Previous research and current models have proposed that the right temporoparietal junction (rTPJ) is crucially involved in the control and distinction of shared representations of action. Hitherto, this assumption has mainly been based on neuroimaging work ( (Spengler, von Cramon, & Brass, 2009); (Spengler, von Cramon, & Brass, 2010)) We tested this hypothesis, that the rTPJ is causally involved in managing shared representations by using repetitive transcranial magnetic stimulation in an offline paradigm to disrupt neural activity in this region. Using a simple imitation-inhibition task we showed that stimulation of the rTPJ led to increased reaction times when participants had to control automatic imitation of a perceived hand movement, as they had to concurrently plan and execute an opposite movement. Our study provides the first empirical evidence that the rTPJ is necessary for managing and navigating within a shared representational system. These results may also have important implications for future theorizing about the role of the TPJ region in controlling shared representations also in other domains, such as somatosensation or emotional experiences.

Basierend auf der aktuellen Studienlage wurde versucht, Modellannahmen zum auditi- ven Sprachverständnisses weiter zu ergründen. Im Mittelpunkt stand dabei die Rolle des Gyrus angularis der sprachdominanten Hemisphäre bei der semantischen Integration von Worten in einen gegebenen Satzkontext. Zu diesem Zweck wurden 15 gesunde Proban- den mithilfe von repetitiver transkranieller Magnetstimulation (rTMS) in einem Sprach- verständnisexperiment untersucht. So konnte die funktionelle Relevanz der genannten Hirnregion in Abhängigkeit der Signalqualität des gehörten Satzes und des semanti- schen Kontextes untersucht werden. Zielparameter waren dabei der Anteil der korrekt wiederholten Wörter und Schlüsselwörter des Satzes sowie die Reaktionsgeschwindigkeit.

Induktion präfrontaler Dysfunktion bei gesunden Probanden durch inhibitorische TMS: Eine NIRS-Messung / Induction of a prefrontal dysfunction on healthy subjects with inhibitory TMS: a near-infrared spectroscopy (NIRS) study

Insbesondere bildgebende Verfahren wie die funktionelle Magnetresonanztomografie (fMRT), haben innerhalb der letzten Jahre verdeutlicht, dass verschiedene Sprachkomponenten in weit verzweigten kortikalen Netzwerken im menschlichen Gehirn repräsentiert sind. Die in dieser Arbeit durchgeführte Studie kombinierte transkranielle Magnetstimulation (TMS) und fMRT mit dem Ziel phonologische und semantische Sprachnetzwerke detaillierter zu charakterisieren. Bisherige Studien identifizierten u. a. den linken Gyrus supramarginalis (SMG) und posterioren Anteil des Gyrus frontalis inferior (pIFG) als Kernregionen der phonologischen Entscheidungsaufgabe. Semantische Entscheidungsaufgaben wurden dahingegen u. a. mit dem linken Gyrus Angularis (ANG) und dem anterioren Anteil des Gyrus frontalis inferior (aIFG) in Verbindung gebracht. In der vorliegenden Arbeit wurde ein Laborexperiment an 17 gesunden, rechtshändigen und deutschsprachigen Probanden in zwei Sitzungen durchgeführt. Mithilfe eines hemmenden TMS Protokolls, der „continuous Theta Burst Stimulation“ (cTBS) sollte die kortikale Erregbarkeit über den Stimulationszeitraum hinaus reversibel moduliert werden. Eine neuronavigierte cTBS wurde entweder über dem linken SMG oder dem linken ANG appliziert. Der cTBS folgte, direkt im Anschluss, eine ereigniskorrelierte fMRT Untersuchung, während derer die Probanden auditiv präsentierte semantische und phonologische (Einzel ) Wortentscheidungsaufgaben bearbeiteten. Mit der fMRT sollten Veränderungen kortikaler Aktivierungsmuster durch die konditionierende TMS während der Bearbeitung der Aufgaben abgebildet werden. Die Ergebnisse der Studie tragen zum Verständnis der Wirkungsweise der cTBS über nicht motorischen Kortexarealen bei. Die Stimulation führte zu einer signifikanten Abnahme des „blood oxygenation level dependent“ (BOLD) Kontrasts am Stimulationsort. Weiterhin zeigten die Ergebnisse, dass die cTBS nicht nur am Ort der Stimulation zu einer Änderung der BOLD Kontrasts führt, sondern ein gesamtes Netzwerk spezifisch zu modulieren scheint. Eine cTBS über dem linken SMG führt u. a. zu einer verminderten BOLD Antwort im linken pIFG. Die Stimulation des linken ANG resultierte u. a. in einer erniedrigten BOLD Reaktion des aIFG. Eine Aufgabenspezifität nach Stimulation des SMG bzw. ANG wurde jedoch nicht evident. Dennoch unterstützen die Ergebnisse die Annahme, dass mögliche Verhaltenseffekte nach einer cTBS nicht zwingend auf den Ort der Stimulation zurückgeführt werden können. Weiterhin verdeutlichen die Stimulationseffekte, dass der SMG und der ANG in zwei unterschiedliche Netzwerke eingebunden sind.

