Type 1 diabetes mellitus (T1D) is an autoimmune disease that results in deficient production of insulin from pancreatic beta cells. In addition to glycemic control irregularities, T1D can have profound effects on other metabolic processes in the body. Of these, bone, muscle, and adipose tissue metabolism are of interest in the fields of bone density and fracture risk. When combined with a diagnosis of T1D, the lifetime risk of fracture is up to four times higher; however, the relative risk of fracture highest in adulthood. This is of concern as fractures later in life have been shown to have adverse consequences on overall health. Understanding how fat mass and lean mass affect fracture risk in participants with and without T1D has the potential to provide support for accurately predicting and managing this fracture risk. In this cross-sectional analysis of adolescent girls ages 9 -18 with and without T1D, both groups were well matched in most areas, and significant differences between the two groups were seen at body mass index (BMI), BMI Z-score, lean mass index (LMI), LMI Z-score, hemoglobin A1c (HbA1c), and parathyroid hormone (PTH). The calculated predicted force of fall and measured failure load at the distal radius were used to investigate the load-to-strength ratio (LSR). The LSR has the potential to be beneficial in directly assessing fracture risk. From the analysis, it is possible to propose more in-depth studies of the hypothesized positive and negative effects of fat mass and lean mass, respectively on fracture risks.

Les maladies chroniques, comme les maladies cardiovasculaires (MCV), la maladie d'Alzheimer (AD), la dépression et l'ostéoporose, sont les principales causes de mortalité dans le monde. L'identification de facteurs de risque communs à ces maladies pourrait contribuer à un vieillissement «sain» mieux surveillé en utilisant des stratégies personnalisées de prédiction des risques, de prévention précoce et de traitement adéquat, en tenant compte des comorbidités très souvent existantes. Dans cette thèse, 8 publications ont été développées. Dans un premier temps, j'ai résumé, dans un article de revue, les défis actuels et les opportunités de la pharmacogénomique des médicaments contre les maladies cardiovasculaires. J'ai participé à la formation d'un consortium international, le Consortium VEGF et j'ai participé à une étude qui a identifié des interactions épistasiques entre les polymorphismes qui régulent les niveaux de VEGF et la pression artérielle et les indices d'adiposité. J'ai également démontré qu’un marqueur génétique de VEGF, le rs4416670, était significativement associé à un risque accru de dépression. En outre, j'ai signalé deux interactions significatives entre les variantes liées au VEGF affectant la densité minérale osseuse du col fémoral chez les femmes ménopausées. J'ai également étudié deux marqueurs liés au métabolisme des lipides : l'apolipoprotéine E (APOE) et le «lipolysis-stimulated receptor» (LSR). J'ai trouvé que le variant LSR rs916147 peut interagir avec APOE d'une manière qui inverse l'effet protecteur de l'allèle ε2 de l'APOE sur les lipides sanguins, fournissant ainsi de nouvelles connaissances sur les mécanismes de l'hyperlipoprotéinémie de type III. Les interactions épistasiques entre ces deux gènes augmentent également le risque d’AD même en l'absence de l'allèle à risque, APOE ε4. Finalement, j'ai réalisé des études épigénetiques (EWAS) sur l'obésité centrale et les traits lipidiques chez des individus sains. Les résultats suggèrent qu'un CpG pourrait affecter le tour de taille à travers une voie de signalisation de l'insuline. En outre, deux CpGs ont été associées aux niveaux des triglycérides par des gènes liés aux maladies cardiaques génétiques (PRKAG2) et à l'inhibition de la signalisation Wnt / bêta-caténine impliquée dans le développement des MCV et d’AD (KREMEN2). En conclusion, dans cette thèse j’ai utilisé l'étude de l'épistasie et de l'épigénétique pour identifier des interrelations complexes entre VEGF, LSR, APOE et différentes maladies chroniques (MCV, AD, ostéoporose, dépression) proposant ainsi de nouveaux mécanismes et des dénominateurs communs de ces maladies qui devraient être utilisés comme biomarqueurs de médecine personnalisée / Chronic diseases, like cardiovascular diseases (CVD), Alzheimer’s disease (AD), depression and osteoporosis, are major causes of mortality in the world. Identification of common to those diseases risk factors could help for a better-monitored ‘healthy’ aging, by promotion of personalised strategies for risk prediction, early prevention and adequate treatment, all taking into account the very often existing comorbidities. In this thesis, 8 publications have been developed. Initially, in a review paper, I have summarised the current challenges and opportunities of pharmacogenomics of CVD medications. I have participated in the formation of an international consortium, the VEGF Consortium, and I have participated