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Ziel der Dissertation war die enantioselektive Totalsynthese des aus Streptomyces alboniger und Streptomyces aurantiacus isolierten Makrodiolids Pamamycin-607 (1a). Neben ungewöhnlichen autoregulatorischen und anionophoren Eigenschaften zeigt der 16-gliedrige Makrocyclus 1a, der sich aus den beiden Hydroxysäuren 48 ("larger fragment") und 49 ("smaller fragment") zusammensetzt, eine ausgeprägte antibiotische Wirkung gegen Gram-positive Bakterien inklusive multipel-antibiotikaresistenter Stämme von Mycobacterium tuberculosis, sowie gegen einige phytopathogene Pilze. Derzeit arbeiten mehrere Gruppen an der Synthese dieser Verbindung, die bislang jedoch noch nicht erreicht werden konnte. Der in dieser Arbeit verfolgte Syntheseweg basiert entscheidend auf einem zuvor in der Arbeitsgruppe entwickelten generellen Zugang zu Actinsäuren und deren Analoga unter Nutzung neuer Methoden zur Darstellung und Elaboration von Sultonen als Schlüsseltransformationen. Ausgehend von Furan und enantiomerenreinem (S)-1,2-Epoxypentan konnte so durch die erstmalige Anwendung dieser sechsstufigen Sequenz ein effizienter Zugang zu dem Hydroxymethylester 62 erarbeitet werden. Die Umwandlung dieses Actinsäurederivates 62 in das Hydroxyalkylfuran 50, das den Ausgangspunkt für eine iterative Anwendung der oben erwähnten Sultonroute bildet, gelang in sechs Schritten durch Nutzung einer diastereoselektiven Hydroborierung unter Vermeidung von 1,3-Allylspannung als Schlüsselschritt. Ausgehend von 50 konnte das larger fragment von Pamamycin-607, das auch als Baustein homologer Pamamycine dient, in weiteren sechs Schritten synthetisiert werden. Dazu wurde nach intensiver Optimierungsarbeit wiederum der oben erwähnte Zugang zu Actinsäurederivaten in modifizierter Form genutzt. Das smaller fragment 49, welches lediglich das C-2-Epimere von 62 darstellt, ließ sich ebenfalls durch Anwendung der Sultonroute generieren. Der für Actinsäuren ungewöhnlichen Konfiguration an C-2 musste dabei durch eine leichte Abänderung der Sequenz Rechnung getragen werden. Ausgehend von literaturbekanntem 2-Brom-4-methylfuran gelangt man so in sechs Schritten zum Methylester des smaller fragment 7. Eine mit der Yamaguchi-Cyclisierung der aus 62 generierten Säure einhergehende Epimerisierung an C-2 ermöglichte nach Öffnung des resultierenden Monolactons unter Lewis-Säurekatalyse eine Verkürzung der Synthese des smaller fragment von Pamamycin-607 auf drei Schritte. Weitere Untersuchungen ergaben, dass 62 nach basischer Äquilibrierung mit DBU und flashchromatographischer Trennung der resultierenden 1:1-Epimerenmischung sogar direkt in den Methylester des smaller fragment 7 überführt werden kann. Während die Yamaguchi-Veresterung des hydroxylgeschützten smaller fragment mit carboxylgeschütztem larger fragment sehr effizient zum Kupplungsprodukt führte, ergab die Cyclisierung nach Entfernung der Schutzgruppen lediglich eine Mischung aus 2-epi-Pamamycin-607 und 2,2'-bisepi-Pamamycin-607. Durch Abbau von natürlichem Pamamycin konnte jedoch ein sechsstufiger Zugang zur Cyclisierungsvorstufe erarbeitet werden, wodurch weitere Untersuchungen zur abschließenden Cyclisierung erleichtert werden. Des weiteren gelang es, im Rahmen der Untersuchungen zur Chemie der Actinsäuren ausgehend von 62 einen generellen Zugang zu den korrespondierenden Aminoactinsäuren zu erarbeiten, die als Ausgangspunkt für die Synthese von Azamakrocyclen dienen können.

