The neural mechanisms underlying genetic risk for schizophrenia, a highly heritable psychiatric condition, are still under investigation. New schizophrenia risk genes discovered through genome-wide association studies (GWAS), such as neurogranin (NRGN), can be used to identify these mechanisms. In this study we examined the association of two common NRGN risk single nucleotide polymorphisms (SNPs) with functional and structural brain-based intermediate phenotypes for schizophrenia. We obtained structural, functional MRI and genotype data of 92 schizophrenia patients and 114 healthy volunteers from the multisite Mind Clinical Imaging Consortium study. Two schizophrenia-associated NRGN SNPs (rs12807809 and rs12541) were tested for association with working memory-elicited dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) activity and surface-wide cortical thickness. NRGN rs12541 risk allele homozygotes (TT) displayed increased working memory-related activity in several brain regions, including the left DLPFC, left insula, left somatosensory cortex and the cingulate cortex, when compared to non-risk allele carriers. NRGN rs12807809 non-risk allele (C) carriers showed reduced cortical gray matter thickness compared to risk allele homozygotes (TT) in an area comprising the right pericalcarine gyrus, the right cuneus, and the right lingual gyrus. Our study highlights the effects of schizophrenia risk variants in the NRGN gene on functional and structural brain-based intermediate phenotypes for schizophrenia. These results support recent GWAS findings and further implicate NRGN in the pathophysiology of schizophrenia by suggesting that genetic NRGN risk variants contribute to subtle changes in neural functioning and anatomy that can be quantified with neuroimaging methods.

While previous studies successfully identified the core neural substrates of the animal subtype of specific phobia, only few and inconsistent research is available for dental phobia. These findings might partly relate to the fact that, typically, visual stimuli were employed. The current study aimed to investigate the influence of stimulus modality on neural fear processing in dental phobia. Thirteen dental phobics (DP) and thirteen healthy controls (HC) attended a block-design functional magnetic resonance imaging (fMRI) symptom provocation paradigm encompassing both visual and auditory stimuli. Drill sounds and matched neutral sinus tones served as auditory stimuli and dentist scenes and matched neutral videos as visual stimuli. Group comparisons showed increased activation in the insula, anterior cingulate cortex, orbitofrontal cortex, and thalamus in DP compared to HC during auditory but not visual stimulation. On the contrary, no differential autonomic reactions were observed in DP. Present results are largely comparable to brain areas identified in animal phobia, but also point towards a potential downregulation of autonomic outflow by neural fear circuits in this disorder. Findings enlarge our knowledge about neural correlates of dental phobia and may help to understand the neural underpinnings of the clinical and physiological characteristics of the disorder.

Nearly all functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies are conducted in the supine body posture, which has been discussed as a potential confounder of such examinations. The literature suggests that cognitive functions, such as problem solving or perception, differ between supine and upright postures. However, the effect of posture on many cognitive functions is still unknown. Therefore, the aim of the present study was to investigate the effects of body posture (supine vs. sitting) on one of the most frequently used paradigms in the cognitive sciences: the N-back working memory paradigm. Twenty-two subjects were investigated in a randomized within-subject design. Subjects performed the N-back task on two consecutive days in either the supine or the upright posture. Subjective sleep quality and chronic stress were recorded as covariates. Furthermore, changes in mood dimensions and heart rate variability (HRV) were assessed during the experiment. Results indicate that the quality of sleep strongly affects reaction times when subjects performed a working memory task in a supine posture. These effects, however, could not be observed in the sitting position. The findings can be explained by HRV parameters that indicated differences in autonomic regulation in the upright vs. the supine posture. The finding is of particular relevance for fMRI group comparisons when group differences in sleep quality cannot be ruled out.

The choice of a meaningful baseline condition is a crucial issue for each experimental design. In the case of cognitive emotion regulation, it is common to either let participants passively view emotional stimuli without any further specific instructions or to instruct them to actively attend to and permit any arising emotions, and to contrast one of these baseline conditions with a regulation condition. While the “view” strategy can be assumed to allow for a more spontaneous emotional response, the “permit” strategy may result in a more pronounced affective and cognitive response. As these conceptual differences may be associated with differences both in subjective emotional experience and neural activation, we compared these two common control conditions within a single functional magnetic resonance imaging (fMRI) experiment, during which participants were instructed to either passively view a set of unpleasant and neutral pictures or to actively permit any emotions arising in response to the unpleasant pictures. Trial-by-trial ratings confirmed that participants perceived the unpleasant pictures as more arousing than the neutral pictures, but also indicated higher subjective arousal during the “permit negative” as compared to the “view negative” and “view neutral” conditions. While both the “permit negative” and “view negative” conditions led to increased activation of the bilateral amygdala when contrasted with the passive viewing of neutral pictures, activation in the left amygdala was increased in response to the “permit” instruction as compared to the “view” instruction for unpleasant pictures. The increase in amygdala activation in both the “permit” and “view” conditions renders both strategies as suitable baseline conditions for studies of cognitive emotion regulation. Conceptual and activation differences, however, indicate that these two variants are not exchangeable and should be chosen depending on the experimental context.