Insbesondere bildgebende Verfahren wie die funktionelle Magnetresonanztomografie (fMRT), haben innerhalb der letzten Jahre verdeutlicht, dass verschiedene Sprachkomponenten in weit verzweigten kortikalen Netzwerken im menschlichen Gehirn repräsentiert sind. Die in dieser Arbeit durchgeführte Studie kombinierte transkranielle Magnetstimulation (TMS) und fMRT mit dem Ziel phonologische und semantische Sprachnetzwerke detaillierter zu charakterisieren. Bisherige Studien identifizierten u. a. den linken Gyrus supramarginalis (SMG) und posterioren Anteil des Gyrus frontalis inferior (pIFG) als Kernregionen der phonologischen Entscheidungsaufgabe. Semantische Entscheidungsaufgaben wurden dahingegen u. a. mit dem linken Gyrus Angularis (ANG) und dem anterioren Anteil des Gyrus frontalis inferior (aIFG) in Verbindung gebracht. In der vorliegenden Arbeit wurde ein Laborexperiment an 17 gesunden, rechtshändigen und deutschsprachigen Probanden in zwei Sitzungen durchgeführt. Mithilfe eines hemmenden TMS Protokolls, der „continuous Theta Burst Stimulation“ (cTBS) sollte die kortikale Erregbarkeit über den Stimulationszeitraum hinaus reversibel moduliert werden. Eine neuronavigierte cTBS wurde entweder über dem linken SMG oder dem linken ANG appliziert. Der cTBS folgte, direkt im Anschluss, eine ereigniskorrelierte fMRT Untersuchung, während derer die Probanden auditiv präsentierte semantische und phonologische (Einzel ) Wortentscheidungsaufgaben bearbeiteten. Mit der fMRT sollten Veränderungen kortikaler Aktivierungsmuster durch die konditionierende TMS während der Bearbeitung der Aufgaben abgebildet werden. Die Ergebnisse der Studie tragen zum Verständnis der Wirkungsweise der cTBS über nicht motorischen Kortexarealen bei. Die Stimulation führte zu einer signifikanten Abnahme des „blood oxygenation level dependent“ (BOLD) Kontrasts am Stimulationsort. Weiterhin zeigten die Ergebnisse, dass die cTBS nicht nur am Ort der Stimulation zu einer Änderung der BOLD Kontrasts führt, sondern ein gesamtes Netzwerk spezifisch zu modulieren scheint. Eine cTBS über dem linken SMG führt u. a. zu einer verminderten BOLD Antwort im linken pIFG. Die Stimulation des linken ANG resultierte u. a. in einer erniedrigten BOLD Reaktion des aIFG. Eine Aufgabenspezifität nach Stimulation des SMG bzw. ANG wurde jedoch nicht evident. Dennoch unterstützen die Ergebnisse die Annahme, dass mögliche Verhaltenseffekte nach einer cTBS nicht zwingend auf den Ort der Stimulation zurückgeführt werden können. Weiterhin verdeutlichen die Stimulationseffekte, dass der SMG und der ANG in zwei unterschiedliche Netzwerke eingebunden sind.