in a study that identified significant epistatic interactions between polymorphisms that regulate the levels of VEGF and their effects on blood pressure and adiposity indexes. I have also demonstrated that one genetic marker of VEGF, rs4416670, was significantly associated with an increased risk for depression. Furthermore, I have reported two significant interactions between VEGF-related variants affecting the femoral neck bone mineral density in post-menopausal women. I have focused also on two markers linked with lipids metabolism: the apolipoprotein E (APOE) and the lipolysis-stimulated receptor (LSR). I have found that the LSR variant rs916147 can interact with APOE in a way that reverses the protective effect of the ε2 allele of APOE on blood lipids, thus providing new insights in the mechanisms underlying type III hyperlipoproteinemia. Epistatic interactions between these two genes have also been shown to increase the risk of AD, even in the absence of the known risk allele APOE ε4. Finally, I have performed epigenome-wide association studies (EWAS) on central obesity and blood lipid traits in healthy individuals. The results suggest that one methylation probe could affect waist circumference through an insulin-signaling pathway. Furthermore, two methylations probes were associated with triglycerides levels through genes linked with genetic heart diseases (PRKAG2) and with inhibition of the Wnt/beta-catenin signaling that is involved in CVD and AD development (KREMEN2). In conclusion, this thesis used the study of epistasis and epigenetics and identified complex inter-relationships between VEGF, LSR, APOE and different chronic diseases (CVD, AD, osteoporosis, depression) and novel mechanisms that link disease development with DNA methylation, thus demonstrating their role as common denominators of diseases that can be used as valuable markers in personalised medicine

Lors de la reconnaissance de leur antigène spécifique, les lymphocytes B vont s’activer et interagir avec les autres cellules des organes lymphoïdes secondaires (cellules folliculaires dendritiques, lymphocytes T, …) pour former un centre germinatif où le locus IgH va être remanié afin d’accroitre l’affinité des immunoglobulines pour l’antigène (grâce à l’hypermutation somatique des régions variables (SHM) et de décliner l’activité effectrice des anticorps selon plusieurs types de fonction grâce à la commutation de classe des régions constantes ou « switch u CSR», afin d’éliminer selon diverses stratégies l’antigène . Ces deux mécanismes sont initiés par l’Activation Induced Deaminase (AID) qui cible l’ADN au niveau des cytosines pour les changer en uracile, aboutissant à des cassures simple brin ou double brin lorsque que les mésappariements sont proches les uns des autres.Il a été montré qu’AID est capable de cibler la région régulatrice en 3’ du locus IgH au niveau de régions LS, action qui aboutit à la délétion complète des gènes C du locus, à la perte de l’expression du BCR et à la mort cellulaire lors de la recombinaison suicide du locus (LSR). Dans notre étude, nous avons réalisé un modèle knock-in du gène Cμ humain en aval de la dernière région LS dans le but de sauver les cellules B réalisant la LSR sur les dernières régions LS par l’expression d’un BCR humanisé (modèle LSR-μKI). Notre modèle indique que l’insertion du gène Cμ humain en aval de l’élément hs4 de la 3’RRpermet en effet de remplacer certaines recombinaisons LSR par un switch vers l’expression d’IgM humanisée », et module en outre qualitativement certains aspects de la réponse immunitaire humorale. Notre modèle « rapporteur » de la LSR suggère aussi que l’évènement de LSR est un phénomène régulé qui augmente avec l’activation B. L’étude ex vivo de cellules B issues du modèle suggère que la LSR est possible lors d’une réponse T indépendante comme T dépendante. Elle se montre aussi inductible par les ligands TLR4 mais non TLR9. L’étude du répertoire des IgM humaines indique une utilisation biaisée des familles de VH, avec notamment sur utilisation de la famille VH5murine, suggérant donc que l’incidence de la LSR varie avec la structure des régions variables du BCR et pourrait donc être dépendante de l’affinité contre des antigènes/ligands qui restent à caractériser. / After antigen recognition, B cells are activated and interact with other cells within secondarylymphoid organs (dendritic cells, T lymphocytes …) to form a germinal center. In the GC, the IgH locusis reorganized in order to increase the affinity of immunoglobulins for antigen through somatichypermutation (SHM) of V(D)J regions and to configure them into several forms harboring diversifiedmodes of action after “class switc recombination” (CSR). Both mechanisms are initiated by ActivationInduced Deaminase (AID) which targets DNA cytosines to convert them into uracil, then causing singleor double strand breaks in DNA when the mismatchs are located close to each other. It has been shownthat AID can target