Les inhibiteurs de la calcineurine (ICN) sont les immunosuppresseurs les plus employés en transplantation d’organe, malgré leur toxicité et leur efficacité imparfaite. Leurs effets présentent une large variabilité intra-et inter-individuelle, qui n’est pas expliquée par les différences de doses, de concentrations ou d’aires sous la courbe des concentrations en fonction du temps, ce qui limite les bénéfices du suivi thérapeutique pharmacologique et montre que d’autres facteurs contribuent à la variabilité de la réponse. Aucun biomarqueur unique actuellement disponible ne présente tous les prérequis idéaux, c'est -à-dire est à la fois non -invasif, fiable, sensible, spécifique, reproductible et disponible rapidement. Afin d’identifier des biomarqueurs pharmacodynamiques très spécifiques de l’inhibition de la calcineurine et reflétant une part importante de la variabilité inter-individuelle, nos travaux avaient pour objectifs d’explorer la pharmacodynamie des ICN, la force et la variabilité du signal le long de l’axe calcineurine, ainsi que les étapes où les sources de variabilité PD interne (génétiques) ou externe sont les plus influentes. Nos principaux résultats dans les PBMC de volontaires sains ex -vivo montrent que : l’inhibition de NFAT1 dans les noyaux de PBMC et celles de l’expression d’IL -2 et CD25 dans différentes sous -populations de lymphocytes T suivent des modèles I/Imax ; plusieurs polymorphismes dans les gènes impliqués dans la PD des ICN contribuent à la variabilité inter-individuelle de ces biomarqueurs. Chez des patients inscrits en liste d’attente de transplantation hépatique, nous avons pu : mesurer les biomarqueurs PD des ICN avant et après stimulation ex-vivo; montrer des relations PG/PK ainsi que PD/PD au sein de l’axe étudié. Chez des patients transplantés hépatique, ceux sous CsA avaient une plus grande variabilité inter-individuelle PD que ceux sous TAC, ainsi que différents types de régulations au sein de l’axe. En résumé, l’expression d’IL -2 et CD25 dans les lymphocytes T CD8+ ainsi que de CD25 dans les cellules T CD4+ pourraient être des biomarqueurs fiables de l’activité des ICN, qui intègrent la plus grande part de la variabilité inter-individuelle. De plus, des cas cliniques suggèrent que l’expression de NFAT1 dans les noyaux des PBMC pourrait aider à anticiper les épisodes d’infection, alors que la diminution des Treg et des niveaux élevés d’expression d’IL -2 dans les T CD8+ pourraient prédire la survenue du rejet cellulaire aigu. / Calcineurin inhibitors (CNI) are the immunosuppressants most employed in solid organ transplantation, despite their toxicity and suboptimal efficacy. Their effects show huge intra and inter-individual variability, not explained by differences in drug doses, concentrations or areas under the concentration -time curve, limiting the benefits of therapeutic drug monitoring and pointing that other factors contribute to response variability. No single biomarker currently available meets all the ideal requirements, i.e. non-invasiveness, reliability, sensitivity, specificity, reproducibility, and short turnaround time. To search for suitable PD biomarkers, i.e., with high specificity for calcineurin inhibition and most affected by inter-individual variability ,our works aimed at exploring the pharmacodynamics(PD) of CNI, the strength and variability of signal translation along the calcineurin pathway, as well as the steps where sources of internal (genetic) or external variability are the most influential .Our main results in healthy volunteers’ PBMC ex vivo showed : that the inhibition of NFAT1 in PBMC nuclei and of IL-2 and CD25 expression in different subsets of T lymphocytes followed I/Imax models; that IL-2 and CD25 responses to NFAT inhibition fitted and allosteric sigmoid model; and that several polymorphisms in genes involved in CNI PD participated in the inter-individual variability of these biomarkers. In patients on the waiting list of liver transplantation we were able: to measure CNI PD biomarkers before as well as after ex-vivo stimulation; to report PG/PD relationships, as well as PD/PD interactions within the pathway. In liver transplant recipients, those on cyclosporine showed more inter -individual PD variability than those on tacrolimus and different regulations within the pathway. In summary, IL-2 and CD25 in CD8+ T cells and CD25 in CD4+ T cells may be reliable biomarkers of CNI activity, with the largest inter-individual variability. Moreover , clinical cases suggest that NFAT1 levels in PBMC nuclei might help to anticipate infection episodes, while Tregs diminution and high levels of IL-2 expression in CD8+ T cells might predict acute cellular rejection.