Previous research and current models have proposed that the right temporoparietal junction (rTPJ) is crucially involved in the control and distinction of shared representations of action. Hitherto, this assumption has mainly been based on neuroimaging work ( (Spengler, von Cramon, & Brass, 2009); (Spengler, von Cramon, & Brass, 2010)) We tested this hypothesis, that the rTPJ is causally involved in managing shared representations by using repetitive transcranial magnetic stimulation in an offline paradigm to disrupt neural activity in this region. Using a simple imitation-inhibition task we showed that stimulation of the rTPJ led to increased reaction times when participants had to control automatic imitation of a perceived hand movement, as they had to concurrently plan and execute an opposite movement. Our study provides the first empirical evidence that the rTPJ is necessary for managing and navigating within a shared representational system. These results may also have important implications for future theorizing about the role of the TPJ region in controlling shared representations also in other domains, such as somatosensation or emotional experiences.:1 Bibliografische Beschreibung 2 Introduction 2.1 Imitation 2.1.1 Automatic imitation and mirroring 2.1.2 Control of automatic imitation 2.2 Functional Neuroanatomy 2.2.1 Temporo-parietal junction (TPJ) 2.2.2 Function of the right TPJ 2.3 Transcranial magnetic stimulation (TMS) 2.3.1 History 2.3.2 Physical Basis of TMS 2.3.3 TMS stimulatore 2.3.4 rTMS 2.3.5 Medical Use 3 Own Study: Aims and research questions 3.1 Research Questions 4 Materials and Methods 4.1 Participants 4.2 General procedure 4.3 Imitation-Inhibition task 4.4 TMS- protocol 4.5 Data analysis 5 Results 6 Discussion 7 Conclusion 8 Literatur directory 9 Figures and Table 10 Curriculum Vitae 12 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit

Sprache stellt unsere elementare Fähigkeit zur Kommunikation dar. Durch sie wird die Assoziation von Lauten und Symbolen mit Bedeutungen möglich. Um Sprache jedoch praktisch nutzen zu können, müssen im Gedächtnis sensorische Information mit motorischen Systemen verknüpft werden (Price, 2000). In der vorliegenden Untersuchung wurden zwei für das Sprachverständnis wichtige linguistische Komponenten, die phonologische und semantische Verarbeitung, unterschieden (Poldrack et al., 1999). Die Semantik beschäftigt sich mit der Bedeutungsanalyse, die Phonologie dagegen mit der Lautanalyse. Die Geschichte der modernen Sprachforschung begann im 19. Jahrhundert. Bedeutende erste Erkenntnisse stammen dabei von Wernicke (1874) und Broca (1861). Anhand ihrer Untersuchungen klinischer Läsionen konnte dem ‚Broca-Areal’ im linken IFG eine wichtige Funktion in der Sprachproduktion und dem ‚Wernicke-Areal’ im linken posterioren Gyrus temporalis superior eine wichtige Funktion für das Sprachverständnis zugeschrieben werden. Diese Erkenntnisse wurden durch Lichtheim (1885) im ersten klassischen Sprachmodell zusammengefasst. Anhand neuer Forschungen konnten in den letzten Jahren detailliertere und komplexere Modelle zum Sprachverständnis und zur Sprachproduktion entwickelt werden (z.B. Hickok & Poeppel, 2004), die darauf hinweisen, dass das klassische Broca-Wernicke-Lichtheim Modell zu einfach dargestellt ist (Dronkers et al., 2004; Graves, 1997; Shalom & Poeppel, 2008). Aktuelle Studien zu neurobiologischen Korrelaten für das Verständnis von Sprache basieren zum Teil auf modernen bildgebenden Verfahren wie fMRT und PET, welche die Möglichkeit bieten, ein spezifisches Verhalten mit kortikaler Aktivität zu assoziieren. Zudem boten neue Techniken das Privileg, nicht mehr nur Studien an Patienten mit klinischen Läsionen durchführen zu können, sondern nun auch physiologische Korrelate an gesunden Probanden zu untersuchen (Bookheimer, 2002; Devlin et al., 2002; Zatorre et al., 1996). Dies brachte die Chance hervor, unabhängig von Reorganisationsprozessen klar abgrenzbare Hirnareale, ihre Funktionen und Interaktionen genauer zu untersuchen und damit das bisherige Verständnis der kortikalen Sprachverarbeitung immens zu erweitern (Price, 