Introdução: as alterações fisiológicas e estruturais causadas pela hidrocefalia podem reduzir o fluxo sanguíneo cerebral e aumentar a atividade glial como consequência dos efeitos nocivos da isquemia e têm sido amplamente associadas a deficiência no desenvolvimento motor e a problemas cognitivos. Objetivos: avaliamos pela primeira vez os efeitos de captopril e da losartana potássica na hidrocefalia experimental e mensuramos possíveis efeitos neuroprotetores através de análise comportamental, histológica e imunoistoquímica. Materiais e métodos: ratos Wistar de 7 dias de vida (n=40) foram selecionados para compor os grupos controle (n=10); hidrocefálicos tratados com salina (n=10); hidrocefálicos tratado com captopril (n=10) e hidrocefálicos tratados com losartana potássica (n=10). Os dados foram colhidos através de testes comportamentais (teste de campo aberto, labirinto aquático de Morris e avaliação da atividade espontânea), histoquímica (coloração por hematoxilina-eosina e solocromo-cianina) e testes imunoistoquímicos (imunomarcação para GFAP e para Caspase-3) a fim de mensurar os efeitos de drogas. Resultados: os animais hidrocefálicos tratados com captopril apresentaram maior ganho de peso comparado aos outros animais hidrocefálicos, maior desempenho em atividades motoras espontâneas e melhor desempenho no labirinto aquático de Morris, enquanto os animais hidrocefálicos tratados com losartana potássica apresentaram melhores resultados na avaliação morfológica, reduzindo a densidade de astrócitos reativos na substância branca periventricular. Conclusão: o sistema renina-angiotensina apresentou um grande potencial de ação farmacológica para reduzir o dano neurológico na hidrocefalia experimental e possui grandes possibilidades de se tornar uma via de tratamento adjuvante para hidrocefalia. / Introduction: physiological and structural changes induced by hydrocephalus can reduce cerebral blood flow and increase glial activity as a consequence of the harmful effects of ischemia and have been extensively associated with motor developmental impairment and cognitive problems. Aim: we evaluated for the first time the effects of captopril and losartan in experimental hydrocephalus and measured possible neuroprotective effects through behavioral, histological and immunohistochemical analysis. Methods: Wistar rats of 7 days of life (n = 40) were selected to compose the control groups (n = 10); hydrocephalic treated with saline (n = 10); hydrocephalic treated with captopril (n = 10) and hydrocephalic treated with losartan (n = 10). The data were collected through behavioral tests (open field test, Morris aquatic labyrinth, and evaluation of spontaneous activity), histochemistry (hematoxylin-eosin staining and solochrome-cyanine) and immunohistochemical tests (immunostaining for GFAP and Caspase-3) in order to measure the effects of drugs. Results: hydrocephalic animals treated with captopril presented greater weight gain compared to other hydrocephalic animals, higher performance in spontaneous motor activities and better performance in the Morris water labyrinth, while hydrocephalic animals treated with losartan potassium showed better results in the morphological evaluation, reducing the density of reactive astrocytes in the periventricular white matter. Conclusion: the renin-angiotensin system presented a great potential for pharmacological action to reduce neurological damage in experimental hydrocephalus and has great possibilities of becoming an adjuvant treatment route for hydrocephalus.