Background: We evaluated the concept of whether liver failure patients with a superimposed kidney injury receiving a simultaneous liver and kidney transplant (SLKT) have similar outcomes compared to patients with liver failure without a kidney injury receiving a liver transplantation (LT) alone. Methods: Using data from the United Network of Organ Sharing (UNOS) database, patients were divided into five groups based on pre-transplant model for end-stage liver disease (MELD) scores and categorized as not having (serum creatinine (sCr) <= 1.5 mg/dL) or having (sCr > 1.5 mg/dL) renal dysfunction. Of 30,958 patients undergoing LT, 14,679 (47.5%) had renal dysfunction, and of those, 5,084 (16.4%) had dialysis. Results: Survival in those (liver failure with renal dysfunction) receiving SLKT was significantly worse (P < 0.001) as compared to those with sCr < 1.5 mg/dL (liver failure only). The highest mortality rate observed was 21% in the 36+ MELD group with renal dysfunction with or without SLKT. In high MELD recipients (MELD > 30) with renal dysfunction, presence of renal dysfunction affects the outcome and SLKT does not improve survival. In low MELD recipients (16 - 20), presence of renal dysfunction at the time of transplantation does affect post-transplant survival, but survival is improved with SLKT. Conclusions: SLKT improved 1-year survival only in low MELD (16 - 20) recipients but not in other groups. Performance of SLKT should be limited to patients where a benefit in survival and post-transplant outcomes can be demonstrated.

Small Intestinal Neuroendocrine Tumors (SI-NETs) are indolent neoplasms with an increasing annual incidence of approximately 1/100 000 people. They are often diagnosed at a late stage, restricting treatment efficacy. The aim of this thesis was to investigate clinical aspects of patients with advanced and/or disseminated disease with regard to clinical signs and management of abdominal fibrosis, the role of locoregional surgery and liver transplantation, as well as the ex vivo sensitivity of tumor samples to cytotoxic and targeted agents. Additionally, novel serum biomarkers for the diagnosis and prognosis of SI-NETs were investigated. In Paper I, abdominal fibrosis induced by serotonin and other cytokines from tumor cells, was associated with clinically significant symptoms of intestinal ischemia and/or obstructive uropathy, and was linked to advanced disease. Prompt recognition and minimally invasive intervention with superior mesenteric vein stenting and/or percutaneous nephrostomy and J stent treatment were effective in disease palliation. Paper II challenged the role of prophylactic, upfront locoregional surgery in Stage IV, which conferred no survival advantage in asymptomatic SI-NET patients. The option of delayed surgery as needed seemed to be comparable in all the outcomes examined, whilst also offering the advantage of fewer re-operations for intestinal obstruction in patients with already disseminated disease. Paper III confirmed that most young patients (&lt;65 years) with SI-NET and liver metastases had a favorable survival with standardized multimodality treatment and that survival figures reported after liver transplantation for NETs do not surpass these figures. In Paper IV, 145 biomarkers were analyzed in blood serum using two different multiplex proximity assays. Subsequent ELISA and immunohistochemical analyses identified DcR3, TFF3 and midkine as novel serum biomarkers for SI-NETs. In Paper V, SI-NET samples were profiled with respect to sensitivity ex vivo to a panel of standard chemotherapeutics and targeted agents using a short-term total cell kill assay. SI-NETs exhibited variable but generally intermediate sensitivity ex vivo compared with other cancer diagnoses, calling for individualized selection of therapy.

