Les pyrrolo[2,3-d]pyrimidines, également connues sous le nom de 7-déazapurines, sont une classe importante d’hétérocycliques aromatiques, de par leurs potentiels biologiques (antitumoral, antiinflammatoire, antibactérien, etc.). C’est pourquoi ce squelette a été une source d’intérêt pour les chimistes organiciens. Outre leurs atouts biologiques, ces molécules présentent également de remarquables propriétés physico-chimiques (fluorescence UV), ce qui permet de nouvelles applications en électronique. Bien que ces dernières années, un bon nombre de recherche ont été mises en oeuvre en vue de synthétiser ces molécules, il n’existe encore que peu de méthodes générales pour obtenir des pyrrolo[2,3-d]pyrimidines hautement substituées. Le but de ces travaux de thèse est de développer différentes stratégies régiosélectives et chimiosélectives de synthèse pour accéder à des pyrrolo[2,3-d]pyrimidines diversement substituées et ce, en un minimum d’étapes. Dans un premier temps, il a été synthétisé une famille de 7-méthylpyrrolo[2,3-d]pyrimidines 4,5,6 triarylées notamment via l’utilisation de deux réactions de Suzuki-Miyaura. Pour faire suite, nous avons envisagé la préparation d’une série de pyrrolopyrimidines 2,4,6-triarylées où le motif aromatique de la position 2 est introduit suivant les conditions de Liebeskind-Srogl. Enfin la préparation de pyrrolo[2,3-d]pyrimidines 4-aminées à partir d’alkynylpyrimidines a été mise au point et divers composés de cette famille ont été élaborés. / The pyrrolo [2,3-d]pyrimidines, also known as 7-deazapurines, are an important class of aromatic heterocycles by their biological potencial (antitumor, anti-inflammatory, antibacterial, etc.). Therefore, this skeleton is a source of interest for the organic chemists. A part of the biological activity, these compounds present also outstanding physicochemical properties (UV-fluorescence); enabling new applications in electronics. The last few years, a great number of researches have been put in execution with a view to synthesizing these molecules, where still few general methods exist to obtain pyrrolo [2,3-d] pyrimidines highly substituted. The aim of these works of thesis is to develop different regioselective and chemoselective synthetic strategies to accede to pyrrolo [2,3-d]pyrimidines diversely substituted and furthemore in a reduced number of steps. First has been synthesized a family of 4,5,6-triarylated-7-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidines including the use of two Suzuki-Miyaura's reactions. Also we contemplated the preparation of a series of 2,4,6-triarylated pyrrolopyrimidines where the aryl group at the position 2 has been introduced under Liebeskind-Srogl reaction conditions. Finally the preparation of 4-aminated pyrrolo [2,3-d] pyrimidines from alkynylpyrimidines has been fine-tuned and diverse derivative compounds have been synthesized.

Les bisoxazolines de symétrie C2, ligands chiraux bidentates formés par deux cycles oxazolines séparés par un atome de carbone portant deux substituants identiques, font partie de ligands le plus utilisés en chimie de coordination et en catalyse asymétrique (homogène et hétérogène). Ce travail décrit la synthèse de treize ligands polytopiques chiraux comportant des unités bisoxazolines. Ces ligands ont été par la suite utilisés, d'une part, en tant que ligands chiraux pour la construction des catalyseurs auto-supportés de Cu(II)/ ligand polytopique (catalyseurs testés par la suite dans les réactions d' α-amination de β-cétoesters énantiosélective, de desymétrisation asymétrique par benzoylation de meso-diols, de dédoublement cinétique de rac-diols et dans la nitroaldolisation du nitrobenzaldehyde ou réaction de Henry); et d'autre part, en tant que briques deconstruction dans l'autoassemblage alterné et contrôlé de polymères de coordination métalloorganiques racémiques et énantiopurs. / Chiral C2-symmetric bis(oxazolines), bidentate ligands formed by two oxazoline rings separated by a carbon atom with two identical substituents, are one of the most popular types of chiral ligands which have already been successfully used in coordination chemistry and asymmetric catalysis (heterogeneous and homogeneous). This work describes the synthesis of thirteen polytopic chiral ligands bearing bis(oxazolines) moieties which have then been used, on the one hand, as chiral ligands for the construction of selfsupported Cu(II)/ polytopic ligand catalysts which were subsequently tested in the enantioselective α-hydrazination of β-ketoesters, the asymmetric desymmetrization of meso-diols by benzoylation and the kinetic resolution of rac-diols and the nitroaldolisation reaction (Henry reaction); and on the other hand, as organic building blocks for the controlled and alternate self-assembly of racemic and enantiopur metal-organic coordination polymers.