O losartano potássico é um agente anti-hipertensivo não peptídico, que exerce sua ação por bloqueio específico dos receptores da angiotensina II. Até o presente momento, não há um método oficial descrito para a quantificação do fármaco em formulações farmacêuticas. O objetivo deste estudo foi desenvolver metodologias analíticas para quantificação de losartano potássico em cápsulas e estabelecer condições para realização do teste de dissolução de cápsulas de losartano potássico 50 mg. Para a determinação do teor, dois métodos espectrofotométricos foram propostos: a espectrofotometria direta e derivada de primeira ordem, utilizando leituras a 205 e 234 nm, respectivamente. O solvente empregado foi água destilada. Além da espectrofotometria foi desenvolvido um método por CLAE, onde os parâmetros cromatográficos foram otimizados de forma multivariada, através do emprego do planejamento fatorial fracionário 25-1 e da matriz de Doehlert. As condições obtidas foram as seguintes: fase móvel composta de uma mistura de tampão fosfato 58 mmol L-¹ pH 6,2 e acetonitrila 65:35 v/v, coluna C8, 100 mm × 4,6 mm com partículas de 5 μm, temperatura da coluna de 35°C, vazão de 1,0 mL min-¹ e detecção no UV a 254 nm. Para estabelecer as condições para o teste de dissolução, empregou-se medicamentos manipulados obtidos de três farmácias locais, sendo estes codificados como A, B e C. As condições ótimas foram obtidas de forma multivariada através do planejamento fatorial completo 24. O uso de tampão fosfato 72 mmol L-¹, pH = 6,8 (900 mL a 37°C ± 0,5°C) como meio de dissolução, aparato 1 (cesta), velocidade de agitação de 50 rpm e tempo de coleta em 30 minutos foram considerados satisfatórios. As amostras do ensaio de dissolução foram quantificadas por espectrofotometria no UV a 205 nm e por cromatografia líquida de alta eficiência. Os métodos analíticos e ensaios de dissolução descritos foram validados e demonstraram ser seletivos, lineares, precisos, exatos, robustos e com limites de detecção e quantificação desejáveis. Finalmente, todos os métodos foram empregados para ensaios de qualidade das amostras A, B e C e estas mostraram-se dentro dos parâmetros exigidos pelos órgãos regulatórios. / Losartan potassium is a non-peptide angiotensin II receptor (type AT1) antagonist for the treatment of hypertension. At the present moment, there is not an official method described for the quantification of the drug in pharmaceutical formulations. The aim of this study was to develop analytical methods for losartan potassium quantification in capsules and to establish conditions for accomplishment of the dissolution test for losartan potassium capsules 50 mg. Two spectrophotometric methods were proposed for quantification: direct and first order derivative spectrophotometry, with signals at 205 nm of the zero-order spectrum and 234 nm at the firstderivative spectrum. The employed solvent was distilled water. In addition to these methods, an HPLC method was developed, which the chromatographic parameters were optimized from multivariate approach through the employment of a 25-1 fractional factorial design and the Doehlert matrix. Under optimized conditions, the mobile phase was a potassium phosphate buffer (pH 6.2; 58 mmol L-¹) – acetonitrile (65:35, v/v), pumped at a flow rate of 1.0 mL min-¹ The column was 100 mm × 4.6 mm C8 packed with 5 μm particles and the temperature was fixed in 35 °C. UV detection was performed at 254 nm. To establish the conditions for accomplishment of the dissolution test for losartan potassium in pharmaceutical capsules products tests A, B and C, purchased from three local drugstores were used. Optimal dissolution conditions were obtained from multivariate design through a 24 full factorial design. The use of 72 mmol L-¹ potassium phosphate buffer pH 6.8 as dissolution medium, baskets as apparatus at the stirring speed of 50 rpm and time of 30 min were considered satisfactory. The dissolution sample solutions were quantified by UV spectrophotometric method at 205 nm and by HPLC. The described analytical methods and dissolution procedures were validated presenting selectivity, linearity, precision, accuracy, robustness and desirable limits of detection and limits of quantitation. Finally, all the methods were used for quality control assays of the products tests A, B and C, which demonstrated to be in accordance to regulatory demands. / Programa Institucional de Bolsas de Pós-Graduação - PIB-PÓS

A prevalência de sobrepeso e de obesidade constitui um sério problema de saúde mundial, abrangendo todas as faixas etárias, incluindo crianças. Neste aspecto, observa-se uma importante relação entre a obesidade materna e a obesidade infantil, a qual tende a persistir na idade adulta. Entretanto, ainda não está claro o impacto dos diferentes fatores que podem influenciar o desenvolvimento da obesidade infantil, tais como as modificações no ambiente intrauterino e no ambiente neonatal. A Angiotensina II (ang II) tem sido relacionada a alterações patológicas associadas à obesidade como hipertensão arterial sistêmica e diabetes mellitus tipo 2 (DM 2). O presente estudo analisou as consequências do consumo materno de dieta de cafeteria, ofertado em diferentes fases da reprodução, sobre aspectos endócrinos, metabólicos e reprodutivos da prole de ratas Wistar. Para isso, ratas foram alimentadas com ração padrão (grupo controle PAD) ou com dieta de cafeteria (grupo CAF) durante dez semanas a partir do desmame. No primeiro dia de gestação, estes grupos foram subdivididos: metade do grupo controle passou a receber dieta de cafeteria até o final da lactação (grupo PAD/CAF) e metade do grupo cafeteria passou a receber ração padrão até o final da lactação (grupo CAF/PAD). Após o desmame dos filhotes, foram analisados, nas mães, o peso corporal, o conteúdo de gordura abdominal, as concentrações plasmáticas de insulina, leptina, angiotensina