Le transport de marchandises en ville bien que composante essentielle de la ville a disparu des schémas d'urbanisme et reste secondaire dans les préoccupations des pouvoirs publics. Pourtant le TMV présente de nouveaux enjeux (fonctionnels, environnementaux, économiques...) qui doivent intéresser les acteurs de la ville. La question posée dans cette thèse est "en quoi un opérateur de transports publics urbains peut-il être intéressé par les nouveaux services de logistique urbaine ?". Pour y répondre, un diagnostic sera tout d'abord mené sur le TMV afin de mieux comprendre sa mauvaise organisation puis seront envisagées les nouvelles formes de régulation possibles sur les services de gestion de la voirie, la mise en place d'espaces logistiques urbains et relais-livraisons, le transport de fret et le déplacement des chalands / Urban freight is an essential component of the city, but it disappeared from the scheme of town planning and remains secondary within authorities concerns. However, urban freight presents new stakes (functional, environmental, economic…) which seem interesting for the city actors. The question raised by this study is “how may a public transport operator be interested in new urban logistics services?” To answer it, a diagnosis of urban logistics will be made to better understand its poor organisation. Then the new possible forms of regulation will be considered. They will be related to roadway system, installation of logistic urban spaces and pick-up points, freight transport and customers moving

Un content delivery network (CDN), ou réseau de diffusion de contenu, Sont considérés comme la solution potentielle pour délivrer le volume de contenu croissant. Bien que les solutions CDN soient progressivement intégrées à l'infrastructure réseau, elles montrent toujours des limites technologiques pour faire face au nombre croissant d'applications exigeantes et gourmande en bande passante. Dans cette thèse, la principale cible de nos contributions est le routage des requêtes, qui est un mécanisme de livraison de contenu qui a un impact clé sur l'échelle et la performance du CDN, ainsi que sur la qualité de l'expérience perçue par l'utilisateur.Nous présentons tout d'abord un schéma flexible et un algorithme d'optimisation, basé sur la théorie de Lyapunov, pour le routage des requêtes dans les CDN. Notre approche en ligne fournit une qualité de service stable aux clients, tout en améliorant les délais de livraison de contenu. Elle réduit également les coûts de transport des données pour les opérateurs et surpasse les techniques existantes en termes de gestion du trafic de pointe.Deuxièmement, pour surmonter les limites du mécanisme de redirection utilisé dans les solutions de routage de demandes, nous introduisons une nouvelle approche de diffusion de contenu intégrant des principes de réseau centré sur l'information ou Information-centric networking (ICN) sans nécessiter de changement dans le réseau sous-jacent. Cette solution améliore les performances de diffusion de contenu et permet la mise en œuvre de stratégies de routage de demandes rentables. / Today, many devices are capable to capture full HD videos and use their network connections to access the Internet. The popularization of these devices and continuous efforts to increase network quality has brought a proper environment for the rise of live streaming. Associated with the large scale of Users Generated Content (UGC), live streaming presents new challenges. Content Delivery Networks (CDN)are considered as the potential solution to deliver this rising content volume. Although CDN solutions are progressively integrated with the network infrastructure, they still show technological limitations in dealing with the increasing amount of bandwidth-hungry and demanding applications. In this thesis, the main target of our contributions is request routing, which is a content delivery mechanism that has a key impact on scale and performance of the CDN, as well as on the perceived Quality of Experience (QoE). First, we present a flexible scheme and an optimization algorithm, based on Lyapunov theory, for request routing in CDNs. Our online approach provides a stable quality of service to clients, while improving content delivery delays. It also reduces data transport costs for operators and outperforms existing techniques in terms of peak traffic management.Second, to overcome the limitations of the redirection mechanism used in current request routing solutions, we introduce a new approach to content delivery incorporating Information-Centric Networking (ICN) principles without requiring any change in the underlying network. This solution improves content delivery performance and enables the implementation of cost efficient request routing strategies.