Ce mémoire porte sur l’accès simple et peu coûteux à de nouveaux ligands ferrocéniques aminés et aminophosphinés et leur coordination avec des métaux de transition pour des applications en catalyse homogène.Des métallo-ligands aminés flexibles ont été obtenus et caractérisés après amination réductrice du 1,1’-diformylferrocène. D’autres ligands (N,N) rigides ont été isolés au départ du précurseur du 1,1’-di-tert-butyl-3,3’-diformylferrocène. Des aza-ferrocénophanes ont également été facilement préparés avec ces deux précurseurs carbonylés. Lors de la coordination de ces ligands avec le palladium, un palladacycle original a été isolé et caractérisé par diffraction de rayons X.Des ligands ferrocéniques (N,P) ont été obtenus par trois méthodes: i) ortholithiation de ligands ferrocéniques aminés suivie d’un ajout de chlorophosphine, ii) amination réductrice des ferrocènes formylés substitués ou non en présence d’amine portant une fonction phosphine, iii) substitution directe du ferrocène dilithié par des chlorophosphines comportant un hétérocycle azoté. Leur coordination avec du palladium et du platine a été étudiée. Ces métallo-ligands hybrides ont été impliqués dans des réactions de chlorures d’aryle avec des acides arylboroniques (couplage de Suzuki), ainsi que dans la réaction de Sonogashira avec le couplage de bromures et de chlorures d’aryle avec le phénylacétylène / This thesis focuses on simple and inexpensive access to new amino and aminophosphine ferrocenyl ligands and their coordination with transition metals for applications in homogeneous catalysis.Flexible amine metallo-ligands were obtained and characterized after reductive amination of 1,1'-diformylferrocene. Other rigid (N,N) ligands were isolated starting from the precursor 1,1'-di-tert-butyl-3, 3'-diformylferrocene. Aza-ferrocenophanes were also easily prepared with these two formyl precursors. During the coordination of these ligands with palladium, a stable and original palladacycle was isolated and characterized by DRX.(N,P) ferrocenyl ligands were obtained by three methods: i) ortholithiation of aminoferrocenyl ligands followed by addition of chlorophosphines, ii) reductive amination of substituted or not formylferrocene in the presence of amine bearing a phosphine function, iii) direct substitution of dilithiated ferrocene by chlorophosphines with a nitrogen-containing heterocycle. Their coordination with palladium and platinum has been studied. These hybrid metallo-ligands have been implicated in the reactions of aryl chlorides to arylboronic acids (Suzuki cross-coupling), as well as in the Sonogashira reaction involving of coupling aryl bromides and chlorides to phenylacetylene

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Le travail décrit dans ce mémoire concerne l'étude de la métallation régiosélective de deux bicycles fusionnés complexes : les furo[3,2-b]- et [2,3-c]pyridines. L'influence de la nature du système basique sur le cours de la réaction et sur la régiosélectivité de la lithiation a été étudiée avec différentes bases : n-BuLi, LTMP, LDA et [n-BuLi/LiDMAE]. D'un point de vue fondamental, cette étude nous a permis d'établir quelques règles pour la fonctionnalisation des hétérocycles complexes, ce qui nous a conduit à l'obtention efficace et rapide d'une vaste chimiothèque de furo[3,2-b]- et [2,3-c]pyridines polyfonctionnalisés et refonctionnalisables. Quelques composés préparés ont ainsi été mis en jeu dans des réactions de couplage catalysées par les métaux de transition (Pd, Ni). Les difficultés rencontrées au cours de ce travail nous ont permises de mettre en évidence une séquence de double fonctionnalisation des hétérocycles ?-déficients par une séquence "one-pot" combinant le piégeage d'un intermédiaire lithié par un électrophile et l'addition nucléophile d'une espèce réactive générée in-situ. Le développement de cette séquence nous a conduits à l'obtention directe de pyrazines, pyridines et furo[3,2-b]pyridines disubstituées / The work described in this PhD thesis concerns a regioselective metalation study of two fused heterocycles : the furo[3,2-b]- et [2,3-c]pyridines. The influence of the lithiated agent on the reaction course and on the selectivity of the lithiation has been studied with several bases : n-BuLi, LTMP, LDA and [n-BuLi/LiDMAE]. From a fundamental point of view, this study allowed us to establish some rules concerning the functionalisation of fused heterocycles, and then, a chemical library of polyfunctionalised furo[3,2-b]- and [2,3-c]pyridines has been designed. Some of the compounds obtained in this way were engaged in metallo-catalysed coupling reactions. The difficulties we met during this work allowed us to discover a double functionalisation sequence of ?-deficient heterocycles via a cascade process combining the trapping of lithiated intermediates and the nucleophilic addition of some in-situ released species. The development of this sequence afforded direct access to difunctionalised pyrazines, pyridines and furo[3,2-b]pyridines