II, prolactina, triglicerídeos, colesterol total e glicose. Na prole do sexo masculino, quando adutlos, foram avaliados os mesmos parâmetros, acrescido de dosagens plasmáticas de LH, FSH e testosterona e da análise do comportamento sexual. Nas ratas, foi demonstrado que o consumo de dieta de cafeteria produziu aumento de peso corporal, de gordura abdominal, e das concentrações de insulina, leptina, ang II e triglicerídeos. Em associação, observamos aumento do cuidado maternal. Ao contrário, a suspensão da dieta durante a gestação/lactação reverteu estes efeitos (grupo CAF/PAD). As proles das ratas que consumiram dieta de cafeteria durante a gestação/lactação apresentaram, quando adultas, aumento do conteúdo de gordura abdominal, de insulina, de leptina e de triglicerídeos. Estes achados foram mais pronunciados na prole das ratas que receberam dieta de cafeteria desde o desmame até o final da lactação. Entretanto, foi observado que as proles de todas as ratas que, em algum momento foram expostas à dieta de cafeteria, apresentaram modificações nas concentrações dos hormônios reprodutivos, associado à inibição do comportamento sexual. O bloqueio dos receptores AT1 para ang II, através da administração de losartan na água de beber das mães dos 4 diferentes grupos, preveniu o aumento de gordura corporal e as demais alterações observadas com o consumo desta dieta. Também houve a normalização dos diferentes parâmetros do comportamento maternal. Deste modo, foram prevenidas as repercussões negativas da obesidade materna sobre a prole, de modo que os descendentes, quando adultos, não apresentaram o aumento de gordura abdominal e as demais alterações endócrinas e metabólicas previamente descritas. Ainda, houve a normalização dos diferentes parâmetros do comportamento sexual, em associação ao restabelecimento das concentrações fisiológicas dos hormônios reprodutivos. Os resultados deste estudo demonstram que o desencadeamento da obesidade infantil parece ser resultante do somatório de diferentes fatores, incluindo a obesidade materna e a modificação do ambiente neonatal, representado pelo aumento do cuidado maternal. Além disso, a administração do antagonista losartan em ratas submetidas à dieta de cafeteria a partir do desmame, previne a obesidade e suas modificações associadas. Consequentemente, é possível prevenir os diversos efeitos negativos observados nos seus descendentes. / Overweight and obesity are a major public health problem all over the world, reaching all the age groups, including children. In this respect, it is noted an important relation between maternal and childhood obesity, tending to persist in adulthood. However it is not clear the impact of different factors influencing the development of childhood obesity, such as the changes in the intrauterine and neonatal environment. Angiotensin II (ang II) has been related to pathological alterations associated with obesity such as hypertension and type 2 diabetes mellitus (DM2).This study analyzed the consequences of the maternal consumption of cafeteria diet, offered in different phases of reproduction on endocrine, metabolic and reproductive aspects in the offspring of Wistar rats. For that, rats were fed standard chow (PAD control group) for 10 weeks since weaning. On the first day of gestation, the groups were subdivided: half of the control group was given cafeteria diet until the end of lactation (PAD/CAF group) and half of the cafeteria diet group was given standard chow until the end of lactation (CAF/PAD group). After pups weaning, it was analyzed the body weight, content of abdominal fat, plasma concentration of insulin, leptin, angiotensin II, prolactin, triglycerides, total cholesterol and glucose in mothers. In the male rat offspring, when adults, the same parameters plus plasma doses of LH, FSH and testosterone were evaluated as well as the sexual behavior. In female rats, it was demonstrated that the consumption of cafeteria diet produced increase of body weight, abdominal fat, and insulin, leptin, ang II and triglycerides concentrations, being also observed increase of maternal care. Offspring of female rats, which had fed cafeteria diet during gestation/lactation, presented, when adult, increase of abdominal fat content, insulin, leptin, and triglycerides. These findings were more pronounced in the offspring of female rats receiving cafeteria diet since weaning until the end of lactation. However, it was observed that the offspring of all the female rats, which at some moment had received cafeteria diet, presented modifications in the reproductive hormone concentrations, together with inhibiton of sexual behavior. AngII AT1 receptor blockade, through Losartan administration in the drinking water of mothers in the four different groups, avoided the increase of body weight and the other alterations observed with the consumption of that diet. There was also normalization of different parameters of maternal behavior. Thus, it was prevented the negative repercussions of maternal obesity on the offspring, so that the descendents, when adults, did not present increase of abdominal fat and other endocrine and metabolic alterations previously described. Still, there was also the normalization of different parameters of sexual behavior in association with the restoration of physiological concentrations of reproductive hormones. The results of this study has shown that the onset of childhood obesity seems to be the result of the sum of different factors, including maternal obesity and the modification of neonatal environment, represented by the increase of maternal care. Furthermore, the administration of the antagonist Losartan in female rats submitted to cafeteria diet since weaning, prevents the obesity and its associated modifications. Consequently, it is possible to prevent many adverse negative effects observed in their descendents.