Les résultats de la transplantation hépatique (TH) se sont considérablement améliorés mais la survie à long terme est une préoccupation des transplanteurs. Elle dépend de la survenue d’un rejet, de la récidive de l’hépatite C, du traitement immunosuppresseur et de ses complications. Après une TH suite à une complication de l’hépatite C, l'infection du greffon par le virus de l’hépatite C (VHC) est constante, et l'évolution de l'hépatite chronique est plus rapide et agressive que chez les non transplantés. L’implication des cellules T régulatrices (Treg) a été suggérée dans l’induction de tolérance après transplantation et dans la persistance de l’infection par le VHC. Le nombre et la fonction des Treg seraient influencés par le traitement immunosuppresseur (IS). Dans ce contexte, je me suis intéressé au rôle des Treg dans l’évolution de la TH, et les effets des différents traitements utilisés (IS et anti-VHC) sur ces cellules. Les résultats montrent que les Treg, en particulier les cellules régulatrices de type 1 (Tr1), seraient prédictifs de la réponse au traitement antiviral C, et aussi que les Treg pourraient être impliquées dans l’évolution de la récidive virale C après TH. JE montre aussi que les inhibiteurs de mTor induisent une augmentation de taux des Treg chez les patients transplantés hépatiques après changement du traitement d’un anticalcineurine, et que les anticalcinurines réagissent différemment sur l’activité suppressive des Treg in vitro. En conclusion, je précise le rôle majeur des Treg à la fois dans l’évolution de la récidive virale C sur le greffon hépatique, mais également quels sont les IS qui auraient un effet favorable sur le développement des Treg. / The results of liver transplantation (LT) have improved significantly, but long-term graft survival is still a major concern for doctors. It depends on the rejection rates, the recurrence of hepatitis C, and the immunosuppressive treatment and its complications. After LT, the graft reinfection with HCV is constant, and the evolution of chronic hepatitis is faster and more aggressive when compared to the time course before transplantation. It has been suggested the regulatory T cells (Treg) are involved in the induction of tolerance after organ transplantation, and in the persistence of HCV infection by suppressing the HCV-specific T responses. Furthermore, the number and function of Treg are very likely influenced by the immunosuppressive therapy used after transplantation. In this context, my work focuses on the role of Treg cells in the evolution of liver transplantation, and the effects of different treatments used after LT (immunosuppressive and anti-HCV) on this population. The results of my thesis show that the Treg cells (Type-1 regulatory cells, Tr1, in particular) are predictive of the response to the anti-HCV treatment after LT, and that Treg cells are associated with severe evolution of recurrent hepatitis C. I show that mTOR inhibitors have a positive impact on the number of circulating Treg cells in patients who underwent a conversion of therapy from Tacrolimus to a mTOR inhibitor, and that calcinurine inhibitors have different effects on Treg suppressive activity in vitro. In conclusion, we bring evidences on the involvement of Treg cells in HCV recurrence and treatment failure after liver transplantation and in their interaction with immunosuppressive drugs.

