L'acide nonactique est un motif présent dans de nombreux composés naturels, tels que les macrotétrolides, qui présentent des activités biologiques remarquables et variées (antibiotiques, antitumorales, insecticides...). Le composé de base de cette famille est la nonactine, molécule qui a déjà fait l'objet de plusieurs synthèses. En revanche, il n'existe à notre connaissance qu'un seul exemple de préparation d'analogue de ce macrotétrolide.<br /> Cette thèse a pour objectif la préparation d'une série d'acides nonactiques modifiés et leur cyclisation en macrotétrolide. Cette synthèse sera réalisée en phase homogène avant d'être transposée sur support solide.<br /> La stratégie développée repose sur trois étapes clés diastéréosélectives : une séquence d'alkylation / réduction d'ester, suivie par la formation d'un motif tétrahydrofuranique par cyclisation électrophile et enfin une réaction de déshalogénation radicalaire. Les substrats de départ, des b-cétoesters, sont réduits en b-hydroxyesters de façon racémique mais également en version énantiosélective, puis protégés sous forme d'éthers de benzyle. Ces derniers ont tout d'abord été engagés dans une réaction tandem d'alkylation / réduction. Cependant, l'efficacité et la sélectivité de cette séquence ne s'est pas montrée satisfaisante. Nous avons alors envisagé de dissocier ces deux étapes. L'alkylation de l'ester en cétone puis réduction de celle-ci, ou la réduction de l'ester en aldéhyde qui est ensuite alkylé, ont conduit à une amélioration de l'efficacité et de la sélectivité de cette première étape. Finalement, une réaction d'allylation de l'aldéhyde suivie d'une séquence d'homologation de la double liaison a permis l'obtention de façon hautement stéréosélective des intermédiaires de type 1,3-diols bishomoallyliques. Leur cyclisation en tétrahydrofuranes a été réalisée en présence de dibrome ou de bromure d'iode. Cette réaction présente une excellente diastéréosélectivité en faveur des motifs THF cis-2,5-disubstitués. Enfin, une réaction de déshalogénation radicalaire a conduit, avec un de ces dérivés tétrahydrofuraniques, à un analogue de l'acide nonactique. La voie de synthèse optimisée, en phase homogène, est constituée de neuf étapes, qui permettent la transformation de façon énantiosélective et hautement diastéréosélective d'un b-cétoester en produit désiré avec un rendement global de 39%.<br /> La formation du macrotétrolide a été effectuée selon une stratégie classique de cyclisation d'un tétramère linéaire. Le rendement global de cette séquence est de 15%.

Les macrolactones sont des squelettes structuraux importants dans de nombreuses sphères de l’industrie chimique, en particulier dans les marchés pharmaceutiques et cosmétiques. Toutefois, la stratégie traditionnelle pour la préparation de macrolactones demeure incommode en requérant notamment l’ajout (super)stœchiométrique d’agents activateurs. Conséquemment, des quantités stœchiométriques de sous-produits sont générées; ils sont souvent toxiques, dommageables pour l’environnement et nécessitent des méthodes de purification fastidieuses afin de les éliminer. La présente thèse décrit le développement d’une macrolactonisation efficace catalysée au hafnium directement à partir de précurseurs portant un acide carboxylique et un alcool primaire, ne générant que de l’eau comme sous-produit et ne nécessitant pas de techniques d’addition lente et/ou azéotropique. Le protocole a également été adapté à la synthèse directe de macrodiolides à partir de mélanges équimolaires de diols et de diacides carboxyliques et à la synthèse de dimères tête-à-queue de seco acides. Des muscs macrocycliques ainsi que des macrolactones pertinentes à la chimie médicinale ont pu être synthétisés avec l’approche développée. Un protocole pour l’estérification directe catalysée au hafnium entre des acides carboxyliques et des alcools primaires a aussi été développé. Différentes méthodes pour la macrolactonisation catalytique directe entre des alcools secondaires et des acides carboxyliques ont été étudiées. En outre, la stratégie de séparation de phase en macrocyclisation en débit continu a été appliquée lors de la synthèse totale formelle de la macrolactone ivorenolide A. Les étapes-clés de la synthèse incluent une macrocyclisation par le couplage d’alcynes de Glaser-Hay et une réaction de métathèse d’alcènes Z-sélective. / Macrolactones are important structural motifs in numerous chemical industries particularly in the pharmaceutical and cosmetic markets. However, the traditional strategy for the preparation of macrolactones remains cumbersome, often requiring stoichiometric or excess amounts of activating reagents. Consequently, stoichiometric quantities of by-products are generated. They are often toxic, environmentally damaging, and/or require tedious purification methods to remove them. The following thesis describes the development of an efficient hafnium-catalyzed direct macrolactonization between carboxylic acid and primary alcohol functionalities, generating only water as a by-product and without the need for slow addition or azeotropic techniques. The protocol was also adapted for the direct synthesis of macrodiolides from equimolar mixtures of diols and dicarboxylic acids and for the selective head-to-tail dimerization of seco-acids. Macrocyclic musks and macrolactones relevant to medicinal chemistry were synthesized using the developed approach. A hafnium-catalyzed esterification protocol between carboxylic acids and primary alcohols was also developed. Different methods for the direct catalytic macrolactonization from secondary alcohols and carboxylic acids were studied. Furthermore, the phase separation strategy for macrocyclization in continuous flow was applied in the formal total synthesis of the macrolactone ivorenolide A. The key steps of the synthesis include the Glaser-Hay alkyne coupling macrocyclization and a Z-selective olefin metathesis reaction.