A prevalência de sobrepeso e de obesidade constitui um sério problema de saúde mundial, abrangendo todas as faixas etárias, incluindo crianças. Neste aspecto, observa-se uma importante relação entre a obesidade materna e a obesidade infantil, a qual tende a persistir na idade adulta. Entretanto, ainda não está claro o impacto dos diferentes fatores que podem influenciar o desenvolvimento da obesidade infantil, tais como as modificações no ambiente intrauterino e no ambiente neonatal. A Angiotensina II (ang II) tem sido relacionada a alterações patológicas associadas à obesidade como hipertensão arterial sistêmica e diabetes mellitus tipo 2 (DM 2). O presente estudo analisou as consequências do consumo materno de dieta de cafeteria, ofertado em diferentes fases da reprodução, sobre aspectos endócrinos, metabólicos e reprodutivos da prole de ratas Wistar. Para isso, ratas foram alimentadas com ração padrão (grupo controle PAD) ou com dieta de cafeteria (grupo CAF) durante dez semanas a partir do desmame. No primeiro dia de gestação, estes grupos foram subdivididos: metade do grupo controle passou a receber dieta de cafeteria até o final da lactação (grupo PAD/CAF) e metade do grupo cafeteria passou a receber ração padrão até o final da lactação (grupo CAF/PAD). Após o desmame dos filhotes, foram analisados, nas mães, o peso corporal, o conteúdo de gordura abdominal, as concentrações plasmáticas de insulina, leptina, angiotensina II, prolactina, triglicerídeos, colesterol total e glicose. Na prole do sexo masculino, quando adutlos, foram avaliados os mesmos parâmetros, acrescido de dosagens plasmáticas de LH, FSH e testosterona e da análise do comportamento sexual. Nas ratas, foi demonstrado que o consumo de dieta de cafeteria produziu aumento de peso corporal, de gordura abdominal, e das concentrações de insulina, leptina, ang II e triglicerídeos. Em associação, observamos aumento do cuidado maternal. Ao contrário, a suspensão da dieta durante a gestação/lactação reverteu estes efeitos (grupo CAF/PAD). As proles das ratas que consumiram dieta de cafeteria durante a gestação/lactação apresentaram, quando adultas, aumento do conteúdo de gordura abdominal, de insulina, de leptina e de triglicerídeos. Estes achados foram mais pronunciados na prole das ratas que receberam dieta de cafeteria desde o desmame até o final da lactação. Entretanto, foi observado que as proles de todas as ratas que, em algum momento foram expostas à dieta de cafeteria, apresentaram modificações nas concentrações dos hormônios reprodutivos, associado à inibição do comportamento sexual. O bloqueio dos receptores AT1 para ang II, através da administração de losartan na água de beber das mães dos 4 diferentes grupos, preveniu o aumento de gordura corporal e as demais alterações observadas com o consumo desta dieta. Também houve a normalização dos diferentes parâmetros do comportamento maternal. Deste modo, foram prevenidas as repercussões negativas da obesidade materna sobre a prole, de modo que os descendentes, quando adultos, não apresentaram o aumento de gordura abdominal e as demais alterações endócrinas e metabólicas previamente descritas. Ainda, houve a normalização dos diferentes parâmetros do comportamento sexual, em associação ao restabelecimento das concentrações fisiológicas dos hormônios reprodutivos. Os resultados deste estudo demonstram que o desencadeamento da obesidade infantil parece ser resultante do somatório de diferentes fatores, incluindo a obesidade materna e a modificação do ambiente neonatal, representado pelo aumento do cuidado maternal. Além disso, a administração do antagonista losartan em ratas submetidas à dieta de cafeteria a partir do desmame, previne a obesidade e suas modificações associadas. Consequentemente, é possível prevenir os diversos efeitos negativos observados nos seus descendentes. / Overweight and obesity are a major public health problem all over the world, reaching all the age groups, including children. In this respect, it is noted an important relation between maternal and childhood obesity, tending to persist in adulthood. However it is not clear the impact of different factors influencing the development of childhood obesity, such as the changes in the intrauterine and neonatal environment. Angiotensin II (ang II) has been related to pathological alterations associated with obesity such as hypertension and type 2 diabetes mellitus (DM2).This study analyzed the consequences of the maternal consumption of cafeteria diet, offered in different phases of reproduction on endocrine, metabolic and reproductive aspects in the offspring of Wistar rats. For that, rats were fed standard chow (PAD control group) for 10 weeks since weaning. On the first day of gestation, the groups were subdivided: half of the control group was given cafeteria diet until the end of lactation (PAD/CAF group) and half of the cafeteria