2000). Eine weitere technische Neuerung wurde 1985 mit der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) vorgestellt. Die TMS ist eine einfache, schmerzlose, nichtinvasive Alternative zur elektrischen Stimulation des Gehirns. Über ein zeitlich veränderliches magnetisches Feld in einer Spule wird ein Stromfluss im unterliegenden Gewebe induziert und die kortikale Funktion beeinflusst (Barker et al., 1985). Obwohl diese Technik zunächst vorrangig zur Erforschung motorischer Funktionen genutzt wurde, kann sie heute vor allem auch in Kombination mit der funktionellen Bildgebung und als nicht-invasive Möglichkeit dienen um die Relevanz eines spezifischen Areals für die Durchführung bestimmter (Sprach-)Aufgaben aufzuzeigen (Devlin & Watkins, 2008; Hartwigsen et al., 2010b; Sparing et al., 2001; Tarapore et al., 2013). In der vorliegenden TMS-Studie wurden vier Sprachareale auf ihre Relevanz für die beiden linguistischen Komponenten Phonologie und Semantik untersucht. Dabei wird nicht nur auf die Funktion der einzelnen Regionen für die Bearbeitung phonologischer und semantischer Aufgaben fokussiert, sondern zudem in Zusammenschau mit der Vorstudie (Hartwigsen et al., 2016) die Existenz zweier relevanter Netzwerke postuliert. In Analogie zum visuellen System gingen bereits Hickok & Poeppel (2004) von einem fronto-temporo-parietalen dualen Bahnsystem aus, welches sich in einen dorsalen (sensorisch-motorischen) und einen ventralen (sensorisch-konzeptuellen) Strom gliedern lässt. Die phonologische Sprachverarbeitung wird dabei vom dorsalen Strom verkörpert und der ventrale Strom scheint für die semantischen Bezüge verantwortlich zu sein (Saur et al., 2008). Da vorherige Studien bereits Aktivierungen sowohl im aIFG (Dapretto & Bookheimer, 1999; Gough et al., 2005; Poldrack et al., 1999; Wagner et al., 2000) als auch im ANG (Binder et al., 2009; Mechelli et al., 2007; C J Price, 2000) bei semantischen Aufgabenstellungen aufzeigen konnten und der Beleg für eine Relevanz des pIFG (Martha W Burton et al., 2005; Devlin & Watkins, 2007; Hartwigsen, Price, et al., 2010; Paulesu et al., 1993) und SMG (Hartwigsen et al., 2010a; Sliwinska et al., 2012; Stoeckel et al., 2009; Zatorre et al., 1996) bei phonologischen Analysen gebracht wurde, war das Ziel der vorliegenden Studie, das Vorhandensein zweier Netzwerke aufzuzeigen und die funktionelle Integrität sowie Zusammenarbeit oder Kompensationsmechanismen der Regionen untereinander darzustellen. Die Grundlage für die Untersuchungen bot die Vorstudie von Hartwigsen et al. (2016). Mit Hilfe einer konditionierenden offline Stimulation in Kombination mit akuter online Interferenz wurden hierbei jeweils ein parietales Areal (SMG oder ANG) und ein frontales Areal (aIFG oder pIFG) gleichzeitig in ihrer Funktion beeinträchtigt. Die Ergebnisse belegten allgemein die Hypothesen anderer Autoren, einer semantischen Verarbeitung in den beiden Arealen ANG und aIFG sowie einer Beteiligung von pIFG und SMG an der Lösung phonologischer Aufgaben. Aus der kombinierten Stimulation eines für eine Aufgabe spezifischen Areals mit einem der jeweiligen anderen Aufgabe zugeordneten Kontrollareal (pIFG und ANG, aIFG und SMG) konnten zudem Vermutungen auch über die funktionelle Relevanz der einzelnen Regionen angestellt werden. Die Ergebnisse führten zu den Hypothesen, dass kortikale parieto-frontale Netzwerke für die Verarbeitung semantischer und phonologischer Aufgaben existieren, die Relevanz der Einzelregionen für die Einordnung in semantische und phonologische Kriterien jedoch unterschiedlich ist. Somit bestätigte sich, dass eine multifokale TMS der beiden Areale aIFG und ANG zu einer signifikant verlängerten mittleren Reaktionszeit für die semantische im Vergleich zur phonologischen Aufgabe führt, eine unifokale TMS eines der beiden Areale in Verbindung mit Stimulation eines phonologischen Kontrollareals jedoch keine Beeinträchtigung hervorruft. Die funktionelle Integrität eines der beiden Areale ist somit vermutlich von der funktionellen Integrität des anderen abhängig und bei einer Läsion eines semantischen Areals im Netzwerk erfolgt eine Kompensation durch das