Abstract : Glioblastoma is the most common and aggressive brain cancer in adults. The current standard-of-care treatment includes surgical resection, radiation therapy with concomitant and adjuvant temozolomide (TMZ) chemotherapy. However, the addition of TMZ to radiation therapy only increased the median survival time (MeST) by 2.5 months. This limited improvement is partially attributable to the low accumulation of chemotherapeutic drugs in the brain tumor due to the blood-brain barrier (BBB). Thus, new delivery methods such as intra-arterial, BBB disruption and convection-enhanced delivery (CED) have been proposed to overcome this limitation. Besides, timing tumor irradiation to coincide with the maximal concentration of platinum-DNA adducts could result in improved tumor control. In this study, CED of cisplatin and oxaliplatin, their respective liposomal formulations Lipoplatin™, Lipoxal™, and carboplatin with or without 15 Gy of radiation therapy has been carried out in F98 glioma bearing Fischer rats to assess their toxicity and MeST. The amount of platinum-DNA adducts in the tumor at 4 h and 24 h after CED was measured and irradiation was administered at these two different time periods to test the concomitant effect. In addition, four liposomal carboplatin formulations with different chemo-physical properties were prepared and their toxicity and MeST were also evaluated in this animal model. Among the tested platinum drugs, carboplatin and Lipoxal™ demonstrated a highest maximum-tolerated dose of 25 µg and 30 µg respectively. CED of carboplatin showed the longest MeST of 38.5 days, and increased to 54.0 days with the addition of 15 Gy radiation therapy. However, radiation at 4 h after CED of either oxaliplatin or carboplatin did not show any survival improvement when compared to radiation at 24 h, although the quantity of platinum-DNA adducts at 4 h was higher than at 24 h after CED. In the four liposomal carboplatin formulations, anionic pegylated liposomal carboplatin showed the longest MeST of 49.5 days, due to its longer tumoral retention time and probably larger distribution volume in the brain. / Résumé : Le glioblastome est le cancer primaire du cerveau le plus courant et agressif chez l’adulte. Le traitement standard comprend la résection chirurgicale, la radiothérapie et la chimiothérapie concomitante et adjuvante avec le témozolomide(TMZ). L'addition de TMZ combinée la radiothérapie a augmenté la survie médiane (MeST) de 2,5 mois. Cette faible amélioration est partiellement due à l'accumulation limitée de médicaments chimiothérapeutiques dans la tumeur cérébrale à cause de la barrière hémato-encéphalique (BBB). Ainsi, de nouvelles méthodes comme l’injection intraartérielle, la rupture osmotique de la barrière hémato-encéphalique, la livraison augmentée par convection (CED) ont été suggérées pour surmonter ce problème. En plus, l’optimisation de l’irradiation de la tumeur lorsque le maximum d’adduits platine-ADN est atteint pourrait aboutir à un meilleur contrôle de la tumeur. Dans cette étude, nous avons injecté par CED le cisplatine, l’oxaliplatine, avec leur formulation liposomale Lipoplatin™, Lipoxal™ ainsi que le carboplatine avec ou sans radiation de 15 Gy. La toxicité et le temps de MeST ont été mesurés chez des rats Fischer porteurs du gliome. La quantité d'adduits platine-ADN dans la tumeur a été mesurée 4 h et 24 h après CED. L’irradiation de la tumeur a été effectuée à ces deux temps pour tester l'effet concomitant. En plus, quatre formulations liposomales de carboplatine avec différentes propriétés chimiophysiques ont été préparées et leur toxicité et MeST combiné à la radiation ont également été évalués. Parmi les drogues de platine testées, le carboplatine et Lipoxal™ ont démontré respectivement la dose maximale tolérée la plus élevée, soit 25 µg et 30 µg. La MeST du carboplatine était la plus longue avec 38,5 jours qui a augmenté à 54,0 jours avec l’addition de 15 Gy de radiothérapie. Toutefois, l’irradiation à 4 h après CED effectuée avec l'oxaliplatine et le carboplatine n'a pas amélioré la MeST comparé à l’irradiation à 24 h, bien que la quantité d'adduits platine-ADN à 4 h était supérieure à celle mesurée à 24 h après CED. Pour les quatre formulations liposomales de carboplatine, celle pégylée négatif a démontré la plus longue MeST, soit 49,5 jours.