Background: Panic disorder with agoraphobia is characterized by panic attacks and anxiety in situations where escape might be difficult. However, neuroimaging studies specifically focusing on agoraphobia are rare. Here we used functional magnetic resonance imaging (fMRI) with disorder-specific stimuli to investigate the neural substrates of agoraphobia. Method. We compared the neural activations of 72 patients suffering from panic disorder with agoraphobia with 72 matched healthy control subjects in a 3-T fMRI study. To isolate agoraphobia-specific alterations we tested the effects of the anticipation and perception of an agoraphobia-specific stimulus set. During fMRI, 48 agoraphobia-specific and 48 neutral pictures were randomly presented with and without anticipatory stimulus indicating the content of the subsequent pictures (Westphal paradigm). Results: During the anticipation of agoraphobia-specific pictures, stronger activations were found in the bilateral ventral striatum and left insula in patients compared with controls. There were no group differences during the perception phase of agoraphobia-specific pictures. Conclusions: This study revealed stronger region-specific activations in patients suffering from panic disorder with agoraphobia in anticipation of agoraphobia-specific stimuli. Patients seem to process these stimuli more intensively based on individual salience. Hyperactivation of the ventral striatum and insula when anticipating agoraphobiaspecific situations might be a central neurofunctional correlate of agoraphobia. Knowledge about the neural correlates of anticipatory and perceptual processes regarding agoraphobic situations will help to optimize and evaluate treatments, such as exposure therapy, in patients with panic disorder and agoraphobia.

Background: Cognitive behavioral therapy (CBT) is an effective treatment for panic disorder with agoraphobia (PD/AG). It is unknown, how variants of CBT differentially modulate brain networks involved in PD/AG. This study was aimed to evaluate the effects of therapist-guided (T+) versus selfguided (T–) exposure on the neural correlates of fear conditioning in PD/AG. Method: In a randomized, controlled multicenter clinical trial in medication-free patients with PD/AG who were treated with 12 sessions of manualized CBT, functional magnetic resonance imaging (fMRI) was used during fear conditioning before (t1) and after CBT (t2). Quality-controlled fMRI data from 42 patients and 42 healthy subjects (HS) were obtained. Patients were randomized to two variants of CBT (T+, n = 22, and T–, n = 20). Results: The interaction of diagnosis (PD/AG, HS), treatment group (T+, T–), time point (t1, t2) and stimulus type (conditioned stimulus: yes, no) revealed activation in the left hippocampus and the occipitotemporal cortex. The T+ group demonstrated increased activation of the hippocampus at t2 (t2 > t1), which was positively correlated with treatment outcome, and a decreased connectivity between the left inferior frontal gyrus and the left hippocampus across time (t1 > t2). Conclusion: After T+ exposure, contingency-encoding processes related to the posterior hippocampus are augmented and more decoupled from processes of the left inferior frontal gyrus, previously shown to be dysfunctionally activated in PD/AG. Linking single procedural variants to neural substrates offers the potential to inform about the optimization of targeted psychotherapeutic interventions.