the IgH locus 3’ regulatory region on specific regions called LS, then leading to thetotal deletion of IgH locus C genes, loss of BCR expression and cell death by locus suicide recombination(LSR). In our study, we created a human Cμ knock-in model distal to the hs4 element of the 3’RR, in anattempt to rescue cells after the LSR event. Our model showed that this insertion indeed succeededinto replacing LSR by “class switching to humanized IgM” and also qualitatively modulated someaspects of the humoral response. This new LSR reporter model additionally supports the hypothesisthat LSR is regulated and increases with B cell activation. Studies of ex vivo B cells from the modelsuggest that LSR can occur in T dependent and independent manners, but is induced by triggering TLR4but not TLR9. Studies of the human IgM repertoire showed a biased use of VH families, and notably themouse VH5 family was used more frequently than in the control group. The BCR repertoire bias stronglysuggests that LSR is at least in part a matter of affinity of the BCR variable regions for antigens andligands that remain to be characterized.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative touchant plusieurs millions de personnes. La MA a une origine multifactorielle. Diverses études suggèrent qu'une perturbation du métabolisme du cholestérol contribue au développement de la MA. Cependant, la littérature présente beaucoup de confusion. Il est donc crucial de mieux caractériser le métabolisme et l'implication du cholestérol dans la MA. Ce travail s'est intéressé au récepteur Lipolysis Stimulated Lipoprotein Receptor (LSR) qui est un récepteur hépatique aux lipoprotéines participant à la clairance des lipides en phase post prandiale. Les objectifs de cette thèse ont été de caractériser la présence du récepteur LSR dans le cerveau de souris, de déterminer son rôle dans le contrôle de l'homéostasie du cholestérol cérébral et dans la physiopathologie de la MA. Ainsi, nous avons caractérisé la présence de LSR dans des structures cérébrales importantes pour les capacités cognitives et le métabolisme énergétique. Grâce à un modèle de souris hétérozygote pour le récepteur LSR, nous avons mis en évidence que la délétion d'un allèle LSR entraine une altération du métabolisme du cholestérol cérébral au cours du vieillissement, qui est corrélée avec une augmentation de la sensibilité au stress amyloïde. Ces résultats suggèrent un rôle du récepteur LSR dans le contrôle de l'homéostasie du cholestérol cérébral et renforcent l'idée qu'une altération de cette dernière peut impacter la physiopathologie de la MA. Enfin, nous avons observé que la déficience d'un allèle LSR chez des souris placées sous un régime hyperlipidique pouvait impacter le métabolisme lipidique périphérique ainsi que l'anxiété de ces souris / Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease affecting millions of people. The origin of AD is multifactorial. Studies suggest that disturbance of cholesterol metabolism contributes to AD development. However, data in the literature is conflicting. It is therefore crucial to better characterize the metabolism and involvement of cholesterol in AD. This work focused on the Lipolysis Stimulated Lipoprotein Receptor (LSR), a hepatic lipoprotein receptor involved in the clearance of lipoproteins during the postprandial phase. The objectives of this thesis were to characterize LSR receptor expression profile in the mouse brain, and to determine its role in both brain cholesterol homeostasis and in the pathophysiology of AD. We identified and characterized LSR expression in brain structures that are involved in cognitive abilities and the regulation of energy metabolism. Next, using a mouse model heterozygous for the LSR receptor, we were able to demonstrate that the deletion of one allele LSR causes impaired brain cholesterol metabolism in aging, which was correlated with increased susceptibility to amyloid stress. These results suggest a role of LSR receptor in brain cholesterol homeostasis and show that alterations of the brain cholesterol metabolism can impact AD pathophysiology. Finally, we observed that the deficiency of an LSR allele in mice on a high fat diets affected peripheral lipid metabolism and the anxiety in these mice

International Telemetering Conference Proceedings / October 25-28, 1999 / Riviera Hotel and Convention Center, Las Vegas, Nevada / Because of the limits of feedback devices, high-speed pseudo-noise code generators cannot depend simply on the improvement of clock rate. Based on the characteristic equation of linear feedback registers and the m-sequence sampling theory as well, deduction is made to indicate a novel way to improve the speed of pseudo-noise code generators 2^l (2^l < n, n is the length of registers) times as fast as the conventional one. Also, we extend our applications to non-reducible and non-primitive polynomials. It could be a good way to generate these linear codes at higher rates.