diet group was given standard chow until the end of lactation (CAF/PAD group). After pups weaning, it was analyzed the body weight, content of abdominal fat, plasma concentration of insulin, leptin, angiotensin II, prolactin, triglycerides, total cholesterol and glucose in mothers. In the male rat offspring, when adults, the same parameters plus plasma doses of LH, FSH and testosterone were evaluated as well as the sexual behavior. In female rats, it was demonstrated that the consumption of cafeteria diet produced increase of body weight, abdominal fat, and insulin, leptin, ang II and triglycerides concentrations, being also observed increase of maternal care. Offspring of female rats, which had fed cafeteria diet during gestation/lactation, presented, when adult, increase of abdominal fat content, insulin, leptin, and triglycerides. These findings were more pronounced in the offspring of female rats receiving cafeteria diet since weaning until the end of lactation. However, it was observed that the offspring of all the female rats, which at some moment had received cafeteria diet, presented modifications in the reproductive hormone concentrations, together with inhibiton of sexual behavior. AngII AT1 receptor blockade, through Losartan administration in the drinking water of mothers in the four different groups, avoided the increase of body weight and the other alterations observed with the consumption of that diet. There was also normalization of different parameters of maternal behavior. Thus, it was prevented the negative repercussions of maternal obesity on the offspring, so that the descendents, when adults, did not present increase of abdominal fat and other endocrine and metabolic alterations previously described. Still, there was also the normalization of different parameters of sexual behavior in association with the restoration of physiological concentrations of reproductive hormones. The results of this study has shown that the onset of childhood obesity seems to be the result of the sum of different factors, including maternal obesity and the modification of neonatal environment, represented by the increase of maternal care. Furthermore, the administration of the antagonist Losartan in female rats submitted to cafeteria diet since weaning, prevents the obesity and its associated modifications. Consequently, it is possible to prevent many adverse negative effects observed in their descendents.

A prevalência de sobrepeso e de obesidade constitui um sério problema de saúde mundial, abrangendo todas as faixas etárias, incluindo crianças. Neste aspecto, observa-se uma importante relação entre a obesidade materna e a obesidade infantil, a qual tende a persistir na idade adulta. Entretanto, ainda não está claro o impacto dos diferentes fatores que podem influenciar o desenvolvimento da obesidade infantil, tais como as modificações no ambiente intrauterino e no ambiente neonatal. A Angiotensina II (ang II) tem sido relacionada a alterações patológicas associadas à obesidade como hipertensão arterial sistêmica e diabetes mellitus tipo 2 (DM 2). O presente estudo analisou as consequências do consumo materno de dieta de cafeteria, ofertado em diferentes fases da reprodução, sobre aspectos endócrinos, metabólicos e reprodutivos da prole de ratas Wistar. Para isso, ratas foram alimentadas com ração padrão (grupo controle PAD) ou com dieta de cafeteria (grupo CAF) durante dez semanas a partir do desmame. No primeiro dia de gestação, estes grupos foram subdivididos: metade do grupo controle passou a receber dieta de cafeteria até o final da lactação (grupo PAD/CAF) e metade do grupo cafeteria passou a receber ração padrão até o final da lactação (grupo CAF/PAD). Após o desmame dos filhotes, foram analisados, nas mães, o peso corporal, o conteúdo de gordura abdominal, as concentrações plasmáticas de insulina, leptina, angiotensina II, prolactina, triglicerídeos, colesterol total e glicose. Na prole do sexo masculino, quando adutlos, foram avaliados os mesmos parâmetros, acrescido de dosagens plasmáticas de LH, FSH e testosterona e da análise do comportamento sexual. Nas ratas, foi demonstrado que o consumo de dieta de cafeteria produziu aumento de peso corporal, de gordura abdominal, e das concentrações de insulina, leptina, ang II e triglicerídeos. Em associação, observamos aumento do cuidado maternal. Ao contrário, a suspensão da dieta durante a gestação/lactação reverteu estes efeitos (grupo CAF/PAD). As proles das ratas que consumiram dieta de cafeteria durante a gestação/lactação apresentaram, quando adultas, aumento do conteúdo de gordura abdominal, de insulina, de leptina e de triglicerídeos. Estes achados foram mais pronunciados na prole das ratas que receberam dieta de cafeteria desde o desmame até o final da lactação. Entretanto, foi observado que as proles de todas as ratas que, em algum momento foram