La protéine kinase DYRK1A fait partie du groupe des CMGC kinases et est impliquée dans divers processus neurodégénératifs tels que la maladie d’Alzheimer.Dans ce cadre, une étude topologique a été menée autour d’un hit imidazo[1,2-B]pyridazine identifié par un criblage biologique. Ce composé a servi à concevoir des inhibiteurs ATP-Compétitifs de DYRK1A par l’utilisation de méthodes métallo-Catalysées (Pd, Cu) pour introduire divers fragments fonctionnalisés.Sur les soixante dérivés imidazo[1,2-X]azine synthétisés, sept composés ont montré une affinité nanomolaire pour DYRK1A (IC50 = 41-130 nM). En parallèle de ce travail de pharmacochimie, le développement de nouvelles méthodologies de synthèse a visé à la polysubstitution régiosélective du cycle pyridazine.En dernier lieu, nous avons donné les éléments et concepts permettant la construction de chimiothèques virtuelles dérivées de pyridazines et destinées à être criblées in silico. / DYRK1A protein kinase belongs to the CMGC group and is involved in neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease.In this context we examined an imidazo[1,2-B]pyridazine hit identified by biological screening, through detailed structure-Activity relationship studies. This compound was used to synthesize DYRK1A ATP-Competitive inhibitors by using metallo-Catalyzed methodologies (Pd, Cu) in order to introduce various functionalized moieties.Out of the 60 derivatives synthesized, 7 compounds showed nanomolar activities (IC50 = 41-130 nM).Beside this work of medicinal chemistry, new synthetic methodologies has been developed to regioselectively access polysubstituted pyridazine derivatives. Finally, we developed data and concepts to establish virtual pyridazine libraries for in silico screening.

Le travail décrit dans ce mémoire concerne l'étude de la métallation régiosélective d’un bicycle fusionné: la furo[3,2-B]pyridine. L'influence de la nature du système basique sur le cours de la réaction et sur la régiosélectivité de la lithiation a été étudiée avec différentes bases : n-BuLi, LiTMP, LiDA et [n-BuLi/LiDMAE]. D'un point de vue fondamental, cette étude nous a permis d'établir quelques règles pour la fonctionnalisation des furopyidines, ce qui nous a conduit à l'obtention efficace et rapide d'une vaste chimiothèque de furo[3,2-B]pyridines polyfonctionnalisées et refonctionnalisables. Quelques composés préparés ont ainsi été mis en jeu dans des réactions de couplage catalysées par les métaux de transition (Pd, Ni). Deux séquences originales de lithiations en « one-Pot » ont également été développées et permettent l’obtention de squelettes furopyridiniques hautement fonctionnalisés avec d’excellents rendements / The work described in this PhD thesis concerns the regioselective metalation study of a fused heterocycle : the furo[3,2-B]pyridine. The influence of the basic system on the reaction and on the regioselectivity of the lithiation has been studied with several bases : n-BuLi, LiTMP, LiDA and [n-BuLi/LiDMAE]. From a fundamental point of view, this study allowed us to establish some rules concerning the functionalization of furopyridines and to obtain a chemical library of various polyfunctionalized furo[3,2-B]pyridines, in good overall yields. Some of the compounds synthesized in this way, were engaged as substrate in metallo-Catalysed cross-Coupling reactions. Two efficient one-Pot multiple lithiations processes have been developed and lead to highly substitued furopyridinic scaffolds in excellent yields