the predictor variables being male, illicit substance use and behavioral problems such as truancy or runaway behavior in adolescence (Study 3) should be practically included in prevention programs and brief interventions.