In the introduction of this thesis the reasons for transition from older to a new technology called MultiProtocol Label Switching are mentioned – the modern technology enables simple network extension. The theoretical part contains basic principles of this techno- logy and their practical application for supplying private networks to the customers using provider’s network. In practical part packets are analyzed considering the theory. In addi- tion. All the technologies tested on a real network. Experience gained while working on this thesis are assessed during creating laboratory task for class Architecture of Networks intended for students of Bachelor’s study programme.

Studien syftar till att öka kunskapsutvecklingen om hur företag arbetar med Logistik SocialResponsibility (LSR) genom att studera hållbarhets- och årsrapporter. Studien är avgränsad motläkemedelsbranschen och ämnar därför att undersöka i vilken utsträckning läkemedelsföretagenhar LSR som en del i sitt övergripande hållbarhetsarbete. Utformningen följer metodiken kvalitativriktad innehållsanalys. De utvalda studieobjekten är följande fem läkemedelsföretag: Johnson &amp;Johnson, Roche, GlaxoSmithKline, Eli Lilly och AstraZeneca. Med en modifierad LSR-modellanalyserades utfallet med hjälp av fyra utvalda faktorer. Samtliga är kopplade till LSR:shuvudområden miljö, ekonomi och samhälle. Resultatet av den insamlade datan ska ge en plattformför kunskap- och erfarenhetsutbyte inom men även branscher emellan. Slutsatsen konkluderas tillatt samtliga läkemedelsföretag har omfattande hållbarhetsrapporter, dock på annat fokus än LSR,vilket kan tolkas till avsaknad av alternativ inom logistik och därmed även motivation då det inteleder till något värdeskapande.

L'activation des cellules B est connue pour s’accompagner de remodelages des gènes d’immunoglobulines qui permettent la maturation d'affinité des régions variables d'Ig par hypermutation somatique SHM et la commutation de classe CSR. Ces deux processus sont sous le contrôle de la région régulatrice 3’ (3’RR) du locus IgH. Pendant la CSR, le locus IgH subit des changements tridimensionnels mettant les régions switch ciblés par AID à proximité de la région 3’RR afin de faciliter la recombinaison. La sous-unité MED1 du complexe Médiateur favorise cette interaction à longue distance avec la 3’RR mais elle intervient aussi dans la transcription germinale qui précède la CSR afin de faciliter l’activité d’AID. Comme récemment démontré chez la souris, la région 3’RR peut aussi être ciblée par des recombinaison médiée par AID, mais contrairement à la CSR, ce type de recombinaison qui joint la région Sμ et la 3’RR et qui s’appelle recombinaison suicide du locus IgH ou LSR entraîne une délétion complète de l’ensemble des gènes constants conduisant à la mort des cellules B par la perte de l’expression du BCR. Nous montrons maintenant que la LSR médiée par AID se produit aussi dans les cellules B humaines activées avec les deux régions 3’RR (3’RR1 en aval de Cα1 et 3’RR2 en aval de Cα2) et qui peut toucher l’allèle fonctionnel mais elle peut aussi être biallélique marqué par une quasi-absence de ce type de recombinaison dans les plasmocytes de la moelle mais aussi dans les cellules B mémoires quiescents du sang et qui peut par contre être réinduite à haut niveau lorsque les cellules B mémoires sont réactivées. Toutes nos conditions de stimulation utilisées in-vitro induit la LSR, sans permettre de discerner comment se fait « le choix » entre la CSR et la LSR. Nos résultats montrent par contre que la sous-unité MED1 semble influencer la transcription de la 3’RR et la recombinaison LSR chez la souris. L’inactivation conditionnelle de MED1 influence l’accessibilité transcriptionnelle et donc les recombinaisons sans affecter les marques épigénétiques du locus IgH. Cette étude de MED1 a aussi révélé que l’ensemble des processus stimulés par l’IgH 3’RR sont « Médiateur-dépendants » (SHM, CSR sans distinction de la cis et la trans-CSR, expression augmentée du locus dans les plasmocytes…), comme semble l’être également le processus de choix des segments variables au cours des réarrangements VHDJH. / B-cell activation is accompanied by remodeling of immunoglobulin genes resulting in affinity maturation of Ig variable regions by somatic hypermutation (SHM) and class switch recombination (CSR). These two processes are under the control of the 3' regulatory region (3’RR) of the IgH locus. During CSR, the IgH locus undergoes three dimensional changes bringing the AID-targeted switch regions near the 3'RR region to facilitate