O transplante de fígado é considerado o tratamento de eleição para o paciente com doença hepática progressiva, irreversível e terminal, o qual não encontra outro tipo de tratamento. O ensino é uma importante estratégia para o preparo dos candidatos ao transplante de fígado e constitui-se como papel relevante do enfermeiro. Para a condução da presente investigação adotou-se os pressupostos de Gagné e Ohler. O objetivo geral delimitado foi analisar o conhecimento de candidatos ao transplante de fígado, antes e depois da implementação de uma intervenção educativa. A investigação foi conduzida em duas fases. Na primeira fase realizou-se um estudo descritivo para identificar as características sócio-demográficas, clínicas e as necessidades de informação dos candidatos. Na segunda fase procedeu-se um estudo piloto, para analisar o conhecimento dos candidatos antes e depois da aplicação da intervenção educativa, e avaliar a satisfação destes com as informações recebidas. Frente a uma casuística de 55 candidatos na primeira fase, observou-se uma predominância do sexo masculino, com idade média de 50,25 anos, média de 8,49 anos de estudo, 70,91% dos sujeitos estavam afastados de atividades laborais e a renda predominante foi de dois a seis salários mínimos. A maioria dos candidatos era CHILD B, com MELD médio de 14,91 pontos, 72,72% estavam acima do peso e apresentavam uma evolução da doença crônica do fígado de 101,21 meses em média. A maioria da amostra apresentava cirrose causada por vírus e alcoolismo. O tempo médio de fila de espera foi de 1199,58 dias. Dentre as principais manifestações clínicas, destacou-se a presença de ascite (58,18%), varizes esofágicas (81,82%), encefalopatia hepática (50,91%) e hemorragia digestiva prévia (47,27%). As necessidades de informação relacionadas com o período pré-operatório foram as que obtiveram as pontuações médias maiores. As complicações após o transplante e os cuidados necessários após o transplante também foram necessidades de informação indicadas como relevantes pelos candidatos. Diante de uma amostra de 15 pacientes para a segunda fase do estudo, observou-se um ganho cognitivo significativo após a intervenção, com uma melhora de quase 20% no desempenho dos candidatos (p<0,05). Em relação à satisfação dos candidatos, observou-se uma avaliação positiva da satisfação com as informações recebidas. As informações que geraram índices maiores de satisfação foram relacionadas ao período pós-operatório e os cuidados necessários por toda a vida. A relação entre o conhecimento após a intervenção e o grau de satisfação mostrou uma correlação significativa (p<0,05). O estudo fornece evidências de que a provisão de informações de qualidade é capaz de aumentar o conhecimento e proporcionar satisfação para os candidatos ao transplante de fígado. / Liver transplant is considered the preferred treatment for patients with progressive, irreversible and terminal liver disease, who cannot find any other treatment type. Teaching is an important strategy to prepare liver transplant candidates and represents a relevant role for nurses. This research is based on Gagné and Ohlers premises. The general aim was to analyze liver transplant candidates knowledge before and after an educative intervention. The research was conducted in two phases. First, a descriptive study was carried out to identify the candidates sociodemographic and clinical characteristics and information needs. In the second phase, a pilot study was performed to analyze the candidates knowledge before and after the educative intervention, as well as to assess their satisfaction with the information they received. The sample comprised 55 candidates: a majority were men; the average age was 50.25 years and average education 8.49 years; 70.91% of subjects were on leave from their job and the predominant income was between two and six minimum wages. Most candidates were CHILD B, the mean MELD score was 14.91 points, 72.72% were overweight and the average evolution of the chronic liver diseases was 101.21 months. Most patients in the sample presented cirrhosis caused by virus and alcoholism. The mean waiting time for a transplant was 1199.58 days. The main clinical manifestations included ascites (58.18%), esophageal varices (81.82%), hepatic encephalopathy (50.91%) and previous digestive hemorrhage (47.27%). Information needs related to the preoperative period obtained the highest mean scores. Candidates also indicated information needs related to post-transplant complications and necessary care. In a sample of 15 patients for the second phase, significant cognitive gain was observed after the intervention, with an almost 20% improvement in candidates performance (p<0,05). Candidates satisfaction with the information they received was assessed positively. Higher satisfaction levels were found for information related to the postoperative period and care needed across the lifetime. Significant correlation was found (p<0.05) between knowledge after the intervention and satisfaction level. This research evidences that providing quality information can increase liver transplant candidates knowledge and give them satisfaction.