jeweils andere. Diese Kompensation ermöglicht es, eine weiterhin korrekte und nicht verlangsamte semantische Entscheidung vornehmen zu können. Andererseits ergaben die Untersuchungen der phonologischen Areale, dass sowohl eine multifokale Stimulation als auch die unifokale Stimulation von pIFG und SMG zu signifikant längeren Reaktionszeiten phonologischer Entscheidungen führten. Dies lässt die Hypothese zu, dass die beiden Areale gemeinsam einen entscheidenden aber unterschiedlichen Beitrag für die Phonologie liefern und beide Regionen wichtig für die Durchführung phonologischer Aufgaben sind. Da in der Vorstudie nicht ausgeschlossen werden konnte, dass auch die aktive Stimulation der gewählten Kontrollareale einen Einfluss auf die Reaktionszeiten und Fehlerraten gehabt haben könnte, wurde in der vorliegenden Untersuchung die jeweilige aktive Stimulation eines Kontrollareals in jeder Sitzung durch eine Placebo-Stimulation ersetzt. Die experimentellen Bedingungen wurden ansonsten möglichst genau an die Vorstudie angepasst. Dies ermöglichte es, jedes Areal einzeln und unabhängig von den Funktionen anderer kortikaler Regionen zu testen. Die 17 hier untersuchten gesunden Probanden mussten in vier Sitzungen mit jeweils einer effektiven Stimulation und einer Placebo-Stimulation insgesamt 60 Wörter nach ihrer Silbenzahl (2 oder 3 Silben) und 60 Wörter anhand ihrer Herkunft (vom Menschen gefertigt/natürlich) einordnen. Alle Probanden erhielten in jeder Sitzung genau über einem der vier Areale eine effektive Stimulation. Die Ergebnisse konnten nun validierte Kenntnisse zur Relevanz der einzelnen Regionen und – gemeinsam mit den Erkenntnissen der Vorstudie - zur gemeinsamen Verarbeitung im phonologischen und semantischen Netzwerk liefern. Insgesamt bestätigten die Resultate der vorliegenden Studie die Hypothesen der Vorstudie. Es wird somit von einem semantischen Netzwerk ausgegangen, in welchem der aIFG und der ANG einen entscheidenden Beitrag leisten. Beide Regionen wirken demnach maßgeblich aber wahrscheinlich auch in ihren spezifischen Aufgaben überschneidend, an der semantischen Verarbeitung mit. Eine Läsion eines der beiden Areale genügt jedoch nicht, um die Prozessierung semantischer Inhalte signifikant zu stören. Dies bestätigt die Hypothese eines Kompensationsmechanismus innerhalb des parieto-frontalen semantischen Netzwerks. Der ANG scheint einerseits für die Integration in den Kontext und den Abruf gespeicherter semantischer Informationen zuständig zu sein (Binder et al., 2009; Geschwind, 1965), aber auch der aIFG hat Aufgaben in der semantischen Wortanalyse (Price, 2010) und verarbeitet vermutlich die Informationen zu den Verhältnissen von Wörtern zueinander (Bookheimer, 2002). Das phonologische Netzwerk hingegen scheint anfälliger für eine Störung durch eine virtuelle Läsion zu sein. Hier zeigten sich signifikante Beeinträchtigungen der Reaktionszeiten sowohl nach unifokalen Stimulationen der vorliegenden Studie als auch nach den multifokalen Stimulationen der Vorstudie. Die Reaktionszeiten waren im Vergleich zur semantischen Aufgabe signifikant verlängert. Dies schließt also Kompensationsmöglichkeiten von Läsionen der Regionen untereinander aus. Vielmehr sprechen die Ergebnisse für die Relevanz jedes einzelnen der beiden Areale pIFG und SMG für die korrekte und effektive Bearbeitung phonologischer Entscheidungen. Es wäre zudem möglich, dass sich eine Stimulation eines Areals über die im Vergleich zur Semantik eher kürzeren strukturellen Verbindungen (vgl. Klein et al., 2013) rasch ausbreitet und so in kurzer Zeit auch eine Störung des anderen Areals, also eine „Doppelläsion“ bewirkt. Vorherige Studien postulierten, dass der SMG eher der Speicherung von Wörtern im Arbeitsgedächtnis dient (Becker et al., 1999; Vigneau et al., 2006), wohingegen dem pIFG eher eine Rolle in der eigentlichen phonologischen Beurteilung und dem ‚Rehearsal’ (inneres Sprechen) zugeordnet wird (Romero et al., 2006). Diese beiden Prozesse stellen zwei gut differenzierte Aufgabenbereiche dar, durch welche nur bei Funktionsfähigkeit beider gemeinsam eine phonologische Entscheidung adäquat vorgenommen