Le présente mémoire fournit des nouvelles évidences montrant la modulation de l’excitabilité neuronale intrinsèque et synaptique, et la conséquence de cette modulation sur l’activité neuronale durant à la fois, les oscillations lentes du sommeil, et les crises électrographiques in vivo chez des animaux anesthésiés. Nous effectuons des enregistrements intracellulaires simultanés de neurones corticaux et des potentiels de champs locaux au niveau du gyrus suprasylvien à l’intérieur du cortex associatif pariétal (aires : 5, 7 et 21). Nous suggérons que la fluctuation de la concentration extracellulaire du calcium durant les oscillations lentes du sommeil module à la fois, l’excitabilité intrinsèque et synaptique des neurones corticaux, ainsi par conséquent, elle module affecte la relation d’input-output de ces neurones. L’apparition durant les oscillations lentes du sommeil, des crises de type Lennex-Gastaut qui sont générées corticalement, nous a permet d’étudier les propriétés spatio-temporelles des ondes paroxysmiques rapides associées avec ce type de crises. Nous suggérons que les ondes paroxysmiques rapides apparaissent comme des oscillations quasi-indépendantes même dans les localisations corticales voisines, suggérant leur origine focal. / The present memoir provides new evidences showing the modulation of intrinsic and synaptic excitability of cortical neurons, and the consequence of this modulation on neuronal activity during both slow sleep oscillations and electrographic seizures in vivo in anaesthetized animals. We performed simultaneous recordings of cortical neurons with local field potentials in suprasylvian gyrus within parietal associative cortex (area 5, 7 and 21). We suggest that the fluctuation of extacellular calcium concentration during slow sleep oscillations, modulates both intrinsic and synaptic excitability cortical neurons, thus by consequence modulates the input-output relationship of these neurons. The occurrence during slow-wave sleep of cortically generated Lennox-Gastaut type of seizures admits us to study the spatio-temporal properties of paroxysmal fast runs associated with this type of seizures. We suggest that fast runs appeared as quasi-independent oscillations even in neighbouring cortical locations suggesting their focal origin.

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Le noyau réticulaire thalamique (RE) est une structure qui engendre des fuseaux, une oscillation bioélectrique de marque pendant les stades précoces du sommeil. De multiples propriétés neuronales, intrinsèques et synaptiques, sont impliquées dans la génération, la propagation, le maintien et la terminaison des ondes en fuseaux. D’un autre côté, ce rythme constitue un état spécial de l’activité du réseau qui est généré par le réseau lui-même et affecte les propriétés cellulaires du noyau RE. Cette étude se concentre sur ces sujets: comment les propriétés cellulaires et les propriétés du réseau sont inter-reliées et interagissent pour engendrer les ondes fuseaux dans les neurones du RE et leurs cibles, les neurones thalamocorticaux. La présente thèse fournit de nouvelles évidences montrant le rôle fondamental joué par les neurones du noyau RE dans la genèse des ondes en fuseaux, dû aux synapses chimiques établies par ces neurones. La propagation et la synchronisation de l’activité sont modulées par les synapses électriques entre les neurones réticulaires thalamiques, mais aussi par les composantes dépolarisantes secondaires des réponses synaptiques évoquées par le cortex. De plus, la forme générale et la terminaison des oscillations thalamiques sont probablement contrôlées en grande partie par les neurones du RE, lesquels expriment une conductance intrinsèque leurs procurant une membrane avec un comportement bistable. Finalement, les oscillations thalamiques en fuseaux sont aussi capables de moduler les propriétés membranaires et l’activité des neurones individuels du RE. / The thalamic reticular nucleus (RE) is a key structure related to spindles, a hallmark bioelectrical oscillation during early stages of sleep. Multiple neuronal properties, both intrinsic and synaptic, are implicated in the generation, propagation, maintenance and termination of spindle waves. On the other hand, this rhythm constitutes a special state of network activity, which is generated within, and affects single-cell properties of the RE nucleus. This study is focused on these topics: how cellular and network properties are interrelated and interact to generate spindle waves in the pacemaking RE neurons and their targets, thalamocortical neurons. The present thesis provides new evidence showing the fundamental role played by the RE nucleus in the generation of spindle waves, due to chemical synapses established by its neurons. The propagation and synchronization of activity is modulated by electrical synapses between thalamic reticular neurons, but also by the secondary depolarizing component of cortically-evoked synaptic responses. Additionally, the general shaping and probably the termination of thalamic oscillations could be controlled to a great extent by RE neurons, which express an intrinsic conductance endowing them with membrane bistable behaviour. Finally, thalamic spindle oscillations are also able to modulate the membrane properties and activities of individual RE neurons. / Inscrit au Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures

La cellule a élaboré des mécanismes de surveillance afin d’assurer la fidélité de l’expression génique. Le nonsense-mediated mRNA decay (NMD) reconnaît et en général, dégrade rapidement les ARNm nonsens, qui contiennent des codons stop prématurés. Le NMD a longtemps été considéré comme un mécanisme de protection, permettant d’éviter la synthèse de protéines tronquées, potentiellement néfastes pour la cellule. Plus récemment, un nouveau rôle du NMD a émergé : il semble réguler l’expression génique, notamment lorsqu’il est couplé à l’épissage alternatif. D’autre part, bien que les mécanismes de reconnaissance et de dégradation des ARNm nonsens soient de mieux en mieux compris, une controverse subsiste quand à la localisation subcellulaire du NMD chez les mammifères. Ces deux aspects du NMD ont été abordés au cours de ma thèse dans le cas de l’étude du métabolisme des ARNm aberrants du gène de la fah, responsable de la tyrosinémie héréditaire de type I. Afin de mieux comprendre les bases moléculaires de la maladie, j’ai caractérisé les ARNm de la FAH contenant des mutations d’épissage (Q279R et V259L) ou nonsens (W262X) dans l’exon 9. Deux transcrits alternatifs du gène de la fah ont ainsi été mis en évidence pour ces trois mutations : del100 a éliminé l’exon 8 et del231 les exons 8 et 9. Del231 est fortement produit lorsque les mutations d’épissage Q279R et V259L sont présentes. L’étude des transcrits chez les patients avec ces deux mutations a permis de proposer un modèle d’épissage pour les exons 8 et 9. Une analyse plus poussée sur del100 et del231 a révélé que ceux-ci étaient en fait produits de façon minoritaire dans des cellules avec un gène normal de la fah, par épissage alternatif des exons 8 et 9. Del100, qui contient de nombreux PTCs suite à l’élimination de l’exon 8, est dégradé par NMD. Cependant, la quantité de transcrit restante semble suffisante pour la synthèse d’une protéine de 31-kDa, détectable dans plusieurs tissus humains. Ce premier transcrit alternatif de la fah est important à deux points de vue : premièrement, il semble illustrer le rôle possible du NMD couplé à l’épissage alternatif dans la régulation génique et deuxièmement, la protéine synthétisée pourrait être importante pour la tyrosinémie héréditaire de type I.

Chez les mammifères euthériens, la détermination du sexe est étroitement contrôlée par l’expression d’un gène clé, appelé SRY, présent sur le chromosome Y. Une étude d’inactivation génique chez la souris a démontré que la protéine Gata-4, un membre de la famille de facteurs de transcription GATA, est essentielle pour la différentiation testiculaire ainsi qu’à l’expression de Sry. Ceci suggère que GATA-4 régule le développement testiculaire via l’activation de SRY. En accord avec cette hypothèse, les promoteurs SRY de porc, de souris et d’humain arborent tous plusieurs sites de liaison pour les facteurs GATA. Le but de mon étude est de vérifier le rôle de GATA-4 dans la régulation transcriptionnelle de SRY du porc et de l’humain par transfections transitoires de différentes constructions promotrices SRY délétées ou mutées dans les sites GATA. Mes résultats démontrent que GATA-4 active le promoteur SRY porcin mais pas celui de l’humain. Donc, malgré la conservation de fonction de SRY entre les espèces, sa régulation génique diffère.