expostas à dieta de cafeteria, apresentaram modificações nas concentrações dos hormônios reprodutivos, associado à inibição do comportamento sexual. O bloqueio dos receptores AT1 para ang II, através da administração de losartan na água de beber das mães dos 4 diferentes grupos, preveniu o aumento de gordura corporal e as demais alterações observadas com o consumo desta dieta. Também houve a normalização dos diferentes parâmetros do comportamento maternal. Deste modo, foram prevenidas as repercussões negativas da obesidade materna sobre a prole, de modo que os descendentes, quando adultos, não apresentaram o aumento de gordura abdominal e as demais alterações endócrinas e metabólicas previamente descritas. Ainda, houve a normalização dos diferentes parâmetros do comportamento sexual, em associação ao restabelecimento das concentrações fisiológicas dos hormônios reprodutivos. Os resultados deste estudo demonstram que o desencadeamento da obesidade infantil parece ser resultante do somatório de diferentes fatores, incluindo a obesidade materna e a modificação do ambiente neonatal, representado pelo aumento do cuidado maternal. Além disso, a administração do antagonista losartan em ratas submetidas à dieta de cafeteria a partir do desmame, previne a obesidade e suas modificações associadas. Consequentemente, é possível prevenir os diversos efeitos negativos observados nos seus descendentes. / Overweight and obesity are a major public health problem all over the world, reaching all the age groups, including children. In this respect, it is noted an important relation between maternal and childhood obesity, tending to persist in adulthood. However it is not clear the impact of different factors influencing the development of childhood obesity, such as the changes in the intrauterine and neonatal environment. Angiotensin II (ang II) has been related to pathological alterations associated with obesity such as hypertension and type 2 diabetes mellitus (DM2).This study analyzed the consequences of the maternal consumption of cafeteria diet, offered in different phases of reproduction on endocrine, metabolic and reproductive aspects in the offspring of Wistar rats. For that, rats were fed standard chow (PAD control group) for 10 weeks since weaning. On the first day of gestation, the groups were subdivided: half of the control group was given cafeteria diet until the end of lactation (PAD/CAF group) and half of the cafeteria diet group was given standard chow until the end of lactation (CAF/PAD group). After pups weaning, it was analyzed the body weight, content of abdominal fat, plasma concentration of insulin, leptin, angiotensin II, prolactin, triglycerides, total cholesterol and glucose in mothers. In the male rat offspring, when adults, the same parameters plus plasma doses of LH, FSH and testosterone were evaluated as well as the sexual behavior. In female rats, it was demonstrated that the consumption of cafeteria diet produced increase of body weight, abdominal fat, and insulin, leptin, ang II and triglycerides concentrations, being also observed increase of maternal care. Offspring of female rats, which had fed cafeteria diet during gestation/lactation, presented, when adult, increase of abdominal fat content, insulin, leptin, and triglycerides. These findings were more pronounced in the offspring of female rats receiving cafeteria diet since weaning until the end of lactation. However, it was observed that the offspring of all the female rats, which at some moment had received cafeteria diet, presented modifications in the reproductive hormone concentrations, together with inhibiton of sexual behavior. AngII AT1 receptor blockade, through Losartan administration in the drinking water of mothers in the four different groups, avoided the increase of body weight and the other alterations observed with the consumption of that diet. There was also normalization of different parameters of maternal behavior. Thus, it was prevented the negative repercussions of maternal obesity on the offspring, so that the descendents, when adults, did not present increase of abdominal fat and other endocrine and metabolic alterations previously described. Still, there was also the normalization of different parameters of sexual behavior in association with the restoration of physiological concentrations of reproductive hormones. The results of this study has shown that the onset of childhood obesity seems to be the result of the sum of different factors, including maternal obesity and the modification of neonatal environment, represented by the increase of maternal care. Furthermore, the administration of the antagonist Losartan in female rats submitted to cafeteria diet since weaning, prevents the obesity and its associated modifications. Consequently, it is possible to prevent many adverse negative effects observed in their descendents.