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Der ischämische Schlaganfall ist global eine der bedeutendsten Volkskrankheiten. Die derzeit verfügbaren kurativen Therapieoptionen werden vorrangig durch ein enges therapeutisches Zeitfenster limitiert. Ziel der aktuellen Schlaganfallforschung ist die Entwicklung von über dieses Zeitfenster hinaus wirksamen Therapien. Ein vielversprechender neuer Ansatz ist die experimentelle Behandlung mit humanen Nabelschnurblutzellen. Diese Arbeit erforscht das therapeutische Zeitfenster für die systemische Therapie des ischämischen Schlaganfalls mittels mononukleärer Nabelschnurblutzellen (hUCB MNC) in spontanhypertensiven Ratten nach permanentem Verschluss der Arteria cerebri media (pMCAO). Hierzu wurden die Therapiezeitpunkte 4, 24, 72, 120 Stunden und 14 Tage nach experimentellem Schlaganfall in einem komplexen Studiendesign inklusive neurofunktioneller Tests, magnetresonanztomographischer und immunhistochemischer Verfahren untersucht. In vitro wurde der Einfluss kokultivierter hUCB MNC auf Nekrose und Apoptose in neuralem Gewebe unter Sauerstoff-Glukose-Deprivation betrachtet. Die Studie ergab eine verbesserte funktionelle Rekonvaleszenz und eine geringere Ausprägung von Atrophie und Astroglianarbe bei Therapie innerhalb eines 72- Stunden-Zeitfensters. In vitro wurde eine signifikante Reduktion von Nekrose und Apoptose durch kokultivierte hUCB MNC beobachtet. Eine histologische Relokalisierung der intravenös applizierten Zellen war in keiner Therapiegruppe möglich. Die Integration der hUCB MNC ins Hirnparenchym stellt somit keine conditio sine qua non für die funktionelle Erholung nach Schlaganfall dar. Trotz des beobachteten erweiterten Zeitfensters ist die Translation dieses Therapieansatzes in die klinische Realität kritisch zu diskutieren, da weiterführende Studien unserer Arbeitsgruppe eine limitierte Wirksamkeit unter sehr praxisnahen Bedingungen (z.B. Einsatz kryokonservierter hUCB MNC) gezeigt haben. / Experimental treatment strategies using human umbilical cord blood mononuclear cells (hUCB MNCs) represent a promising option for alternative stroke therapies. An important point for clinical translation of such treatment approaches is knowledge on the therapeutic time window. Although expected to be wider than for thrombolysis, the exact time window for hUCB MNC therapy is not known. Our study aimed to determine the time window of intravenous hUCB MNC administration after middle cerebral artery occlusion (MCAO). Male spontaneously hypertensive rats underwent MCAO and were randomly assigned to hUCB MNC administration at 4h, 24h, 72h, 120h or 14d. Influence of cell treatment was observed by magnetic resonance imaging on days 1, 8 and 29 following MCAO and by assessment of functional neurological recovery. On day 30, brains were screened for glial scar development and presence of hUCB MNCs. Further, influence of hUCB MNCs on necrosis and apoptosis in post-ischemic neural tissue was investigated in hippocampal slices cultures. Transplantation within a 72h time window resulted in an early improvement of functional recovery, paralleled by a reduction of brain atrophy and diminished glial scarring. Cell transplantation 120h post MCAO only induced minor functional recovery without changes in the brain atrophy rate and glial reactivity. Later transplantation (14d) did not show any benefit. No evidence for intracerebrally localized hUCB MNCs was found in any treatment group. In vitro hUCB MNCs were able to significantly reduce post-ischemic neural necrosis and apoptosis. Our results for the first time indicate a time window of therapeutic hUCB MNC application of at least 72 hours. The time window is limited, but wider than compared to conventional pharmacological approaches. The data furthermore confirms that differentiation and integration of administered cells is not a prerequisite for poststroke functional improvement and lesion size reduction.

Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist zu einer essentiellen Untersuchungsmethode der Neurowissenschaften geworden. Sie ermöglicht es, mittels eines kurzen, starken Magnetfeldes, Neuronen im Gehirn anzuregen und kurzfristig deren Aktivität zu modulieren. Diese Effekte sind allerdings nur bei Stimulation des motorischen Kortexes als motorisch evozierte Potentiale (MEP) an peripheren Muskeln direkt messbar. Hier lässt sich auch eine individuelle Reizschwelle (engl. motorthreshold, MT) bestimmen, die sich allerdings von Proband zu Proband stark unterscheidet. Bei Stimulation außerhalb des motorischen Kortexes, bei der durch Änderung der Aktivität einer umschriebenen Neuronengruppe, behaviorale Effekte erzeugt werden sollen, existiert ein solches direktes Maß der neuronalen Erregbarkeit nicht, weshalb häufig die Stimulationsintensität an die individuelle MT angepasst wird. Die vorliegenden Arbeit stellt, diese Anpassung der Intensität in Frage. Hierzu erhielten Probanden vor der Durchführung eines kognitiven Tests über einer mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) ermittelten Region des präfrontalen Kortex eine Stimulation. Die Intensität wurde hierbei einmal an die MT angepasst und einmal nicht. Erstmals konnte mittels einer Korrelationsanalyse gezeigt werden, dass es einen Zusammenhang zwischen der Sensitivität des präfrontalen Kortexes und der des Motorkortexes gibt. Dieser Zusammenhang kann zur nachträglichen Korrektur der behavioralen Daten genutzt werden, da die MT die zwischen den Probanden bestehenden relativen Unterschiede erklärt.

