京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第20229号 / 医博第4188号 / 新制||医||1019(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 武藤 学, 教授 原田 浩, 教授 山田 泰広 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

La Ténascine-C (TNC) est une molécule de la matrice extracellulaire qui est anormalement surexprimée dans entre autres, le cancer du sein. Le but principal de ma thèse était de mieux comprendre les différentes contributions de la TNC, durant l’établissement et progression des cancers mammaires. Mes résultats acquis avec le modèle transgénique NeuNT soutiennent fortement la notion que la TNC exerce des rôles pléiotropiques et cruciaux à la fois à des stades précoces et à des stades ultimes de la progression tumorale mammaire. D'autre part, j’ai développé de nouvelles lignées cellulaires cancéreuses mammaires syngéniques à partir des deux modèles transgéniques. En utilisant des modèles murins et des approches in vitro, mon travail de doctorat a permis de mettre en lumière différentes contributions importantes de la TNC au cours de la carcinogenèse mammaire. Les analyses encore en cours permettront rapidement de mieux cerner les mécanismes moléculaires et cellulaires mis en jeu en aval de la TNC et impliqués dans la progression tumorale mammaire. / The microenvironment, which comprises the extracellular matrix (ECM), plays instrumental roles during tumor formation and progression. Tenascin-C (TNC) is a major ECM component highly expressed in breast cancer, correlating with poor prognosis, tamoxifen resistance and lung metastasis formation. TNC exerts pleiotropic effects by promoting tumor cell survival, proliferation and invasion as well as angiogenesis , inflammation and metastasis. The main goal of my thesis was to try to comprehensively understand the several contributions of TNC during breast cancer establishment and progression to metastatic disease. My analyses revealed that the absence of TNC does not affect breast tumorigenesis in the MMTV-PyMT breast cancer mouse model, confirming a previous study. More interestingly, using the MMTV-NeuNT model, we show that TNC promotes primary tumor initiation and lung metastatic colonization. In the lung, TNC increases of cancer cell survival in intravascular metastases and promotes their progression. Additionally, we established breast cancer cell lines from MMTV-PyMT and MMTV-NeuNT mouse models that grow in vitro and are tumorigenic when re-Implanted in syngeneic, fully immuno-Competent mice. In this work we had shown that TNC participates in tumor initiation and in lung metastasis colonization in an ErbB2-Driven transgenic breast cancer mouse model. The established cell lines are alternative tools useful for in vivo and in vitro studies in breast cancer research.

Cette thèse présente des travaux de modélisation mathématique de la croissance tumorale appliqués aux cas de métastases pulmonaires.La première partie de cette thèse décrit un premier modèle d’équations aux dérivées partielles permettant de simuler la croissance métastatique mais aussi la réponse de la tumeur à certains types de traitements. Une méthode de calibration du modèle à partir de données cliniques issues de l’imagerie médicale est développée et testée sur plusieurs cas cliniques.La deuxième partie de ces travaux introduit une simplification du modèle et de l’algorithme de calibration. Cette méthode, plus robuste, est testée sur un panel de 36 cas test et les résultats sont présentés dans le troisième chapitre. La quatrième et dernière partie développe un algorithme d’apprentissage automatisé permettant de tenir compte de données supplémentaires à celles utilisées par le modèle afin d’affiner l’étape de calibration. / This thesis deals with mathematical modeling and simulation of lung metastases growth.We first present a partial differential equations model to simulate the growth and possibly the response to some types of treatments of metastases to the lung. This model must be personalized to be used individually on clinical cases. Consequently, we developed a calibration technic based on medical images of the tumor. Several applications on clinical cases are presented.Then we introduce a simplification of the first model and the calibration algorithm. This new method, more robust, is tested on 36 clinical cases. The results are presented in the third chapter. To finish, a machine learning algorithm