京都大学 / 0048 / 新制・論文博士 / 博士(農学) / 乙第12973号 / 論農博第2823号 / 新制||農||1037(附属図書館) / 学位論文||H28||N4955(農学部図書室) / 32411 / 新制||農||1037 / (主査)教授 久米 新一, 教授 今井 裕, 教授 松井 徹 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Agricultural Science / Kyoto University / DFAM

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This study was designed to characterize the distribution of angiotensin II (AII) binding sites in the hamster brain. Brain sections were incubated with [125I][sar1, ile8]-angiotensin II in the absence and presence of angiotensin II receptor subtype selective compounds, losartan (AAT, subtype) and PD123177 (AT2 subtype). Binding was quantified by densoritometric autoradiograms and localized by comparison with adjacent thionin stained sections. The distribution of AII binding sites was similar to that found in the rat, with some exceptions. [125I][sar1, ile8]-angiotensin II binding was not evident in the subthalamic nucleus and thalamic regions, inferior olive, suprachiasmatic nucleus, and piriform cortex of the hamster, regions of prominent binding in the rat brain. However, intense binding was observed in the interpeduncular nucleus and the medial habenula of the hamster, nuclei void of binding in the rat brain. Competition with receptor subtype selective compounds revealed a similar AII receptor subtype profile in brain regions where binding is evident in both species. One notable exception is the medial geniculate nucleus, predominately AT1 binding sites in the hamster but AT2 in the rat. Generally, the AII binding site distribution in the hamster brain parallels that of the other species studied, particularly in brain regions associated with cardiovascular and dipsogenic functions. Functional correlates for AII binding sites have not been elucidated in the majority of brain regions and species mismatches might provide clues in this regard.

La dystrophic musculaire de Duchenne est la plus sévère des dystrophies musculaires de l'enfant. De transmission récessive liée à l'X, elle touche 1 nouveau-né masculin sur 3500. L'absence presque complète de la dystrophine, protéine sub-sarcolémique, est le premier marqueur moléculaire de cette myopathie. La transplantation de myoblastes normaux est une approche possible pour introduire une dystrophine fonctionnelle dans les fibres musculaires des patients dystrophiques. Toutefois, cette stratégie a produit des résultats limités au cours de la dernière décennie. L'amélioration de la capacité proliferative et de fusion des myoblastes transplantés ainsi que de leur survie pourrait avoir des effets bénéfiques sur cette approche. La superfamille des TGF-β regroupe des régulateurs négatifs de la croissance du muscle squelettique et de la prolifération et la différenciation des cellules myogéniques. De ce fait, l'objet dans cette présente thèse est de combiner l'inhibition de la signalisation des membres de cette superfamille comme la myostatine et le TGF-β à la transplantation de myoblastes humains, chez des souris dystrophiques immunodéficientes. Au cours de mes travaux de thèse, j'ai eu recours à différentes approches pour bloquer la signalisation de la myostatine et des autres ligands de la superfamille des TGF-β. La première consiste à modifier génétiquement les myoblastes humains à transplanter en exprimant un récepteur de l'activine de type IIB muté, sous la forme dominant négatif. La deuxième approche est de transplanter des myoblastes chez des souris dystrophiques traitées avec du losartan, une molécule qui inhibe l'expression du TGF-β1, et la troisième stratégie consiste à injecter une forme soluble du domaine extracellulaire du récepteur de l'activine de type IIB chez des souris dystrophiques. In vitro, l'inhibition de l'action de ces facteurs augmente la prolifération et la fusion des myoblastes humains avec une diminution de l'apoptose et modulation de l'expression des facteurs régulateurs myogéniques. In vivo, 1'immunodetection de la dystrophine dans des coupes du Tibialis antérieur, 1 mois après la transplantation des myoblastes, démontre une amélioration du succès de la greffe. Ainsi, l'inhibition des facteurs de la superfamille des TGF-β constitue une bonne approche pour améliorer le succès de la thérapie cellulaire de la DMD, en plus de la stimulation de la croissance musculaire.