werden kann. Zusammenfassend belegen die Ergebnisse beider Studien, dass das semantische Netzwerk, welches insgesamt über weiter ausgebreitete kortikale Verbindungen verknüpft ist als das phonologische Netzwerk, eine stärkere Widerstandsfähigkeit gegenüber unifokalen Läsionen bietet. Semantische Entscheidungen benötigen daher nur ein intaktes Areal (aIFG oder ANG), wohingegen die Störung eines phonologischen Areals bereits zur Beeinträchtigung der phonologischen Aufgabenbearbeitung führt. Es obliegt weiteren Studien, die genauen Funktionen der Regionen im Netzwerk zu untersuchen, um spezifischere Erkenntnisse über die Verknüpfung sprachlicher Areale zu erlangen und Symptome klinischer Läsionen zukünftig noch besser verstehen zu können. Dies bietet die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapien und könnte es in Zukunft ermöglichen, beispielsweise Aphasien nach Schlaganfällen oder in Folge von Hirntumoren besser verstehen und behandeln zu können.:1 Einleitung 1.1 Was ist Sprache? Zur Geschichte der Sprachforschung 1.2 Entwicklung der TMS in der Sprachforschung 1.3 Was bedeutet Phonologie? 1.4 Was ist Semantik? 1.5 Relevante Hirnregionen für Phonologie und Semantik 1.5.1 Einzelregionen 1.5.2 Netzwerke 1.6 Ziele der Arbeit und Aufgabenstellung 2 Material und Methoden 2.1 Transkranielle Magnetstimulation (TMS) 2.1.1 repetitive transkranielle Magnestimulation (rTMS) 2.2 Magnetresonanztomographie 2.3 stereotaktische Spulenpositionierung 2.4 Stimuli 2.5 Probanden 2.6 Ablauf 2.7 Hypothesen der Arbeit 2.8 experimentelles Design und statistische Datenauswertung 3 Ergebnisse 3.1 Reaktionszeiten 3.1.1 Phonologie 3.1.2 Semantik 3.2 Fehlerraten 3.3 Auswertung 3.3.1 Phonologie 3.3.2 Semantik 4 Diskussion 4.1 Phonologie 4.1.1 Beitrag des SMG und pIFG zu phonologischen Entscheidungen 4.1.2 TMS-Läsionsausbreitung im phonologischen Netzwerk 4.2 Semantik 4.2.1 gegenseitige Beeinflussung des aIFG und ANG bei der Bearbeitung der semantischen Aufgabe 4.2.2 spezifische Bedeutung des aIFG und ANG für die Semantik 4.2.3 semantisches Netzwerk 4.3 Ausblick 4.3.1 therapeutischer Nutzen 4.3.2 offene Fragen und weitere Forschungsgrundlagen 5 Zusammenfassung 6 Literaturverzeichnis 7 Anlagenverzeichnis 8 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 9 Publikation 10 Danksagung

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A full-sine (biphasic) pulse waveform is most commonly used for repetitive transcranial magnetic stimulation (TMS), but little is known about how variations in duration or amplitude of distinct pulse segments influence the effectiveness of a single TMS pulse to elicit a corticomotor response. Using a novel TMS device, we systematically varied the configuration of full-sine pulses to assess the impact of configuration changes on resting motor threshold (RMT) as measure of stimulation effectiveness with single-pulse TMS of the non-dominant motor hand area (M1). In young healthy volunteers, we (i) compared monophasic, half-sine, and full-sine pulses, (ii) applied two-segment pulses consisting of two identical half-sines, and (iii) manipulated amplitude, duration, and current direction of the first or second full-sine pulse half-segments. RMT was significantly higher using half-sine or monophasic pulses compared with full-sine. Pulses combining two half-sines of identical polarity and duration were also characterized by higher RMT than fullsine stimuli resulting. For full-sine stimuli, decreasing the amplitude of the halfsegment inducing posterior-anterior oriented current in M1 resulted in considerably higher RMT, whereas varying the amplitude of the half-segment inducing anterior-posterior current had a smaller effect. These findings provide direct experimental evidence that the pulse segment inducing a posterior anterior directed current in M1 contributes most to corticospinal pathway excitation. Preferential excitation of neuronal target cells in the posterior-anterior segment or targeting of different neuronal structures by the two half-segments can explain this result. Thus, our findings help understanding the mechanisms of neural stimulation by full-sine TMS.