Nous avons récemment démontré un bénéfice de l’implantation d’un drain biliaire interne (IBS-Internal Biliary Stent) afin de réduire les complications biliaires en transplantation hépatique. Le drain IBS en silicone est utilisé en pratique clinique, son utilisation nécessite une procédure d’ablation endoscopique, intervention qui n’est pas dénuée de complications. Afin d’éviter cela, et pour réduire les complications biliaires après transplantation hépatique, nous avons cherché à développer une prothèse biliaire interne résorbable (RIBS-Resorbable Internal Biliary Stent), fabriquée à partir d'un polymère dégradable radio-opaque. Pour être implantable, le RIBS doit répondre à un cahier des charges.Le premier objectif de ce travail était de synthétiser le matériau et le mettre en forme à partir d'un copolymère tribloc initialement sélectionné de PLA50-PEG-PLA50 avec un additif radio-opaque composé d’un copolymère de triiodobenzoate-poly(-caprolactone) (PCL-TIB). Le RIBS doit non seulement être toléré par l’organisme mais doit permettre de sécuriser l’anastomose biliaire et favoriser la régénération tissulaire biliaire pour ensuite être éliminée de l’organisme. Ce dispositif doit également répondre aux objectifs très strictes liés à l’implantation et au suivi en TH. Le second objectif était de caractériser le RIBS de PCL-TIB/PLA50-PEG-PLA50, en évaluant si les propriétés au cours de la dégradation in vitro et in vivo étaient conformes au cahier des charges. Une étude in vitro dans un environnement biliaire simulé et une étude in vivo chez le rat ont été réalisées. Nous avons observé les propriétés physico-chimiques, la visualisation radiologique, l'histologie et le comportement mécanique au cours de la dégradation. Enfin, le dernier objectif était d'évaluer l'implantabilité ex vivo dans les voies biliaires humaines, avec une étude du comportement mécanique des voies biliaires et des tests d'implantation sur des pièces anatomiques.Dans cette thèse, le comportement radiologique et mécanique du dispositif RIBS innovant a été évalué avec succès au cours la dégradation in vitro et in vivo, avec des propriétés qui répondaient aux exigences. Un prototype de RIBS a été implanté avec succès dans une pièce anatomique humaine. Ces travaux ont permis le développement d’un dispositif innovant, à savoir un IBS traçable et biodégradable utilisable pour réduire les complications biliaires en transplantation hépatique. / Benefit of implantation of an internal biliary stent (IBS) during liver transplantation to reduce biliary complications was recently demonstrated. Silicone IBS was used in practice, which require an endoscopic ablation procedure, a potentially morbid intervention for the patient. In order to avoid this, and to reduce biliary complications after liver transplantation we develop a resorbable internal biliary stent (RIBS), made from a degradable polymer visualizable by X-ray. To be usable and useful, RIBS must comply specifications, which are developed in this thesis.The first aim of the present work, was to synthetize a material based on a selected PLA50-PEG-PLA50 triblock copolymer with a triiodobenzoate-poly(-caprolactone) radiopaque copolymer (PCL-TIB) as additive and design a RIBS. It must be biocompatible, should secure the biliary anastomosis and enable biliary regeneration. This device will also have to meet the very strict objectives related to implementation and monitoring in liver transplantation. The second objective was to characterize the PCL-TIB/PLA50-PEG-PLA50 RIBS, by evaluating whether properties during in vitro and in vivo degradation complied the specifications. An in vitro study in a simulated biliary environment and an in vivo rats implantation study was realized. We observed physico-chemical properties, radiological visualization, histology, and mechanical behavior during degradation. The last aim was to evaluate ex vivo implantability in human bile ducts, with the study of the bile duct mechanical behavior, and implantation tests on anatomic specimens.In this thesis, radiological and mechanical behaviour of novel radiopaque and resorbable IBS was successfully evaluated during in vitro and in vivo degradation with properties that meet requirements. A RIBS prototype device was successfully implanted in human anatomic specimen. The results obtained will allow the development of a novel class of trackable and degradable IBS to reduce biliary complications after liver transplantation.