Dans le cadre de cette thèse, nous nous intéressons au traitement des problèmes d'optimisation combinatoire liés à la conception d'outils de gestion des systèmes de véhicules partagés. Ces problèmes sont proches des problèmes de collecte et de livraison. Après avoir réalisé une étude théorique sur des problèmes d'optimisation combinatoire autour du transport et des méthodes de résolutions, nous nous sommes intéressés ici à trois problèmes particuliers : le PPRV, le PPRV-PM et le PPRV-T. Le premier problème est le Problème de Planification du Redéploiement de Véhicules partagés (PPRV). C'est une extension du One-commodity Pickup-and-Delivery Problem (1-PDP) car les véhicules partagés sont indifférenciés. Nous avons proposé un modèle linéaire et une heuristique utilisant le schéma hybride ILS/VND. L'approche développée repose sur la stratégie " route-first, cluster-second " : on commence par construire une tournée géante, puis on l'améliore par une procédure de perturbation et une recherche locale. Pendant la recherche locale, la contrainte de capacité des véhicules est momentanément relaxée et progressivement restaurée ; la tournée géante obtenue est ensuite transformée en plusieurs tournées à l'aide de la procédure Split. Les deux problèmes suivants sont considérés comme des extensions du PPRV en autorisant des livraisons partielles : PPRV avec Passage Multiple (PPRV-PM) et PPRV avec Transfert d'objets (PPRV-T). Nous proposons une approche de type " divide-first, route-second " pour la résolution du PPRV-PM. Elle consiste à effectuer d'abord un fractionnement de la demande, puis la résoudre à l'aide d'un schéma hybride de type GRASP/VND. Le PPRV-T étend le PPRV-PM au transfert d'objets entre les transporteurs lors du passage sur un sommet. Nous avons reformulé le PPRV-T comme un problème de multi-flots couplés sur un réseau dynamique. Nous avons proposé une méthode d'insertion basée sur cette modélisation.

Les peptides pénétrants sont de petits peptides capables de se rentrer dans les cellules sans endommager la membrane, présentant un grand potentiel dans la délivrance de diverses cargaisons, y compris des peptides, pour le traitement du cancer ainsi que d'autres maladies. Les peptides comme médicaments, bénéficient d'être spécifiques, relativement sûrs, faciles à produire et faciles à modifier. Cependant, des défis significatifs demeurent concernant l'application de peptides en tant qu'agents thérapeutiques. L'identification des motifs de liaison des peptides est difficile et les peptides se comportent généralement avec une perméabilité cellulaire faible et une sensibilité à l'hydrolyse des proteases. Dans le présent travail, nous avons caractérisé deux interactions protéine-protéine Ras/Raf et PP2A/SET qui sont impliqués dans la régulation de la transformation tumorale et de l'apoptose. Nous avons identifié le site de liaison parmi ces protéines (peptides interférents). Ces peptides interférents ont été associés à une navette optimisée pour générer des peptides chimériques capables de dissocier ces interactions protéine/protéine. Les peptides chimeriques ont été testés in vitro et in vivo, montrant un effet anti-tumor. Ces peptides pourraient être considérés comme des candidats prometteurs pour des applications futures en tant que vecteurs pour la délivrance de médicaments intracellulaires. / Cell penetrating peptides are small peptides which are able to translocate into cells without causing membrane damage, presenting a great potential in the delivery of various cargos including peptides, for the treatment of cancer as well as other diseases. Peptides as drugs, benefit from being specific, relative safe, easy to produce and easy to modify. However, significant challenges remain regarding the application of peptides as therapeutic agents. Identification of the binding motifs of the peptides is difficult, and peptides generally behave low-cellular permeability and sensitivity to proteases hydrolysis. In the present work, we characterized two protein-protein interactions Ras/Raf and PP2A/SET that are involved in the regulation of tumor transformation and apoptosis. We have identified the binding site among these proteins (interfering peptides). These interfering peptides were associated to an optimized shuttle to generate chimeric peptides able to dissociate these protein/protein interactions. The chimeric peptides were tested in vitro an in vivo, showing an anti-tumor effect. These peptides could be considered as promising candidates for future applications as vectors for intracellular drugs delivery.