Diese Studie untersucht die Bedeutung von Angiotensin II- und Endothelin-1-vermittelten Mechanismen, die im Rahmen von hämodynamischen, hormonellen und renalen Reaktionen bei einen akuten Blutverlust einsetzen. Es wurden wache Hunde mit und ohne Vorbehandlung mit Angiotensin II Typ 1 (AT1) und/oder Endothelin-A (ETA) Rezeptorblockern untersucht. Protokoll 1: Nach einer 60-minütigen Kontrollstunde wurde den Hunden 25% ihres Blutes zügig entzogen. Nach einer Stunde wurde das Blut retransfundiert und die Datenaufzeichnung für eine weitere Stunde fortgesetzt. Protokoll 2: Wie Protokoll 1, aber mit AT1 Blockade durch Losartan i.v. Protokoll 3: Wie Protokoll 1, aber mit ETA Blockade durch ABT-627 i.v. Protokoll 4: Wie Protokoll 1, aber mit kombinierter AT1 plus ETA Blockade. In der Kontrolle sinkt der arterielle Mitteldruck (MAP) nach dem Blutentzug um ~25%, das Herzzeitvolumen (HZV) um ~40%, das Urinvolumen um ~60%, während die Plasmakonzentrationen von Angiotensin II (3.1-fach), Endothelin-1 (1.13-fach), Vasopressin (116-fach) und Adrenalin (3.2-fach) ansteigen. Unter AT1 Blockade kommt es zu einem überproportionalen Abfall des arteriellen Mitteldrucks und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) sinkt. Beim Blutentzug unter ETA Blockade steigt Noradrenalin und nicht Adrenalin an, und der Wiederanstieg des MAP infolge Retransfusion ist unvollständig. In allen Protokollen sinkt das HZV um den gleichen Betrag. Schlussfolgerungen: Für die kurzfristige Regulation des Blutdrucks und die renale Autoregulation der GFR nach Blutverlust spielt Angiotensin II eine wichtigere Rolle als Endothelin-1. Andererseits ist ein intaktes Endothelinsystem eine wichtige Voraussetzung für die vollständige Restitution des arteriellen Mitteldrucks in der Retransfusionsphase. Darüber hinaus scheint Endothelin-1 nach dem Blutentzug die Freisetzung von Adrenalin zu erleichtern, die Freisetzung von Noradrenalin jedoch zu mildern. Die bei einem akuten Blutverlust einsetzenden Kompensationsmechanismen scheinen den Blutfluss (HZV) viel effektiver aufrecht zu erhalten als den Blutdruck (MAP), denn das HZV, nicht aber der arterielle Mitteldruck, sank in allen Protokollen um den gleichen Betrag. / This study investigates angiotensin II and endothelin-1 mediated mechanisms involved in the hemodynamic, hormonal, and renal response towards acute hypotensive hemorrhage. Conscious dogs were pretreated with angiotensin II type 1 (AT1) and/or endothelin-A (ETA) receptor blockers or not. Protocol 1. After a 60 min baseline period, 25% of the dog's blood was rapidly withdrawn. The blood was retransfused 60 min later and data recorded for another hour. Protocol 2. Likewise, but preceded by AT1 blockade with i.v. Losartan. Protocol 3. Likewise, but preceded by ETA blockade with i.v. ABT-627. Protocol 4. Likewise, but with combined AT1 plus ETA blockade. In Controls, hemorrhage decreased mean arterial pressure (MAP) by ~25%, cardiac output by ~40%, and urine volume by ~60%, increased angiotensin II (3.1-fold), endothelin-1 (1.13-fold), vasopressin (116-fold), and adrenaline concentrations (3.2-fold). Glomerular filtration rate and noradrenaline concentrations remained unchanged. During AT1 blockade, the MAP decrease was exaggerated (-40%) and glomerular filtration rate fell. During ETA blockade, noradrenaline increased after hemorrhage instead of adrenaline, and the MAP recovery after retransfusion was blunted. The decrease in cardiac output was similar in all protocols. Conclusions: Angiotensin II is more important than endothelin-1 for the short-term regulation of MAP and glomerular filtration rate after hemorrhage, whereas endothelin-1 seems necessary for complete MAP recovery after retransfusion. After hemorrhage, endothelin-1 seems to facilitate adrenaline release and to blunt noradrenaline release. Hemorrhage-induced compensatory mechanisms maintain blood flow more effectively than blood pressure, since the decrease in cardiac output - but not MAP - was similar in all protocols.