Les macrolactones sont des squelettes structuraux importants dans de nombreuses sphères de l’industrie chimique, en particulier dans les marchés pharmaceutiques et cosmétiques. Toutefois, la stratégie traditionnelle pour la préparation de macrolactones demeure incommode en requérant notamment l’ajout (super)stœchiométrique d’agents activateurs. Conséquemment, des quantités stœchiométriques de sous-produits sont générées; ils sont souvent toxiques, dommageables pour l’environnement et nécessitent des méthodes de purification fastidieuses afin de les éliminer. La présente thèse décrit le développement d’une macrolactonisation efficace catalysée au hafnium directement à partir de précurseurs portant un acide carboxylique et un alcool primaire, ne générant que de l’eau comme sous-produit et ne nécessitant pas de techniques d’addition lente et/ou azéotropique. Le protocole a également été adapté à la synthèse directe de macrodiolides à partir de mélanges équimolaires de diols et de diacides carboxyliques et à la synthèse de dimères tête-à-queue de seco acides. Des muscs macrocycliques ainsi que des macrolactones pertinentes à la chimie médicinale ont pu être synthétisés avec l’approche développée. Un protocole pour l’estérification directe catalysée au hafnium entre des acides carboxyliques et des alcools primaires a aussi été développé. Différentes méthodes pour la macrolactonisation catalytique directe entre des alcools secondaires et des acides carboxyliques ont été étudiées. En outre, la stratégie de séparation de phase en macrocyclisation en débit continu a été appliquée lors de la synthèse totale formelle de la macrolactone ivorenolide A. Les étapes-clés de la synthèse incluent une macrocyclisation par le couplage d’alcynes de Glaser-Hay et une réaction de métathèse d’alcènes Z-sélective. / Macrolactones are important structural motifs in numerous chemical industries particularly in the pharmaceutical and cosmetic markets. However, the traditional strategy for the preparation of macrolactones remains cumbersome, often requiring stoichiometric or excess amounts of activating reagents. Consequently, stoichiometric quantities of by-products are generated. They are often toxic, environmentally damaging, and/or require tedious purification methods to remove them. The following thesis describes the development of an efficient hafnium-catalyzed direct macrolactonization between carboxylic acid and primary alcohol functionalities, generating only water as a by-product and without the need for slow addition or azeotropic techniques. The protocol was also adapted for the direct synthesis of macrodiolides from equimolar mixtures of diols and dicarboxylic acids and for the selective head-to-tail dimerization of seco-acids. Macrocyclic musks and macrolactones relevant to medicinal chemistry were synthesized using the developed approach. A hafnium-catalyzed esterification protocol between carboxylic acids and primary alcohols was also developed. Different methods for the direct catalytic macrolactonization from secondary alcohols and carboxylic acids were studied. Furthermore, the phase separation strategy for macrocyclization in continuous flow was applied in the formal total synthesis of the macrolactone ivorenolide A. The key steps of the synthesis include the Glaser-Hay alkyne coupling macrocyclization and a Z-selective olefin metathesis reaction.

Ziel der Dissertation war die enantioselektive Totalsynthese des aus Streptomyces alboniger und Streptomyces aurantiacus isolierten Makrodiolids Pamamycin-607 (1a). Neben ungewöhnlichen autoregulatorischen und anionophoren Eigenschaften zeigt der 16-gliedrige Makrocyclus 1a, der sich aus den beiden Hydroxysäuren 48 ("larger fragment") und 49 ("smaller fragment") zusammensetzt, eine ausgeprägte antibiotische Wirkung gegen Gram-positive Bakterien inklusive multipel-antibiotikaresistenter Stämme von Mycobacterium tuberculosis, sowie gegen einige phytopathogene Pilze. Derzeit arbeiten mehrere Gruppen an der Synthese dieser Verbindung, die bislang jedoch noch nicht erreicht werden konnte. Der in dieser Arbeit verfolgte Syntheseweg basiert entscheidend auf einem zuvor in der Arbeitsgruppe entwickelten generellen Zugang zu Actinsäuren und deren Analoga unter Nutzung neuer Methoden zur Darstellung und Elaboration von Sultonen als Schlüsseltransformationen. Ausgehend von Furan und enantiomerenreinem (S)-1,2-Epoxypentan konnte so durch die erstmalige Anwendung dieser sechsstufigen Sequenz ein effizienter Zugang zu dem Hydroxymethylester 62 erarbeitet werden. Die Umwandlung dieses Actinsäurederivates 62 in das Hydroxyalkylfuran 50, das den Ausgangspunkt für eine iterative Anwendung der oben erwähnten Sultonroute bildet, gelang in sechs Schritten durch Nutzung einer diastereoselektiven Hydroborierung unter Vermeidung von 1,3-Allylspannung als Schlüsselschritt. Ausgehend von 50 konnte das larger fragment von Pamamycin-607, das auch als Baustein homologer Pamamycine dient, in weiteren sechs Schritten synthetisiert werden. Dazu wurde nach intensiver Optimierungsarbeit wiederum der oben erwähnte Zugang zu Actinsäurederivaten in modifizierter Form genutzt. Das smaller fragment 49, welches lediglich das C-2-Epimere von 62 darstellt, ließ sich ebenfalls durch Anwendung der Sultonroute generieren. Der für Actinsäuren ungewöhnlichen Konfiguration an C-2 musste dabei durch eine leichte Abänderung der Sequenz Rechnung getragen werden. Ausgehend von literaturbekanntem 2-Brom-4-methylfuran gelangt man so in sechs Schritten zum Methylester des smaller fragment 7. Eine mit der Yamaguchi-Cyclisierung der aus 62 generierten Säure einhergehende Epimerisierung an C-2 ermöglichte nach Öffnung des resultierenden Monolactons unter Lewis-Säurekatalyse eine Verkürzung der Synthese des smaller fragment von Pamamycin-607 auf drei Schritte. Weitere Untersuchungen ergaben, dass 62 nach basischer Äquilibrierung mit DBU und flashchromatographischer Trennung der resultierenden 1:1-Epimerenmischung sogar direkt in den Methylester des smaller fragment 7 überführt werden kann. Während die Yamaguchi-Veresterung des hydroxylgeschützten smaller fragment mit carboxylgeschütztem larger fragment sehr effizient zum Kupplungsprodukt führte, ergab die Cyclisierung nach Entfernung der Schutzgruppen lediglich eine Mischung aus 2-epi-Pamamycin-607 und 2,2'-bisepi-Pamamycin-607. Durch Abbau von natürlichem Pamamycin konnte jedoch ein sechsstufiger Zugang zur Cyclisierungsvorstufe erarbeitet werden, wodurch weitere Untersuchungen zur abschließenden Cyclisierung erleichtert werden. Des weiteren gelang es, im Rahmen der Untersuchungen zur Chemie der Actinsäuren ausgehend von 62 einen generellen Zugang zu den korrespondierenden Aminoactinsäuren zu erarbeiten, die als Ausgangspunkt für die Synthese von Azamakrocyclen dienen können.