Le contexte technologique et socioéconomique favorise la croissance des volumes de colis échangés en France et particulièrement l'augmentation des livraisons dans les villes. Livraisons qui se complexifient sous l'effet des contraintes urbaines, des injonctions de durabilité, des évolutions des attentes des clients. Les prestataires de la distribution urbaine de colis doivent relever les défis économiques, organisationnels, environnementaux et politiques que représente cette mutation de la distribution du dernier kilomètre. Replacer la ville et son organisation spatiale au centre de la création de nouvelles organisations de la distribution et rapprocher l'analyse spatiale des outils et des techniques de gestion du transport de marchandises en ville (TMV), et notamment de la modélisation, peut permettre d'innover. La thèse va développer cette posture, jusque-là délaissée par les recherches en TMV. Une analyse détaillée de la nature des relations entre forme urbaine, organisations spatiale et TMV va être proposée. A partir de ces résultats, les premiers éléments d'une modélisation spatiale du TMV au service de la création d'un outil d'aide à la décision capable de segmenter la ville en zones différenciées en fonction de leurs caractéristiques spatiales, socioéconomiques et politiques et d'adapter les solutions de livraison par zones seront proposés. / With the spread of new technologies and the advent of economic and social changes, the volume of parcels has grown in France. Parcel deliveries in cities have similarly experienced an important increase. Deliveries have become more and more complex because of changing client patterns, urban constraints and cities' concerns for sustainability. The growing complexity of the ‘last mile' delivery poses economic, organizational, environmental and political challenges to parcel providers. Putting the spatial organization of cities back at the heart of the creation of new logistics organizations and integrating spatial studies to urban logistics techniques and tools, in particular in modelling, can be means of innovation. Until now spatial studies have been largely under-used in UF. This study will provide an in-depth analysis of the relationships between urban spatial organization, urban form and UF. Based on those results, the thesis provides the first elements of a spatial urban freight modelling approach. The modelling approach will enable the creation of a decision support tool able to identify homogeneous urban zones based on urban form, economic and political characteristics in order to offer the most suitable delivery solution to each zone of a city.

La thèse s'est effectuée dans le cadre d'une convention CIFRE entre l'Université Bordeaux I et l'entreprise Thales Avionics. Elle constitue une analyse originale de la fiabilité de matériels complexes, dans une perspective de maîtrise et d'amélioration de la fiabilité. La thèse comporte deux parties disjointes qui trouvent leur justification dans les problématiques rencontrées par l'industriel : - La première partie porte sur l'analyse des agrégats d'évènements indésirables (séries d'accidents, séries noires,...). Elle fait appel aux statistiques de balayage pour évaluer la probabilité d'occurrence d'un agrégat d'accidents. Une approche par simulation de Monte Carlo, puis un Réseau de Petri supportée par simulation de Monte Carlo, sont proposés. Plusieurs approches markoviennes sont ensuite développées. - La seconde partie porte sur l'analyse du retour d'expérience dans le cas où les informations disponibles sont uniquement les nombres de produits livrés et de défaillances constatées par unité de temps. Une méthodologie innovante, permettant d'obtenir la loi de fiabilité d'un matériel en fonction du flux de production et du flux de pannes observés, est exposée. / The thesis went within the scope of an agreement between the University Bordeaux I and the Thales Avionics company. It constitutes an original analysis of the reliability of complex materials equipments, with the prospect of control and improvement. The thesis consists of two separate parts connected to the problems met by the manufacturer: - The first part deals with the analysis of "clusters" of undesirable events (chain of disasters, series of failures,...). It appeals to the scan statistics in order to estimate the probability of occurrence of a cluster of events. A Monte Carlo simulation implemented in a dedicated algorithm, then a Monte Carlo simulation supported by a Petri net model, are proposed. Several markovian approaches are then developed. - The second part deals with the analysis of feedback in a non common context when the only information available is the number of equipments which are delivered during each period and the number of those which are removed during each period. An innovative approach, allowing to obtain the intrinsic failure rate of the materials under study according to the production flow and the removal flow, is explained.