Bildgesteuerte, perkutane Interventionen stellen bei vielen diagnostischen und therapeutischen Fragestellungen eine Alternative zum chirurgischen Vorgehen dar. Hierbei kommen bevorzugt die Sonographie und die Computertomographie (CT) zum Einsatz. Zu den Indikationen für eine gezielte Nutzung der Magnetresonanztomographie (MRT) zählen Befunde, die sich mit anderen Modalitäten nicht ausreichend darstellen lassen, die fehlende Strahlenexposition (CT) sowie Alleinstellungsmerkmale wie der hervorragende native Weichteilkontrast oder die Möglichkeiten zur Darstellung von Temperaturen oder Diffusionsprozessen. Zu den Nachteilen zählen die langen Messzeiten, das starke Magnetfeld sowie die räumliche Enge in den meist röhrenförmigen Geräten, die ein interventionelles Vorgehen oft erschweren. Stereotaktische Führungs- und Navigationshilfen sind kein notwendiger Bestandteil der interventionellen Ausrüstung, ermöglichen jedoch oft eine gezieltere Planung, bessere Visualisierung oder vereinfachte Durchführung, insbesondere gegenüber einer rein kognitiven Einbeziehung der MRT-Informationen. Assistenzsysteme für geschlossene MRT-Geräte sind meist rahmenbasiert und beschränken sich auf bestimmte Regionen, z. B. die Mamma, die Prostata oder das muskuloskelettale System. Diese Arbeit beschreibt hingegen eine leistungsstarke rahmenlose Assistenztechnik (Navigation), die sich praktisch in beliebigen Körperregionen einsetzen lässt. Der Operateur orientiert sich dabei anhand von hochwertigen MRT-Ansichten, die gemäß der in Echtzeit erfassten Nadellage aus einem kurz zuvor erhobenen Referenzdatensatz reformatiert werden. Ausgehend von der Implementierung an einem speziellen offenen MRT-System (0,5 T) werden interventionelle Komponenten und Methoden beschrieben, die erfolgreich auf ein herkömmliches MRT-System (1,5 T) übertragen wurden. Die Einschränkungen des geschlossenen Systems führten dabei zu einer speziellen Registrierungstechnik mit Hilfe einer kompakten, frei positionierbaren Referenzplatte mit resonanten Miniatur-Hochfrequenzspulen (semiaktiv) als MR-Positionsmarker. Im Vordergrund stand die systematische Prüfung der Marker hinsichtlich Signalverhalten und Sicherheit sowie die Zuverlässigkeit und Genauigkeit einer vollautomatischen, bildbasierten 3D-Lokalisation unter experimentellen und klinischen Randbedingungen. Gegenüber herkömmlichen, passiven (Kontrastmittel-) Markern zeichnet sich die semiaktive Technik dadurch aus, dass sie gleichzeitig, auch mehrere, beliebig über das gesamte Messvolumen verteilte Marker, praktisch unabhängig von sämtlichen anatomischen Strukturen lokalisieren kann. Sowohl die Festlegung einer Position (ein Marker) oder einer Ebene (drei Marker) wie auch die navigierte Platzierung einer Nadel zeigten im Experiment ausreichend hohe Genauigkeiten. Auf Basis einer zeitlich optimierten (Subsekunden-) Markerbildgebung konnte experimentell eine robotisch geführte Nadel direkt im MRT bildgebend verfolgt werden, was weitere Anwendungen der Lokalisationstechnik in Aussicht stellt. Navigierte Biopsien an einem Gewebephantom zeigten nach ausschließlich stereotaktischer Positionierung – ohne Kontrollbildgebung – unabhängig vom Erfahrungsgrad der medizinischen Anwender ausreichend hohe Trefferquoten. Gleichzeitig lieferte die Studie wertvolle, auch anwenderspezifische Erkenntnisse über die Bedienbarkeit sowie den Zeitbedarf für einzelne Interventionsschritte. Im Vergleich mit anderen prototypischen oder kommerziellen Systemen zeigte sich die vorgestellte Assistenztechnik – am Beispiel muskuloskelettaler Interventionen – als klinisch flexibel einsetzbar.