Le foie et le poumon sont deux organes intimement liés et les atteintes pulmonaires sont fréquentes dans les pathologies hépatiques. En transplantation hépatique, les atteintes pulmonaires, les complications et la morbi-mortalité qu’elles engendrent, peuvent être en lien avec la pathologie hépatique du receveur mais aussi avec le donneur via le greffon, sa qualité et sa préservation. L’objectif de cette thèse était d’étudier deux aspects de cette interaction : 1- l’impact de l’insuffisance respiratoire aigüe (définie par le recours à la ventilation mécanique) sur le devenir post-transplantation ii) les conséquences des phénomènes d’ischémie-reperfusion du greffon hépatique sur les paramètres cardio-pulmonaires du receveur.Dans le premier travail, nous avons étudié, sur une cohorte de patients transplantés hépatiques à l’Hopital Henri Mondor (n=350 patients), le devenir post-opératoire en fonction de la présence ou non d’une ou plusieurs défaillances d’organe (neurologique, respiratoire, rénale, hémodynamique, hépatique et de la coagulation). Les patients avec au moins une défaillance d’organe ont une diminution significative de la survie post-LT à 90 jours (79% contre 96%) et 1 an (70% contre 91%) comparés aux patients cirrhotiques sans défaillance. Dans un deuxième travail issu de la même cohorte, nous développons un modèle permettant de prédire la mortalité à court terme et composé de 6 facteurs dont l’existence d’une défaillance d’organe. Le 3e travail, avec un effectif plus important (cohorte de l’Agence de la Biomédecine, PHRC « Optimatch »), a cherché à confirmer nos premiers résultats et à étudier le poids de chacune des défaillances d’organe et en particulier de la défaillance pulmonaire. Non seulement la présence d’une défaillance mais le nombre de défaillances au moment de la TH influence négativement le devenir à 3 mois des transplantés hépatiques. De plus, les défaillances pulmonaire et rénale sont des facteurs de risque indépendant de mortalité à 3 mois post-transplantation. Ces travaux montrent aussi que l’influence de ces défaillances d’organe peut être modulée en fonction du type de greffon, i.e. des critères du donneur.En plus de la qualité du greffon hépatique, la conservation de celui-ci a un impact sur la fonction du greffon et sur les paramètres cardio-pulmonaires chez le receveur. En effet dans un modèle de transplantation hépatique chez le gros animal (cochon), nous avons montré que les lésions d’ischémie/reperfusion du greffon engendrées entre le prélèvement et l’implantation ont des conséquences sur la fonction du greffon, le myocarde et le poumon. Ces lésions sont modulables selon la technique de préservation, notamment via l’utilisation de machine de perfusion.Ces travaux démontrent qu’au cours de la transplantation hépatique l’atteinte du parenchyme pulmonaire a un rôle clinique majeur chez le receveur et est médiée en partie par des phénomènes d’ischémie-reperfusion du greffon potentiellement modifiables par des améliorations des pratiques médicales. / Liver and lung are two closely related organs. In liver transplantation, lung damage, complications, morbidity and mortality can be related to the liver disease of the recipient but also to the donor via the graft, its quality and its preservation. The aim of this manuscript was to study two aspects of these interactions: 1- the impact of acute respiratory failure (defined by the use of mechanical ventilation) on the post-transplantation outcome ii) the consequences of the ischemia-reperfusion injury of the graft on cardiopulmonary parameters in the recipient.In the first study, we investigated the impact of one or more organ failure (cerebral, lungs, kidney, circulation, hepatic and coagulation) on the 90-day mortality post LT. Patients with at least one organ failure had a significant decrease in post LT survival at 90-day (79% versus 96%) and 1 year (70% versus 91%) compared with cirrhotic patients without failure. In a second study, from the same cohort, we developed a model to predict short-term mortality. This model is composed of 6 factors including the existence of organ failure. In the third study, with a largest cohort (Agence de Biomedicine, PHRC “Optimatch”), we have confirmed these first results and we observe that the number at the LT influences the outcome. Decision tree-modeling identified 6 subgroups further classified in 4 increasing risk classes, highlighting the prognostic importance of respiratory failure and renal failure at the LT as well as complex interactions between donor and recipient features.In addition to the quality of the graft, its preservation has an impact on the graft function and on the cardiopulmonary parameters in the recipient. Indeed, in a model of LT in the large animal (pig) we show that the ischemia / reperfusion injuries, generated between the sampling and the implantation, have consequences on graft function, myocardium and lung. These lesions could be subdued according to the preservation technique.These studies demonstrate that during LT the recipient's pulmonary complications and its morbidity are related to the recipient’s pre-existing hepatic disease and to the donor via the graft through ischemia-reperfusion phenomena of the graft.