recombination. The MED1 subunit of the Mediator complex promotes this long-distance interaction with the 3'RR, but it is also implicated in germinal transcription preceding CSR in order to facilitate AID activity. As recently demonstrated in mice, the 3'RR region can also be targeted by AID-mediated recombination, but unlike CSR, this type of recombination joining the Sμ region and 3'RR (called Locus Suicide Recombination or LSR) results in a complete deletion of all the constant genes leading to B-cell death by loss of B Cell Receptor expression. We now show that AID-mediated LSR also occurs in activated human B cells with the two 3'RR (3'RR1downstream of Cα1 and 3'RR2 downstream of Cα2) and affects the functional allele. It can also be bi-allelic marked by the absence of this type of recombination in plasma cells of the bone marrow but also in quiescent blood memory B cells. LSR occurs at high level when the memory B cells are reactivated. All in-vitro stimulations induce LSR, without identifying conditions favoring either CSR and the LSR. Our results also show that the MED1 subunit appears to influence 3’ RR transcription and LSR in mice. Conditional inactivation of MED1 influences transcriptional accessibility and therefore recombination without affecting epigenetic markers of the IgH locus. This study also revealed that all the processes controlled by the 3'RR are "mediator -dependent" (SHM, CSR without distinction between Cis and Trans -CSR, increased expression of the IgH locus in the plasma cells ...), as well as the choice of varia ble segments during VDJH rearrangements

To automatically/semi-automatically improve internal structures of a legacy system, there are several challenges: most available software analysis algorithms focus on only one particular granularity level (e.g., method level, class level) without considering possible side effects on other levels during the process; the quality of a software system cannot be judged by a single algorithm; software analysis is a time-consuming process which typically requires lengthy interactions. In this thesis, we present a framework, IFSO (Integrated Framework for automatic/semi-automatic Software refactoring and analysis), as a foundation for automatic/semi-automatic software refactoring and analysis. Our proposed conceptual model, LSR (Layered Software Representation Model), defines an abstract representation for software using a layered approach. Each layer corresponds to a granularity level. The IFSO framework, which is built upon the LSR model for component-based software, represents software at the system level, component level, class level, method level and logic unit level. Each level can be customized by different algorithms such as cohesion metrics, design heuristics, design problem detection and operations independently. Cooperating between levels together, a global view and an interactive environment for software refactoring and analysis are presented by IFSO. A prototype was implemented for evaluation of our technology. Three case studies were developed based on the prototype: three metrics, dead code removing, low coupled unit detection.

L'objectif de cette étude est d'analyser l'évolution des propriétés calorimétriques et diélectriques d'un élastomère silicone lorsque des nanoparticules de silice (SiOx) y sont incorporées. L'obtention de ces nanocomposites a été réalisée par malaxage mécanique.<br />Les effets de la quantité (de 1 à 10% en poids) des nanoparticules de silice (15 nm de diamètre) sur les températures de transition vitreuse, de cristallisation et de fusion ont été analysés par calorimétrie différentielle à balayage (DSC) de –160°C à 20°C.<br />Ces analyses ont montré que les nanoparticules sont sans effet sur la température de transition vitreuse (–127,5°C). En revanche, la température de cristallisation se décale vers des températures d'autant plus basses que l'ajout de nanoparticules dans la matrice augmente.<br />Les analyses en spectroscopie diélectrique ont été réalisées sur la bande de fréquence [1mHz – 1MHz] et dans la plage de température [–150°C; 160°C]. A basse température les résultats obtenus par DSC ont été confirmés. Les études dans les hautes températures ont permis d'identifier une relaxation de type Maxwell-Wagner-Sillars (MWS) plus importante pour les nanocomposites. Une importante diminution de<br />la conductivité est observée avec l'augmentation de la quantité de nanoparticules incorporée. Ce résultat montre l'intérêt de l'ajout de nanoparticules dans des élastomères silicones pour le renforcement de l'isolation électrique.