Dans les cellules des eucaryotes, la transcription des gènes est contrôlée par une pléthore de complexes protéiniques. Cependant, la plupart de nos connaissances fondamentales sur la régulation de la transcription viennent des expériences biochimiques ou des expériences d’immunofluorescences utilisant des cellules fixées. Par conséquent, beaucoup d’efforts ont été consacré récemment pour obtenir des informations sur les mouvements dynamiques ou sur l’assemblage des facteurs de transcription directement dans des cellules vivantes. Nous avons développé une stratégie de marquage, appelé « versatile antibody-based imaging approach » (VANIMA), dans laquelle des anticorps marqués avec un fluorochrome sont introduit dans des cellules vivantes pour visualiser spécifiquement des protéines endogènes ou des modifications post-traductionnelle. Nous avons pu montrer que VANIMA peut être utilisé pour étudier des processus dynamique des mécanismes fondamental de la biologie y compris les facteurs de la machinerie de transcription ainsi que les modifications des histones dans des cellules vivantes de cancer humaine en utilisant la microscopie conventionnelle ou à super-résolution. Dans l’avenir VANIMA va servir comme un outil valable pour révéler les dynamiques des processus endogènes en biologie y compris la transcription directement dans des cellules vivantes individuelles. / In eukaryotic cells, gene transcription is controlled by a plethora of protein complexes. However, most of our basic knowledge about transcription regulation originate from biochemical experiments or immunofluorescence experiments using fixed cells. Consequently, many efforts have been devoted recently to obtain information about the dynamic movements or assembly of transcription factors directly from living cells. Therefore, we developed a labeling strategy, named versatile antibody-based imaging approach (VANIMA), in which fluorescently labeled antibodies are introduced into living cells to image specific endogenous proteins or posttranslational modifications. We were able to show that VANIMA can be used to study dynamical processes of fundamental biological mechanisms including factors of the transcription machinery as well as histone modifications in living human cancer cells using conventional or super-resolution microscopy. Hence, in the future VANIMA will serve as a valuable tool to uncover the dynamics of endogenous biological processes including transcription directly in single living cells.

Les entreprises de transport et de distribution sont confrontées à des difficultés d’exploitation liées à la taille et à la complexité de leur processus de livraison. Dans cette problématique, nous proposons une approche globale du Problème Général de Livraison (PGL).Au niveau méthodologique, c’est une approche hiérarchique (stratégique, tactique, opérationnelle) et structurée. Il s’agit de concevoir et d’exploiter un PGL en le décomposant en problèmes de livraisons élémentaires identifiés et le plus possible indépendants les uns des autres (problèmes de transport, de hubs, d’agences, de tournées...).Au niveau algorithmique, des modèles et algorithmes de résolution ont été proposés pour résoudre ces problèmes élémentaires de livraison dans la phase opérationnelle en tenant compte, en particulier, du nombre et de la capacité limités des moyens de transport.Au niveau applicatif, deux exemples réels sont traités : le système de livraison d’une entreprise de Vente à Distance et le système de livraison des casernes de pompiers du Nord de la France à partir de la pharmacie centrale de Lille / Transport and delivery companies are confronted by difficulties in their transportation process due to the scale and the complexity of their distribution process. In this context, we propose a comprehensive approach to General Delivery Problem (GDP). In terms of methodology, it is a hierarchical (strategic, tactical and operational) and structured approach. It consists of designing and decomposing the GDP into well identified basic delivery problems as independent as possible. These basic transport problems involve the problems about transportation, intermediate facility, agencies, routings, etc. At the algorithm level, models and solution algorithms have been proposed to solve these basic delivery problems in the operational phase, taking account in particular transportation restriction about the number and capacity of vehicles.At the application level, two real examples are discussed: one is the delivery system of a delivery company; the other one is the delivery system of the Regional Fire and Emergency Center in the north of France

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