L’objectif de ce travail était d’évaluer, selon une approche épidémiologique et thérapeutique transversale multimodale, les facteurs pronostiques de survie du CHC dans le cadre de sa prise en charge chirurgicale après transplantation hépatique ou résection chirurgicale. La première étape a été de déterminer les données de survie de la littérature après ces deux traitements chirurgicaux. Nous avons donc réalisé une méta-analyse des données de la littérature afin de comparer les résultats de la survie globale et de la survie sans récidive chez les patients transplantés ou réséqués pour CHC. La deuxième étape a consisté à étudier le score AFP, outil utilisé pour la sélection des patients en vue d’une transplantation hépatique, et de son intérêt pronostique sur la survie dans une cohorte de patients traités par une résection chirurgicale pour CHC. Enfin, la troisième étape a été d’étudier l’impact des inégalités socio-économiques, au moyen de l’index de défavorisation développé par notre équipe, sur la survie des patients transplantés pour carcinome hépatocellulaire.La méta-analyse a montré que le bénéfice de la transplantation hépatique pour carcinome hépatocellulaire en termes de survie globale pour les patients dans les critères de Milan, n’avait pas de bénéfice avant 10 ans après la chirurgie contrairement à la survie sans récidive où il existait une différence significative dès 3 ans après la chirurgie.La deuxième étude a cherché à déterminer si le score AFP, outil de sélection des patients pour transplantation hépatique pour CHC était lui aussi un bon outil de sélection pour les patients à opérer d’une chirurgie. Nous avons pu montrer que ce score était prédictif de récidive après résection hépatique et que si les patients étaient dans le score, cette récidive pouvait bénéficier d’un traitement curateur. / The objective of this work was to assess in an epidemiological and a surgical ways prognosis factors of HCC after liver transplantation or liver resection. First step was to determine in a methodological review the overall and disease free survival results of these two techniques. Second step was to use the AFP-score, selection tool for patients with HCC who need liver transplantation in France, as selection tool for a group of patients who underwent surgical resection for transplantable HCC. Final step was to study influence of social deprivation on survival of patients who underwent liver transplantation for HCC in a Nation-wide study.The meta-analysis showed that Liver Transplantation, in patients with HCC meeting the Milan criteria had no benefits before 10 years for OS, compared to Liver resection. For DFS, the benefit is obtain after 3 years.AFP-score is a useful tool for the patient’s management who are suffering from solitary HCC developed on CLD. In patients “in AFP-score”, up-front LR is not associated with a loss of chance, when compare to up-front LT, based on theoretical 5-years OS.European Deprivation Index does not impact mortality after LT for HCC. Number of HCC and time on waiting-list are independent prognostic factors of survival after liver transplantation for HCC.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第22696号 / 医博第4640号 / 新制||医||1045(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 羽賀 博典, 教授 妹尾 浩, 教授 木村 剛 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DGAM

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第18878号 / 医博第3989号 / 新制||医||1008(附属図書館) / 31829 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 坂井 義治, 教授 坂田 隆造, 教授 平岡 眞寛 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM