INTRODUCCIÓN: La sepsis es una de las principales causas de morbimortalidad en las unidades de cuidados intensivos (UCIs). La sepsis grave de origen abdominal es uno de los cuadros más frecuentes en las UCIs Posquirúrgicas. Su mortalidad es elevada y oscila entre 40% y el 70% según las series. Sin embargo, es un cuadro que suele tener poco protagonismo en la literatura científica. Los biomarcadores son elementos fundamentales para el diagnóstico, seguimiento y pronóstico de la sepsis. Uno de los biomarcadores más estudiados en las últimas décadas ha sido la procalcitonina. Muchos autores consideran que su cinética se relaciona con la evolución, el pronóstico o con un tratamiento correcto de diversas patologías. Las escalas de gravedad, como el Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II (APACHE II) y la escala Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) tienen utilidad pronóstica en pacientes críticos. El APACHE II no es específico para pacientes sépticos, pero identifica pacientes con gravedad aumentada. La escala SOFA es un sistema específico de valoración de la gravedad del paciente séptico. Se diseñó para evaluar la afectación orgánica secundaria a la sepsis, aunque posteriormente, también se ha empleado con fines pronósticos. El objetivo principal de esta Tesis Doctoral es identificar los factores que influyen en la evolución (Éxitus o supervivencia) de los pacientes con sepsis grave de origen abdominal. Analizamos la utilidad de la procalcitonina como marcador de supervivencia y evaluamos si las escalas de gravedad, APACHE II y SOFA, permiten predecir la mortalidad de estos pacientes. MATERIAL Y MÉTODO: Se incluyeron en el estudio todos los pacientes con diagnóstico de sepsis grave de origen abdominal ingresados en una Unidad de Cuidados Críticos Posquirúrgicos entre los años 2007 y 2008. Se recogieron datos demográficos, los valores de la procalcitonina en los días primero, tercero y séptimo de ingreso y se calcularon las puntuaciones de las escalas APACHE II y SOFA al ingreso y de la escala SOFA en los días tercero y séptimo. RESULTADOS: Estudiamos 69 pacientes. La mortalidad de nuestra serie fue del 23,19% (IC95%: 13,19;33,19%). La edad media de estos pacientes fue 64,94 años (IC95%: 61;69 años). La mayoría de los pacientes (57,97%) presentó sepsis de origen comunitario (p<0,05). La patología previa más frecuente fue la hipertensión arterial (49,27%; IC95%: 37,27;61,27%), seguida de la diabetes mellitus (24,63%; IC95%: 14,43;34,83%) El foco de infección más frecuente fue el intestino grueso (40,57%; IC95%: 28,57;52,57%). La puntuación APACHE II media al ingreso fue de 16,43 puntos (IC95%: 14,95;17,91puntos) y fue superior entre los Éxitus (p<0,00001). La puntuación SOFA media al ingreso fue de 6,46 puntos (IC95%: 5,71;7,2puntos). En el estudio de regresión logística binario, los dos factores que más influyeron en la mortalidad de estos pacientes fueron la edad y el ascenso de las puntuaciones de la escala SOFA entre los días primero y séptimo. La procalcitonina presentó una dinámica diferente entre Éxitus, cuyos valores se mantuvieron elevados y Supervivientes, en los que los valores disminuyeron con el tiempo (p<0,05). El valor de procalcitonina que mejor identificó pronóstico fue el del día séptimo (AUC-ROC 0,768), niveles mayores o iguales a 3,5ng/mL detectaron mortalidad con una sensibilidad del 55% y una especificidad del 73%. CONCLUSIONES: En nuestra serie de pacientes con sepsis grave posquirúrgica de origen abdominal, el valor de procalcitonina en el séptimo día de observación se relaciona con el pronóstico. El ascenso en la puntuación de la escala SOFA entre los días primero y séptimo, junto con la edad, fueron los elementos que mejor identificaron el pronóstico de los pacientes con sepsis grave de origen abdominal. / Sepsis represents a major cause of morbidity and mortality in Intensive Care Units (ICU). Severe sepsis of intraabdominal origin is a frequent pathology in Surgical ICU. It presents a high mortality rate, 40% in some series, but even 70% has been reported. Nevertheless, it has little prominence in scientific literature. Biomarkers are main elements in the battery of diagnostic, monitoring and prognostic tests. Procalcitonin has been one of the most studied markers in lasts decades. Many authors consider its dynamics well related with evolution, outcome or a correct treatment of different pathologies. Severity scales, such as Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) and Sequential Organ Failure Assessment score (SOFA) are some of the prognostic tools used in critical patients. APACHE II is not specific for septic patients, but has utility identifying patients with augmented severity. SOFA score is a specific system for severity assessment in septic patients. It identifies and allows the monitoring of organ failure secondary to sepsis. Initially it was design for the evaluation of organ dysfunction during the ICU stay of these patients, though its prognostic value has also been proved. The purpose of this Doctoral Thesis is to study which elements characterize patients with severe sepsis of intraabdominal origin, and try to identify which factors can influence the outcome of these patients. We assess the utility of procalcitonin and severity scores, APACHE II and SOFA, as outcome predictors in patients with severe sepsis of intraabdominal origin. PATIENTS AND METHOD: We included all patients admitted in a Surgical Intensive Care Unit with the diagnosis of severe sepsis of intraabdominal origin, between 2007 and 2008. We recorded demographic data, procalcitonin levels at days one, three and seven, and APACHE II and SOFA scores on admission, as well as SOFA score on days three and seven. RESULTS: 69 patients were included in the study. Mortality rate of our series was 23.19% (95%ic, 13.19-33.19%). Mean age of these patients was 64.94 (95%ic, 61;69y). More than 55% of patients had community acquired sepsis (p<0.05). Most frequent previous pathologies were hypertension (49.27%; 95%ci, 37.27;61.27%), followed by mellitus diabetes (24.63%; 95%ci, 14.43;34.83%). The most frequent focus of infection was colonic (40.57%; 95%ci, 28.57;52.57%). Mean APACHE II score on admission was 16.43 points (95%ci, 14.95;17.91points) and was higher in those patients who finally died (p<0.00001). Mean SOFA score on admission was 6.46 points (95%ci, 5.71;7.2points). In the binary regression logistic study, those factors identified as more related with outcome were age and the increase in SOFA score between days one and seven. Procalcitonin presented a different dynamic among Nonsurvivors (levels maintained or increased) and Survivors (whose levels decreased)(p<0.05). Procalcitonin levels on day seven identified better the outcome of these patients (AUC-ROC 0.768). Levels equal or higher than 3.5ng/mL identified mortality with 55% sensibility and 73% specificity. CONCLUSIONS: In our series of patients with severe sepsis of intraabdominal origin, procalcitonin does not identify outcome of patients on admission, but on day seven of observation. Increase on SOFA score between days one and seven and age were the factors that identified outcome in a more accurate way on patients with severe sepsis of intraabdominal origin.

FUNDAMENTOS: La actual vacuna antineumocócica polisacárida de 23 serotipos (VAN-23s) está disponible desde 1983 y es corrientemente recomendada para personas mayores y grupos de alto riesgo. Sin embargo, pese a la realización de numerosos estudios, su efectividad sigue siendo controvertida. OBJETIVO: La presente tesis tuvo como objetivo evaluar la efectividad de la VAN-23s para la prevención de enfermedad invasiva, neumonía y muerte entre las personas mayores de 65 años. METODOLOGÍA: Estudio de cohortes prospectivo con 40 meses de seguimiento, que incluyó todos los individuos >65 años asignados a 8 Áreas Básicas de Salud en Tarragona (n=11.241) Los eventos principales considerados fueron enfermedad neumocócica invasiva, neumonía adquirida en la comunidad (hospitalizada o ambulatoria) y muerte por neumonía. La asociación entre vacunación antineumocócica y el riesgo para cada evento fue evaluado mediante un análisis multivariante por Regresión de Cox para variables que varían con el tiempo, con cálculo de hazards ratios (HR) multiajustados por edad, género, vacunación antigripal previa, co-morbilidad y situación de inmunocompromiso. La situación vacunal frente al neumococo fue considerada como tiempo-variable, mientras que el resto de co-variables fueron consideradas al inicio del estudio.RESULTADOS: En el conjunto de la población estudiada, la VAN-23s tuvo una efectividad del 69% (-20% a 82 %) para prevenir enfermedad neumocócica invasiva por serotipos vacunales, del 59% (1% a 83 %) para prevenir enfermedad invasiva por todos los serotipos, del 64 % (1 % a 87 %) para prevenir neumonía neumocócica bacteriémica, y del 52 % (10 % a 74 %) para prevenir neumonía neumocócica no bacteriémica) Aunque no alcanzó significación estadística debido al bajo número de eventos, la VAN-23s también mostró una reducción del 57 % (-76 % a 90 %) en riesgo de muerte por infección neumocócica entre los sujetos vacunados. La vacuna no ha evidenciado un efecto significativo para prevenir hospitalizaciones por neumonía ni neumonías totales en los sujetos vacunados puesto que, aunque se observó una reducción del 18% (-4% a 36 %) en el riesgo de hospitalización por NAC y del 17 % (-3 a 33 %) en el riesgo de NAC total, estos efectos no alcanzaron significación. Finalmente, la VAN-23s mostró una efectividad del 60 % (29 % a 78 %) para prevenir la muerte causada por neumonía entre los vacunados.CONCLUSIONES: Los resultados observados avalan la efectividad de la VAN-23s para prevenir no sólo la enfermedad invasiva o bacteriemia neumocócica (como hasta ahora había sido documentado en otros estudios) sino que también evidencian, por primera vez tras más de 20 años de utilización de la vacuna, que la VAN-23s es también efectiva a nivel poblacional para prevenir otros eventos específicamente relacionados con la infección neumocócica (tales como la neumonía neumocócica no bacteriémica y la mortalidad total causada por neumonía. Estos datos no habían podido ser evidenciados hasta ahora, y suponen que la vacunación sería más eficiente para prevenir una neumonía neumocócica o una muerte por neumonía que para evitar un caso de enfermedad invasiva en el ámbito poblacional y, por tanto, dan soporte a la recomendación para la vacunación sistemática con la VAN-23S en este grupo de edad.PALABRAS CLAVE: efectividad, vacuna antineumocócica, ancianos, neumonía, enfermedad neumocócica invasiva, neumonía neumocócica. / BACKGROUND: Infecctions caused by Streptococcus Pneumoniae are an important cause of morbidity and mortality in the elderly, especially in those with chronic diseases. The 23-valent polysaccharide pneumococcal vaccine (PPV) has been available since 1983 and is currently recommended for use in the elderly and high-risk groups. People over 65-years soffer the greatest burden of infection and death by pneumonia and they are the greatest target group for pneumococcal vaccination. However, despite numerous studies, the effectiveness of 23-valent PPV in the prevention of pneumococcal infections and other clinically relevant medical outcomes remains unclear in general elderly population and high-risk elderly subjects.OBJECTIVE: The present study assessed the effectiveness of the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine to prevent pneumococcal disease, pneumonia and death in older adults. METHODS: A prospective cohort study was conducted between January 2002 and April 2005, including all individuals >65 yrs of age assigned to 8 Primary Care Centres in Tarragona, Spain (n=11,241). The primary outcomes were invasive pneumococcal disease, pneumococcal pneumonia, overall pneumonia (hospitalised or outpatient) and death from pneumonia. All pneumonias were validated by checking clinical records. The association between the pneumococcal vaccination and the risk of each outcome was evaluated by means of multivariate Cox proportional-hazard models, adjusted by age, sex, comorbidity, inmunological situation, and influenza vaccination situation, Pneumococcal vaccine status was a time-varying covariate, ant other covariate were defined at study entry.RESULTS: Pneumococcal vaccination was effective to prevent invasive pneumococcal disease (hazard ratio (HR): 0.41; 95% confidence interval (CI): 0.13-0.99), bacteraemic pneumococcal pneumonia (HR: 0.36; 95% CI: 0.13-0.99) and non-bacteraemic pneumococcal pneumonia (HR: 0.48 ; 95% CI: 0.26-0.90), but the vaccine did not alter significantly the risk of hospitalisation from pneumonia (HR: 0.82; 95% CI: 0.64-1.04) or overall pneumonia (HR: 0.83; 95% CI: 0.67-1.03). The pneumococcal vaccine was associated with considerable reductions of death risk from pneumonia (HR: 0.40; 95% CI: 0.22-0.71) and death risk from pneumococcal infection (HR: 0.43; CI 95%: 0.10-1.76). CONCLUSSIONS: These results suggest that the pneumococcal polysaccharide vaccine may not be effective in reducing the incidence of overall pneumonia, but may be able to diminish the incidence and severity of the pneumococal infections. These findings confirm the effectiveness of 23-valent PPV to prevent IPD, but its also show a protective effect against non-bacteraemic pneumococcal pneumonia and mortality caused by pneumonia in older adults, providing a new arguments to recommend systematic vaccination in elderly subjects..KEYWORDS: effectivenees, elderly, pneumococcal vaccine, community-acquired pneumonia, pneumococcal pneumonia, invasive pneumococcal disease, death.

A la vagina humana, la microflora i el seu ecosistema han d'estar en equilibri, per a protegir-la de les colonitzacions i infeccions. També és necessària una relació entre l'hoste i la seva microflora. En l'ecosistema vaginal, el microorganisme més important pel seu nombre i per la seva activitat és Lactobacillus. La infecció del tracte urinari i la vulvovaginitis candidiàsica són dues patologies molt prevalents en la població femenina, en les quals de Lactobacillus ha demostrat tenir un paper important: evitar la colonització i la posterior infecció.Els mecanismes bàsics pels quals Lactobacillus exerceix un paper regulador en la microflora vaginal, són dos: bloqueig de l'adherència dels patògens a l'epiteli vaginal i la inhibició del seu creixement. Per a utilitzar soques de Lactobacillus com a agents probiòtics, és necesària la correcta caracterització de les propietats abans esmentades. L'objectiu general d'aquest treball és seleccionar les soques de Lactobacillus més ben dotades per ser utilitzades com agents bioterapèutics.Els objectius concrets són:1.- Averiguar quines soques són les més adherents a les cèl.lules de l'epiteli vaginal (CEV). 2.- Determinar quines són les més bloquejadores de l'adherència de microorganismes a les CEV. 3.- Comprovar si la capacitat de bloqueig de l'adherència es correlaciona amb altres capacitats. 4.- Averiguar quines soques són les més inhibidores del creixement d'altres microorganismes. 5.- Comprovar si els factors inhibidors del creixement són excretats. 6.- Comprovar si és factible concentrar els factors inhibidors del creixement. 7.- Caracteritzar els factors inhibidors del creixement. 8.- Comprovar si la capacitat d'inhibició del creixement es correlaciona amb altres capacitats.Es van escollir 15 soques de Lactobacillus d'una col.lecció previament caracteritzada pel nostre equip, i 25 soques de patògens genito-urinaris. Es van realitzar assaigs d'adherència, bloqueig de l'adherència dels patògens a l'epiteli vaginal i inhibició del creixement dels patògens, tant en medi sòlid com en líquid. De les soques més capacitades es va caracteritzar l'activitat inhibidora del creixement, mitjantçant assaigs de difusió en agar des de pous , tractaments físics i químics, SDS-PAGE i cromatografía.Dels resultats obtinguts, es conlcou:Els Lactobacillus més adherents a CEV són Lactobacillus LB35, seguit de LB25 i LB56. Per Grups d'Hemaglutinació és el Grup III, seguit del II i I.Els Lactobacillus més bloquejadors per exclusió són Lactobacillus LB35, seguit de LB30 i LB39. Per Grups és el Grup III, seguit de I i II. Hi ha diferències en la capacitat de bloqueig de diverses soques de Lactobacillus contra un determinat patogen i entre una mateixa soca de Lactobacillus contra diversos patògens. LB35 ha mostrat ser capaç de bloquejar per competició i desplaçament l'adherència de E. coli EC26 a l'epiteli vaginal.Els Lactobacillus més inhibidors del creixement en medi sòlid són Lactobacillus LB35, LB11 i LB65. En medi líquid són LB55, LB5 i LB21. El més inhibidor d'E. coli en sòlid és LB35 i en líquid LB38, essent LB35 la quarta millor soca.Els factors inhibidors del creixement són excretats per Lactobacillus, ja que els sobrenadants filtrats mantenen l'activitat, i aquesta es conserva quan es concentren per ultrafiltració, liofilització i cromatografia. La substància inhibidora excretada per Lactobacillus s'ha caracteritzat com termoestable, baroestable, crioestable, cronoestable i hidrofílica. El seu pes mol.lecular estimat per ultrafiltració és La capacitat d'adherència de certs Lactobacillus a les CEV es correlaciona amb la capacitat de bloqueig de l'adherència del patògens i amb la capacitat inhibidora del creixement.S'han seleccionat els Lactobacillus LB35, LB39, LB59, LB65 i LB68 com a candidats a producte bioterapèutic, ja que són els que millor compleixen els requisits exigits.Aquests Lactobacillus sols o combinats entre sí, poden tenir un paper important en la regulació i l'equilibri de l'ecosistema vaginal i contrarrestar als patògens uro-genitals que hi arribin. Les indicacions preventives i/o terapèutiques més immediates podrien ser les infeccions del tracte urinari i les vulvovaginitis candidiàsiques. / In the human vagina, the microflora and its ecosystem should be in balance, in order to protect the vagina from colonizations and infections. In this ecosystem, Lactobacillus is the most important microorganism due to their number and activity. Urinary tract infections and vulvovaginal candidiasis are prevalent pathologies in women. In these situations, Lactobacillus has demonstrated to play an important role avoiding vaginal colonization and posterior infection. The basic mechanisms, for which Lactobacillus exercises a regulatory role in the vaginal microflora, are two: blockage of the adherence of the pathogens to vaginal epithelium and inhibition of the growth of this invasor pathogen. In order to use Lactobacillus strains as probiotic agents, it is mandatory the correct characterization of the previous properties.The ultimate goal of this study is to select some Lactobacillus strains to be used as biotherapeutic agents. The immediate objectives are: 1- Determine the strains with more adherence power to the vaginal epithelial cells (VEC). 2- Determine the strains with highest capacity to block the adherence of the pathogens to VEC. 3- Correlate the blockage of adherence with other capacities. 4- Determine the strains with more inhibitory activity against the growth of pathogens. 5- Check if the inhibition factors are excreted by Lactobacillus. 6- Check if the inhibition growth factors can be concentrated. 7- Characterize the inhibition factors. 8- Correlate the inhibition power with other capacities. Fifteen Lactobacillus strains from a collection previously studied by our team were selected, as well as 25 urogenital pathogens strains. Assays of adherence to VEC, assays of blocking the adherence of the uropathogen to VEC, and assays of inhibition the growth of pathogens in solid or liquid medium, were carried out. Further, the growth inhibition activity was characterized, among the Lactobacillus strains with better capacities, using assays of agar well diffusion, physical and chemical treatments, SDS-PAGE and chromatography. Conclusions: Lactobacillus LB35 is the most adherent Lactobacillus to VEC, followed by LB25 and LB56. By Groups of hemagglutination, Groups III is the most adherent, followed by II and I. In assays of blockage by exclusion, Lactobacillus LB35 is the most capable to block adherence, followed by LB30 and LB39. Within the Groups, Group III showed the highest blocking activity, followed by I and II. Differences in the blocking capacity have been detected among different Lactobacillus strains against one pathogen and in one Lactobacillus strain to different uropathogens. LB35 is able to block the adherence of E.coli EC26 to VEC, by competition and by displacement. In solid assays, Lactobacillus LB35 shows the highest inhibitory activity against uropathogens, followed by LB11 and LB65. In liquid assays, the most active strain is Lactobacillus LB55, followed by LB5 and LB21. Lactobacillus LB35 and LB38 have the best inhibitory activity in solid assays against E. coli, whereas in liquid assays LB35 behave as the fourth best strain. The inhibitors growth factors are excreted by Lactobacillus, since the Lactobacillus-free filtered supernatant maintains the inhibitory activity. Moreover, this activity is conserved in the filtered supernatants concentrated by ultrafiltration, lyophillization and chromatography. This inhibitory substance has been characterized as termoestable, baroestable, cryoestable, cronoestable and hydrophilic. Its molecular weight estimated by ultrafiltration is <5kDa. The potential of the inhibitory substance depends on the Lactobacillus strain. In SDS-PAGE assays, the inhibitory factor seems to be a protein, although in assays by agar well diffusion, resistance to proteolytic enzymes is detected. These results suggest that this factor could be a small peptide. In certain Lactobacillus, the capacity of adherence to VEC correlates with the capacity of the blockage of adherence and with the capacity of inhibits the growth of pathogens. Lactobacillus LB35, LB39, LB59, LB65 and LB68 can be selected as candidates to biotherapeutic products, since they fulfilled the demanded requirements. These Lactobacillus alone or in combination, could play an important role in the regulation and balance of the vaginal ecosystem. The immediate prophylactic and/or therapeutic indications could be the urinary tract infections and vulvovaginal candidiasis.

Los pacientes con infección por VIH presentan alteraciones en la respuesta de los linfocitos B lo que deriva en una mayor susceptibilidad a las infecciones neumocócicas. Así, la incidencia de neumonía neumocócica es 6 veces mayor a la población general y la incidencia de bacteriemia aumenta hasta 100 veces. Existe una mayor frecuencia de cepas con resistencia elevada a la penicilina que en la población general lo cual influye en un peor pronóstico. Más del 80% de los serotipos que causan enfermedad en esta población están contenidos en la vacuna 23-valente polisacárida. Dado que existen escasos estudios que evalúen la respuesta serológica en estos pacientes a largo plazo y que sigan la aparición de enfermedades neumocócicas se diseñó un estudio clínico y serológico prospectivo con los objetivos de comparar la respuesta inmunitaria de los pacientes con infección por VIH frente a la población sana, evaluar la persistencia de la misma a lo largo del tiempo, y valorar la aparición de infecciones neumocócicas en los pacientes vacunados.Para ello constituímos un grupo de estudio de 60 pacientes con infección por VIH con un recuento de linfocitos T CD4+ superior a 200 elementos/ml y un grupo control constituido por 39 individuos sanos que fueron vacunados con la vacuna 23-valente polisacárida. Se extrajeron muestras de sangre previo, al mes, seis, y treinta y seis meses de la vacunación para determinar la IgG total específica antineumocócica mediante una técnica de ELISA modificada estandarizada en nuestro centro. El seguimiento clínico se realizó a través de la historia clínica proveniente de la consulta ambulatoria. En resumen, y como conclusiones de nuestro estudio podemos decir:1. Los pacientes con infección por VIH presentan globalmente una respuesta serológica de anticuerpos específicos IgG frente a la vacuna neumocócica inferior a la de los controles sanos. Sin embargo, un tercio de los pacientes con infección por VIH producen una respuesta adecuada totalmente superponible a la de los controles sanos independiente de la cifra de linfocitos T CD4+. 2. En nuestro seguimiento realizado durante 5 años no se ha constatado ningún episodio de infección neumocócica. Por lo tanto, creemos que, dada la elevada incidencia de la enfermedad y la inocuidad de la vacuna neumocócica, ésta se debe recomendar a los pacientes con infección por VIH. 3. También hemos observado que se produce un rápido descenso de los títulos de anticuerpos de modo que a los 3 años los títulos han retornado a los niveles basales. Por ello creemos recomendada la revacunación en un periodo no superior a los 3 años. / Patients with Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) have a profound impairment of their immunologic mechanisms, specially cell-mediated immunity, but abnormalities in B cell function have also been described in these patients and increased rates of bacterial pneumonia, most caused by Streptococcus pneumoniae, have been reported. Streptococcus pneumoniae is the most common cause of community acquired pneumonia (an incidence 6 times greater than in general population) and its bacteriemia related mortality is high, even with appropriate therapy. The worlwide emergence of drug resistant pneumococcal strains difficults its treatment and worsens its prognosis. The polysaccharide 23-valent vaccine contains more than 80% of the serotypes causing illnes. Till now most studies describe the serological response against pneumococcal antigens weeks after vaccination but very little is known about the persistence of the immunogenicity of antipneumococcal vaccination and the incidence of pneumococcal disease in this vaccinated population. The aim of this study was to compare the serological response to pneumococcal vaccination between a group of asymptomatic HIV infected patients and a group of healthy people, to determine the persistence of antipneumococcal antibodies 3 years after vaccination and to valorate the rate of pneumococcal infection in this group. The study group consisted of 60 patients with HIV infection with a CD4 lymphocyte count > 0.2 x 109/L and the control group consisted of 39 healthy individuals, all of them vaccinated with the 23-valent polysaccharide pneumococcal vaccine. A serum specimen was collected from each patient and control before vaccination, 4 weeks, 6 months and 3 years after vaccination. The specific IgG antibody to Streptococcus pneumoniae was measured by an ELISA test standardized in our Biochemistry Laboratory. Clinical evaluation was made trough the attendance to the outpatient clinic. In summary, the conclusions are:1. In general, the specific IgG response to pneumococcal vaccine is lower in patients with HIV infection than in healthy subjects. However, 33% patients are able to mount an adequate response comparable to that of healthy subjects with independence to the CD4 lymphocyte count.2. In the 5 year follow-up there has been no episodes of pneumococcal disease. Because of the high incidence rate of pneumococcal disease and the lack of side effects derived from the vaccination, we recommend it to the HIV infected population. 3. Finally, we have demonstrated that the specific IgG antibody titre return to baseline levels before 3 years, even in patients with a normal response, suggesting that in case of revaccination, this would have to be planned during this period.

La infecció del virus de la grip té una incidència alta en persones joves i en nens, més que en gent gran, però la mortalitat i morbiditat associades a la infecció pel virus de la grip augmenta amb l’edat, especialment en individus amb patologia concomitant. En aquesta tesi s’ha seguit una cohort de 11.240 persones de Tarragona majors de 65 anys, assignades a 8 àrees bàsiques de salut (ABS) durant 4 anys (entre gener de 2002 i abril de 2005), estudiant la relació existent entre la recepció de la vacuna antigripal (VAG) i la mortalitat hivernal en la totalitat de la població major de 65 anys i en els subgrups de gent amb patologia crònica, com són la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC), gent amb patologia cardíaca crònica i amb diabetis mellitus (DM). S’han utilitzat quatre articles per a la realització de la present tesi: 1- Ángel Vila-Córcoles, Teresa Rodríguez, Cinta de Diego, Olga Ochoa, Amparo Valdivieso, Elisabet Salsench, Xabier Ansa, Waleska Badía, Neus Saún, EPIVAC Study Group. Effect of influenza vaccine status on winter mortality in Spanish community-dwelling elderly people during 2002–2005 influenza periods. Vaccine. 2007 Sep 17;25(37-38):6699-707. Aquest estudi va avaluar la relació entre la recepció de la vacuna antigripal inactivada convencional i la mortalitat hivernal en un estudi de cohorts prospectiu que va incloure a 11.240 persones grans residents a la comunitat i varen ser seguits entre gener de 2002 fins abril de 2005. L’estat vacunal antigripal anual era una condició variable en el temps i el resultat primari va ser la mort per qualsevol causa durant el període d'estudi. Es van utilitzar models multivariables proporcionals de Cox ajustat per edat, sexe i comorbiditat per avaluar l'eficàcia de la vacuna. La vacunació antigripal es va associar amb una reducció significativa del 23% en el risc de mortalitat hivernal durant els períodes gripals totals. El risc atribuïble de mortalitat en les persones no vacunades va ser de 24 morts per cada 100.000 persones-setmana en períodes gripals, la fracció de prevenció per a la població general va ser del 14%, i es va prevenir una mort per cada 239 vacunacions anuals (variant de 144 a l'hivern 2005 fins 1.748 a l'hivern 2002). 2- A. Vila-Córcoles, O. Ochoa, C. de Diego, A. Valdivieso, I. Herreros, F. Bobé, M. Alvarez, M. Juárez, I. Guinea, X. Ansa, N. Saún. Effects of annual influenza vaccination on winter mortality in elderly people with chronic pulmonary disease. Int J Clin Pract, January 2008, 62, 1, 10–17. En aquest estudi es van avaluar els efectes de la VAG anual sobre la mortalitat hivernal en 1.298 persones majors de 65 anys amb MPOC (cohort prospectiva). La mesura principal de l’efecte va ser la mort per qualsevol causa durant els períodes gripals (gener-abril). La regressió de Cox amb càlcul de hazard ratios (HR) ajustats per edat, sexe i comorbiditat es va utilitzar per avaluar l’efectivitat de la vacunació. La VAG es va associar amb una reducció estadísticament no significativa del 16% en la mortalitat hivernal entre els pacients amb MPOC vacunats [HR: 0,84, interval de confiança (IC) al 95%: 0.60-1.17]. L'anàlisi multivariant va mostrar, encara que no va assolir significació estadística, que hi havia una tendència cap a una reducció de la mortalitat en el grup dels vacunats considerant els períodes totals de la grip 2002-2005 (HR ajustat: 0,76; IC 95%: 0,52-1,06; p = 0,098). Estimem que, en la població total de MPOC, es va prevenir una mort per cada 187 vacunacions anuals (95% IC: 62 a ¥). Les dades suggereixen un benefici de la vacunació contra la grip i donen suport a les campanyes vacunals anuals en pacients ancians amb MPOC. 3- Cinta de Diego, Angel Vila-Córcoles, Olga Ochoa, Teresa Rodriguez-Blanco, Elisabeth Salsench, Imma Hospital, Ferran Bejarano, M. del Puy Muniain, Mercé Fortin, Montserrat Canals, and EPIVAC Study Group. Effects of annual influenza vaccination on winter mortality in elderly people with chronic heart disease. European Heart Journal (2009) 30, 209–216. En aquest estudi, hem avaluat els efectes de la vacunació antigripal anual sobre la mortalitat hivernal en 1.340 persones residents a la comunitat de 65 anys o més que tenien cardiopatia crònica (insuficiència cardíaca congestiva o malaltia coronària). L'estat anual de vacunació antigripal era una condició variable en el temps i la mesura de l’efecte va ser la mort per qualsevol causa durant el període d'estudi. Es van utilitzar models multivariables de Cox ajustats per edat, sexe i comorbiditat per avaluar l'eficàcia vacunal. Vacunar-se contra la grip es va associar amb una reducció significativa del 37% en el risc ajustat de mortalitat hivernal durant tot el període 2002-2005. La reducció atribuïble del risc de mortalitat en persones vacunades va ser de 8,2 morts per cada 1.000 persones-hivern. Estimem que una mort va ser previnguda per cada 122 vacunacions anuals (variant entre 49 a l'hivern de 2005 i 455 l'hivern de 2003). Els nostres resultats suggereixen un benefici de la vacunació contra la grip i recolzen una estratègia de vacunació anual per a les persones grans amb malalties cardíaques. 4- C. de Diego, Á. Vila-Córcoles, O. Ochoa-Gondar, A. Valdivieso, V.Arija y T. Rodríguez-Blanco. Vacunación antigripal y mortalidad invernal en pacientes diabéticos mayores de 65 años. Semergen.2010;36(1):3–9. En aquest estudi s’ha analitzat l’impacte de la vacunació antigripal anual sobre la mortalitat hivernal en una cohort de 2.650 diabètics majors de 65 anys seguits durant 4 anys. L’estat vacunal antigripal es va considerar com una condició canviant en el temps i la variable principal fou la mort per totes les causes en els períodes gener-abril del quadrienni d’estudi. Globalment, durant els períodes gener–abril de 2002–2005, la mortalitat hivernal (per 100.000 persones/setmana) fou de 97,0 per a vacunats i de110,5 per a no vacunats, amb un risc atribuïble de 13,5 morts hivernals per 100.000 persones/setmana (IC 95%:11,4 a 38,4). La recepció de la vacuna antigripal es va associar amb una reducció no significativa del 12% en el risc de mortalitat hivernal per qualsevol causa (risc relatiu: 0,88; IC 95%:0,67–1,19). Les nostres dades apunten cap a un petit benefici de la vacunació antigripal per a disminuir la mortalitat hivernal en pacients diabètics majors de 65 anys, encara que la possibilitat d’un efecte nul no pot ser exclosa totalment. La infecció del virus de la grip té una incidència alta en persones joves i en nens, més que en gent gran, però la mortalitat i morbiditat associades a la infecció pel virus de la grip augmenta amb l’edat, especialment en individus amb patologia concomitant. En aquesta tesi s’ha seguit una cohort de 11.240 persones de Tarragona majors de 65 anys, assignades a 8 àrees bàsiques de salut (ABS) durant 4 anys (entre gener de 2002 i abril de 2005), estudiant la relació existent entre la recepció de la vacuna antigripal (VAG) i la mortalitat hivernal en la totalitat de la població major de 65 anys i en els subgrups de gent amb patologia crònica, com són la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC), gent amb patologia cardíaca crònica i amb diabetis mellitus (DM). S’han utilitzat quatre articles per a la realització de la present tesi: 1- Ángel Vila-Córcoles, Teresa Rodríguez, Cinta de Diego, Olga Ochoa, Amparo Valdivieso, Elisabet Salsench, Xabier Ansa, Waleska Badía, Neus Saún, EPIVAC Study Group. Effect of influenza vaccine status on winter mortality in Spanish community-dwelling elderly people during 2002–2005 influenza periods. Vaccine. 2007 Sep 17;25(37-38):6699-707. Aquest estudi va avaluar la relació entre la recepció de la vacuna antigripal inactivada convencional i la mortalitat hivernal en un estudi de cohorts prospectiu que va incloure a 11.240 persones grans residents a la comunitat i varen ser seguits entre gener de 2002 fins abril de 2005. L’estat vacunal antigripal anual era una condició variable en el temps i el resultat primari va ser la mort per qualsevol causa durant el període d'estudi. Es van utilitzar models multivariables proporcionals de Cox ajustat per edat, sexe i comorbiditat per avaluar l'eficàcia de la vacuna. La vacunació antigripal es va associar amb una reducció significativa del 23% en el risc de mortalitat hivernal durant els períodes gripals totals. El risc atribuïble de mortalitat en les persones no vacunades va ser de 24 morts per cada 100.000 persones-setmana en períodes gripals, la fracció de prevenció per a la població general va ser del 14%, i es va prevenir una mort per cada 239 vacunacions anuals (variant de 144 a l'hivern 2005 fins 1.748 a l'hivern 2002). 2- A. Vila-Córcoles, O. Ochoa, C. de Diego, A. Valdivieso, I. Herreros, F. Bobé, M. Alvarez, M. Juárez, I. Guinea, X. Ansa, N. Saún. Effects of annual influenza vaccination on winter mortality in elderly people with chronic pulmonary disease. Int J Clin Pract, January 2008, 62, 1, 10–17. En aquest estudi es van avaluar els efectes de la VAG anual sobre la mortalitat hivernal en 1.298 persones majors de 65 anys amb MPOC (cohort prospectiva). La mesura principal de l’efecte va ser la mort per qualsevol causa durant els períodes gripals (gener-abril). La regressió de Cox amb càlcul de hazard ratios (HR) ajustats per edat, sexe i comorbiditat es va utilitzar per avaluar l’efectivitat de la vacunació. La VAG es va associar amb una reducció estadísticament no significativa del 16% en la mortalitat hivernal entre els pacients amb MPOC vacunats [HR: 0,84, interval de confiança (IC) al 95%: 0.60-1.17]. L'anàlisi multivariant va mostrar, encara que no va assolir significació estadística, que hi havia una tendència cap a una reducció de la mortalitat en el grup dels vacunats considerant els períodes totals de la grip 2002-2005 (HR ajustat: 0,76; IC 95%: 0,52-1,06; p = 0,098). Estimem que, en la població total de MPOC, es va prevenir una mort per cada 187 vacunacions anuals (95% IC: 62 a ¥). Les dades suggereixen un benefici de la vacunació contra la grip i donen suport a les campanyes vacunals anuals en pacients ancians amb MPOC. 3- Cinta de Diego, Angel Vila-Córcoles, Olga Ochoa, Teresa Rodriguez-Blanco, Elisabeth Salsench, Imma Hospital, Ferran Bejarano, M. del Puy Muniain, Mercé Fortin, Montserrat Canals, and EPIVAC Study Group. Effects of annual influenza vaccination on winter mortality in elderly people with chronic heart disease. European Heart Journal (2009) 30, 209–216. En aquest estudi, hem avaluat els efectes de la vacunació antigripal anual sobre la mortalitat hivernal en 1.340 persones residents a la comunitat de 65 anys o més que tenien cardiopatia crònica (insuficiència cardíaca congestiva o malaltia coronària). L'estat anual de vacunació antigripal era una condició variable en el temps i la mesura de l’efecte va ser la mort per qualsevol causa durant el període d'estudi. Es van utilitzar models multivariables de Cox ajustats per edat, sexe i comorbiditat per avaluar l'eficàcia vacunal. Vacunar-se contra la grip es va associar amb una reducció significativa del 37% en el risc ajustat de mortalitat hivernal durant tot el període 2002-2005. La reducció atribuïble del risc de mortalitat en persones vacunades va ser de 8,2 morts per cada 1.000 persones-hivern. Estimem que una mort va ser previnguda per cada 122 vacunacions anuals (variant entre 49 a l'hivern de 2005 i 455 l'hivern de 2003). Els nostres resultats suggereixen un benefici de la vacunació contra la grip i recolzen una estratègia de vacunació anual per a les persones grans amb malalties cardíaques. 4- C. de Diego, Á. Vila-Córcoles, O. Ochoa-Gondar, A. Valdivieso, V.Arija y T. Rodríguez-Blanco. Vacunación antigripal y mortalidad invernal en pacientes diabéticos mayores de 65 años. Semergen.2010;36(1):3–9. En aquest estudi s’ha analitzat l’impacte de la vacunació antigripal anual sobre la mortalitat hivernal en una cohort de 2.650 diabètics majors de 65 anys seguits durant 4 anys. L’estat vacunal antigripal es va considerar com una condició canviant en el temps i la variable principal fou la mort per totes les causes en els períodes gener-abril del quadrienni d’estudi. Globalment, durant els períodes gener–abril de 2002–2005, la mortalitat hivernal (per 100.000 persones/setmana) fou de 97,0 per a vacunats i de110,5 per a no vacunats, amb un risc atribuïble de 13,5 morts hivernals per 100.000 persones/setmana (IC 95%:11,4 a 38,4). La recepció de la vacuna antigripal es va associar amb una reducció no significativa del 12% en el risc de mortalitat hivernal per qualsevol causa (risc relatiu: 0,88; IC 95%:0,67–1,19). Les nostres dades apunten cap a un petit benefici de la vacunació antigripal per a disminuir la mortalitat hivernal en pacients diabètics majors de 65 anys, encara que la possibilitat d’un efecte nul no pot ser exclosa totalment. La infecció del virus de la grip té una incidència alta en persones joves i en nens, més que en gent gran, però la mortalitat i morbiditat associades a la infecció pel virus de la grip augmenta amb l’edat, especialment en individus amb patologia concomitant. En aquesta tesi s’ha seguit una cohort de 11.240 persones de Tarragona majors de 65 anys, assignades a 8 àrees bàsiques de salut (ABS) durant 4 anys (entre gener de 2002 i abril de 2005), estudiant la relació existent entre la recepció de la vacuna antigripal (VAG) i la mortalitat hivernal en la totalitat de la població major de 65 anys i en els subgrups de gent amb patologia crònica, com són la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC), gent amb patologia cardíaca crònica i amb diabetis mellitus (DM). S’han utilitzat quatre articles per a la realització de la present tesi: 1- Ángel Vila-Córcoles, Teresa Rodríguez, Cinta de Diego, Olga Ochoa, Amparo Valdivieso, Elisabet Salsench, Xabier Ansa, Waleska Badía, Neus Saún, EPIVAC Study Group. Effect of influenza vaccine status on winter mortality in Spanish community-dwelling elderly people during 2002–2005 influenza periods. Vaccine. 2007 Sep 17;25(37-38):6699-707. Aquest estudi va avaluar la relació entre la recepció de la vacuna antigripal inactivada convencional i la mortalitat hivernal en un estudi de cohorts prospectiu que va incloure a 11.240 persones grans residents a la comunitat i varen ser seguits entre gener de 2002 fins abril de 2005. L’estat vacunal antigripal anual era una condició variable en el temps i el resultat primari va ser la mort per qualsevol causa durant el període d'estudi. Es van utilitzar models multivariables proporcionals de Cox ajustat per edat, sexe i comorbiditat per avaluar l'eficàcia de la vacuna. La vacunació antigripal es va associar amb una reducció significativa del 23% en el risc de mortalitat hivernal durant els períodes gripals totals. El risc atribuïble de mortalitat en les persones no vacunades va ser de 24 morts per cada 100.000 persones-setmana en períodes gripals, la fracció de prevenció per a la població general va ser del 14%, i es va prevenir una mort per cada 239 vacunacions anuals (variant de 144 a l'hivern 2005 fins 1.748 a l'hivern 2002). 2- A. Vila-Córcoles, O. Ochoa, C. de Diego, A. Valdivieso, I. Herreros, F. Bobé, M. Alvarez, M. Juárez, I. Guinea, X. Ansa, N. Saún. Effects of annual influenza vaccination on winter mortality in elderly people with chronic pulmonary disease. Int J Clin Pract, January 2008, 62, 1, 10–17. En aquest estudi es van avaluar els efectes de la VAG anual sobre la mortalitat hivernal en 1.298 persones majors de 65 anys amb MPOC (cohort prospectiva). La mesura principal de l’efecte va ser la mort per qualsevol causa durant els períodes gripals (gener-abril). La regressió de Cox amb càlcul de hazard ratios (HR) ajustats per edat, sexe i comorbiditat es va utilitzar per avaluar l’efectivitat de la vacunació. La VAG es va associar amb una reducció estadísticament no significativa del 16% en la mortalitat hivernal entre els pacients amb MPOC vacunats [HR: 0,84, interval de confiança (IC) al 95%: 0.60-1.17]. L'anàlisi multivariant va mostrar, encara que no va assolir significació estadística, que hi havia una tendència cap a una reducció de la mortalitat en el grup dels vacunats considerant els períodes totals de la grip 2002-2005 (HR ajustat: 0,76; IC 95%: 0,52-1,06; p = 0,098). Estimem que, en la població total de MPOC, es va prevenir una mort per cada 187 vacunacions anuals (95% IC: 62 a ¥). Les dades suggereixen un benefici de la vacunació contra la grip i donen suport a les campanyes vacunals anuals en pacients ancians amb MPOC. 3- Cinta de Diego, Angel Vila-Córcoles, Olga Ochoa, Teresa Rodriguez-Blanco, Elisabeth Salsench, Imma Hospital, Ferran Bejarano, M. del Puy Muniain, Mercé Fortin, Montserrat Canals, and EPIVAC Study Group. Effects of annual influenza vaccination on winter mortality in elderly people with chronic heart disease. European Heart Journal (2009) 30, 209–216. En aquest estudi, hem avaluat els efectes de la vacunació antigripal anual sobre la mortalitat hivernal en 1.340 persones residents a la comunitat de 65 anys o més que tenien cardiopatia crònica (insuficiència cardíaca congestiva o malaltia coronària). L'estat anual de vacunació antigripal era una condició variable en el temps i la mesura de l’efecte va ser la mort per qualsevol causa durant el període d'estudi. Es van utilitzar models multivariables de Cox ajustats per edat, sexe i comorbiditat per avaluar l'eficàcia vacunal. Vacunar-se contra la grip es va associar amb una reducció significativa del 37% en el risc ajustat de mortalitat hivernal durant tot el període 2002-2005. La reducció atribuïble del risc de mortalitat en persones vacunades va ser de 8,2 morts per cada 1.000 persones-hivern. Estimem que una mort va ser previnguda per cada 122 vacunacions anuals (variant entre 49 a l'hivern de 2005 i 455 l'hivern de 2003). Els nostres resultats suggereixen un benefici de la vacunació contra la grip i recolzen una estratègia de vacunació anual per a les persones grans amb malalties cardíaques. 4- C. de Diego, Á. Vila-Córcoles, O. Ochoa-Gondar, A. Valdivieso, V.Arija y T. Rodríguez-Blanco. Vacunación antigripal y mortalidad invernal en pacientes diabéticos mayores de 65 años. Semergen.2010;36(1):3–9. En aquest estudi s’ha analitzat l’impacte de la vacunació antigripal anual sobre la mortalitat hivernal en una cohort de 2.650 diabètics majors de 65 anys seguits durant 4 anys. L’estat vacunal antigripal es va considerar com una condició canviant en el temps i la variable principal fou la mort per totes les causes en els períodes gener-abril del quadrienni d’estudi. Globalment, durant els períodes gener–abril de 2002–2005, la mortalitat hivernal (per 100.000 persones/setmana) fou de 97,0 per a vacunats i de110,5 per a no vacunats, amb un risc atribuïble de 13,5 morts hivernals per 100.000 persones/setmana (IC 95%:11,4 a 38,4). La recepció de la vacuna antigripal es va associar amb una reducció no significativa del 12% en el risc de mortalitat hivernal per qualsevol causa (risc relatiu: 0,88; IC 95%:0,67–1,19). Les nostres dades apunten cap a un petit benefici de la vacunació antigripal per a disminuir la mortalitat hivernal en pacients diabètics majors de 65 anys, encara que la possibilitat d’un efecte nul no pot ser exclosa totalment. / The infection of influenza virus has a high incidence in young people and children rather than the elderly, but the morbidity and mortality associated with influenza virus infection increases with age, especially in patients with concomitant pathology . In this thesis, we followed a cohort of 11,240 people over 65 in Tarragona, assigned to eight basic health areas (ABS) for 4 years (between January 2002 and April 2005), studying the relationship between receipt the vaccine (VAG) and the winter mortality in the whole population aged 65 years and in subgroups of people with chronic diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), people with chronic heart disease and diabetes mellitus (DM). Four articles were used for the realization of this thesis 1- Ángel Vila-Córcoles, Teresa Rodríguez, Cinta de Diego, Olga Ochoa, Amparo Valdivieso, Elisabet Salsench, Xabier Ansa, Waleska Badía, Neus Saún, EPIVAC Study Group. Effect of influenza vaccine status on winter mortality in Spanish community-dwelling elderly people during 2002–2005 influenza periods. Vaccine. 2007 Sep 17;25(37-38):6699-707. This study assessed the relationship between the reception of conventional inactivated influenza vaccine and winter mortality in a prospective cohort that included 11,240 Spanish community-dwelling elderly individuals followed from January 2002 to April 2005. Annual influenza vaccine status was a time-varying condition and primary outcome was all-cause death during study period. Multivariable Cox proportional- hazard models adjusted by age, sex and co-morbidity were used to evaluate vaccine effectiveness. Influenza vaccination was associated with a significant reduction of 23% in winter mortality risk during overall influenza periods. The attributable mortality risk in non-vaccinated people was 24 deaths per 100,000 persons-week within influenza periods, the prevented fraction for the population was 14%, and one death was prevented for every 239 annual vaccinations (ranging from 144 in Winter 2005 to 1748 in Winter 2002). 2- A. Vila-Córcoles, O. Ochoa, C. de Diego, A. Valdivieso, I. Herreros, F. Bobé, M. Alvarez, M. Juárez, I. Guinea, X. Ansa, N. Saún. Effects of annual influenza vaccination on winter mortality in elderly people with chronic pulmonary disease. Int J Clin Pract, January 2008, 62, 1, 10–17. Background: Although there is a general agreement for the recommendation of the influenza vaccine to persons with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), the magnitude of clinical effectiveness and benefit from the annual vaccin- ation is controversial. We assessed the effects of annual influenza vaccination on winter mortality in older adults with COPD. Methods: This prospective cohort study included 1298 Spanish community-dwelling individuals aged 65 years or older with a diagnosis of COPD followed from 1 January 2002 to 30 April 2005. The primary outcome was all-cause death during influenza periods (January–April). Multivariable Cox proportional hazard models adjusted by age, sex and comorbidity were used to evaluate vaccine effectiveness. Results: Influenza vaccination was associated with a non-statistically significant 16% reduction in winter mortality among vaccinated COPD patients [unadjusted hazard ratio (HR): 0.84; 95% confid- ence interval (CI): 0.60–1.17]. Multivariable analysis showed that there was an insignificant trend towards a reduced mortality in the vaccinated group considering overall influenza periods 2002–2005 (adjusted HR: 0.76; 95% CI: 0.52–1.06; p 1⁄4 0.098). We estimated that, in the total COPD population, one death was pre- vented for every 187 annual vaccinations (95% CI: 62 to ¥). Conclusions: Our data suggest benefit from the influenza vaccination and support an annual vaccin- ation strategy for elderly COPD patients. 3-Cinta de Diego, Angel Vila-Córcoles, Olga Ochoa, Teresa Rodriguez-Blanco, Elisabeth Salsench, Imma Hospital, Ferran Bejarano, M. del Puy Muniain, Mercé Fortin, Montserrat Canals, and EPIVAC Study Group. Effects of annual influenza vaccination on winter mortality in elderly people with chronic heart disease. European Heart Journal (2009) 30, 209–216. Aims Although there is general agreement for the recommendation of the influenza vaccine to elderly and high-risk adults, the magnitude of clinical effectiveness and benefit from the annual vaccination is controversial. In this study, we have assessed the effects of annual influenza vaccination on winter mortality in older adults with chronic heart disease. Methods and results Cohort study that included 1340 Spanish community-dwelling individuals 65 years or older who had chronic heart disease (congestive heart failure or coronary artery disease) followed from January 2002 to April 2005. Annual influenza vaccine status was a time-varying condition and primary outcome was all-cause death during the study period. Multivariable Cox proportional-hazard models adjusted by age, sex, and comorbidity were used to evaluate vaccine effectiveness. Influenza vaccination was associated with a significant reduction of 37% in the adjusted risk of winter mortality during the overall period 2002 – 2005. The attributable mortality risk reduction in vaccinated people was 8.2 deaths per 1000 person-winters. We estimated that one death was prevented for every 122 annual vaccinations (ranging between 49 in Winter 2005 and 455 in Winter 2003). Conclusion Our results suggest a benefit from the influenza vaccination and support an annual vaccination strategy for elderly people with cardiac diseases. Keywords Influenza vaccine † Effectiveness † Elderly † Heart disease † Mortality 4- C. de Diego, Á. Vila-Córcoles, O. Ochoa-Gondar, A. Valdivieso, V.Arija y T. Rodríguez-Blanco. Vacunación antigripal y mortalidad invernal en pacientes diabéticos mayores de 65 años. Semergen.2010;36(1):3–9. Introduction: To analyze the effectiveness of annual influenza vaccination on winter mortality in a cohort of diabetic patients over 65 years followed-up for 4 years. Methods: Cohort of 2650 non-institutionalized, individuals older than 65 years with Diabetes Mellitus, followed-up from January 2002 until April 2005, from 8 primary health care centers. The vaccination status was considered as a condition changing over time and the endpoint was death from all causes in the period from January to April of the 4-year study period. Results: Overall, during the January to April periods including the years 2002–2005, the winter mortality (per 100,000 person-week) was 97.0 for vaccinated and 110.5 for non- vaccinated subjects, with an attributable risk of 13.5 deaths per 100,000 person-weeks in winter (95% CI:11.4 to 38.4). The reception of the influenza vaccine was associated with a non-significant reduction of 12% in the risk of mortality from all causes during winter in the 2002–2005 overall period (relative risk 0.88; 95% CI: 0.67–1.19). Conclusion: Our data suggest a small benefit of influenza vaccination to reduce winter mortality in diabetic patients over 65 years, although the possibility of no effect cannot be excluded completely.

Els inhibidors de la transcriptassa inversa no anàlegs de nucleòsids (ITINAN) s’utilitzen sovint en el tractament antiretroviral (TAR) per la seva eficàcia i simplicitat. La resistència està causada per mutacions específiques a posicions de resistència. L’ús clínic dels ITINAN de primera generació (nevirapina i efavirenz) s’ha vist limitat pels efectes adversos, i la baixa barrera en front a la resistència, pel que s’han desenvolupat ITINAN de segona generació (etravirina i rilpivirina), ambdós recentment aprovats. Rilpivirina mostra també una baixa barrera a la resistència. Al igual que nevirapina o efavirenz, pot perdre l’activitat amb només una o dues mutacions. Hi ha un elevat grau de resistència creuada entre tots els ITINAN, pràcticament complerta entre nevirapina i efavirenz, i més limitada entre els ITINAN de primera i segona generació. Per tant, el coneixement del impacte de les mutacions de resistència seleccionades per ITINAN de primera generació sobre els de segona generació té una importància cabdal. Els llistats de mutacions de resistència front als ITINAN estan ja ben definits a l’actualitat, permetent el seu anàlisi en mostres clíniques, oferint una oportunitat única per a la investigació del impacte de la resistència del VIH-1 en la resposta al TAR de inici, rescat o simplificació. En aquesta tesi es discuteix la rellevància de les mutacions de resistència sobre la resposta al tractament, s’identifiquen les mutacions i patrons de mutacions seleccionades en el fracàs virològic (FV) amb determinats ITINAN, i s’analitza el risc de FV posterior a tractaments basats en ITINAN. El primer capítol avalua la efectivitat de etravirina en el rescat de FV atesos a 4 hospitals de referència de Barcelona. Els tractaments van ser ben tolerats i assolir taxes de supressió virològica superiors a les observades en els seus assaigs clínics de registre, probablement degut a la inclusió de un nombre més elevat de fàrmacs actius als règims. Hem identificat l’associació de recomptes de cèl·lules CD4+ >200 cèls/mm3 i l’ús de raltegravir i darunavir a taxes menors de FV en l’anàlisi multivariant. No hem trobat relació entre interrupció o FV previs a nevirapina o efavirenz, i resposta a etravirina. El segon capítol analitza el impacte sobre rilpivirina de mutacions de resistència seleccionades en FV als altres ITINAN (nevirapina, efavirenz o etravirina) a 22 centres hospitalaris de España. Es va demostrar resistència a rilpivirina en el 20% de FV a ITINAN, més freqüent en FV a etravirina i nevirapina que a efavirenz. Les mutacions de resistència a rilpivirina més freqüents van ser Y181C, K101E/P, H221Y i E138A/G/K. E138K/M184I, la combinació mes freqüentment seleccionada amb rilpivirina en naives, va estar absent en aquesta població pretractada. L100I i V108I van ser significativament més freqüents en fracassos a efavirenz. Contràriament, Y181C/I, V106A, H221Y i F227L ho van ser amb nevirapina. Finalment el tercer capítol estima la eficàcia de un règim de simplificació de TAR amb nevirapina, tenofovir i emtricitabina/lamivudina, realitzat a la nostra Unitat a Barcelona. No es van aïllar patrons de mutacions inesperats en els FV. A les 48 setmanes el 90% de malalts tenien una càrrega viral < 50 còpies/mL, el FV va ser infreqüent, i 25 (7.4%) pacients van suspendre el tractament per toxicitat. Els factors associats amb FV a l’anàlisi multivariant van ser drogadicció intravenosa, temps amb càrrega viral indetectable abans de la simplificació, nombre de NRTIs i NNRTIs rebuts, i les interrupcions no programades de tractaments previs amb nevirapina o efavirenz. En base a aquestes dades s’hauria de desaconsellar el reinici del TAR amb nevirapina, tenofovir i emtricitabina/lamivudina en interrupcions no programades del TAR, encara que la càrrega viral sigui indetectable al moment de la suspensió. Inesperadament, hem trobat una taxa significativament més elevada de FV amb lamivudina que amb emtricitabina amb aquesta combinació, així com una major selecció de M184V. Aquests resultats suggereixen precaució en la substitució de emtricitabina per lamivudina, al menys en règims basats en nevirapina i tenofovir. / Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) are popular components of antiretroviral therapy due to their efficacy and simplicity. Resistance is caused only by specific mutations at drug-resistance positions. Despite its proven efficacy, the clinical use of first-generation NNRTIs (nevirapine and efavirenz) has been limited by side effects and low barrier to resistance. To overcome these limitations, a second-generation of NNRTIs has been developed including etravirine and rilpivirine, both recently approved. Rilpivirine also depicts a low barrier to resistance development. Like nevirapine and efavirenz, complete drug resistance can arise with only one or two resistance-associated mutations (RAMs). In addition, there is a considerable degree of class cross-resistance among all NNRTIs, nearly complete between nevirapine and efavirenz, and more limited from first to second generation NNRTIs. Therefore, the knowledge of RAMs selected by first-generation NNRTIs that have a potential to impact both rilpivirine or etravirine in subsequent treatments is of paramount importance. Genotypic scores are now fully developed for all these drugs, therefore allowing resistance analyses in clinical samples and offering a unique opportunity to investigate the clinical impact of HIV-1 resistance on treatment response both in initial, salvage or simplification treatment. In this PhD thesis, we discuss the relevance of RAMs on treatment response; we pinpoint the patterns of RAMs selected at virologic failure (VF) with specific NNRTIs, and the consequent risk of failure to salvage or simplification with NNRTIs. The first chapter evaluates the effectiveness of etravirine in salvage regimens in VF recruited at four acute-care University hospitals in Barcelona. These regimens were generally well tolerated and achieved rates of virological suppression that exceed those observed in etravirine’s pivotal clinical trials, probably due to the inclusion of a higher number of active drugs in the regimens. We identified baseline CD4+ T cell count >200 cells/mm3 and use of raltegravir and darunavir as factors associated with lower treatment failure rates using a multivariate analysis. We found no relationship between prior interruption or VF with nevirapine or efavirenz and response to etravirine. The second chapter assesses the RAMs selected in subjects failing NNRTI-based treatments (with nevirapine, efavirenz or etravirine) at 22 clinics in Spain and the potential impact on rilpivirine’s activity. Rilpivirine resistance was recognized in 20% of these patients, more commonly following etravirine or nevirapine failures than efavirenz. The most prevalent rilpivirine RAMs in subjects failing other NNRTIs were Y181C, K101E/P, H221Y and E138A/G/K. E138K/M184I, the most frequently selected combination in initial treatment with rilpivirine, was absent in this treatment-experienced population. L100I and V108I were significantly more frequent in efavirenz failures. Conversely, Y181C/I, V106A, H221Y and F227L were more prevalent in nevirapine ones. Finally, the third chapter estimates the effectiveness of a nevirapine-based switch regimen in subjects with suppressed viremia, combined with tenofovir and emtricitabine (or lamivudine). The analysis has been done in our clinic in Barcelona. No unexpected RAMs or patterns of RAMs were selected in treatment failures to this regimen. At week 48, nearly 90% of the subjects had HIV-1 RNA <50 copies/mL, VF was uncommon, and 25 (7.4%) subjects discontinued the treatment due to toxicity. Factors independently associated with VF in multivariate analysis were intravenous drug use, time with undetectable viral load before the switch, number of prior NRTIs or NNRTIs, and previous nevirapine or efavirenz unscheduled interruptions. Reinitiation of nevirapine plus tenofovir plus emtricitabine (or lamivudine) should be discouraged in subjects experiencing unplanned treatment interruptions, even with an undetectable plasma viral load at the time of treatment withdrawal. Unexpectedly, we found a significantly higher rate of VF with lamivudine instead of emtricitabine with this regimen, with a significantly higher selection of M184V as well. Our findings suggest caution against substituting emtricitabine for lamivudine, at least in nevirapine- and tenofovir-based regimens.

La importancia del problema del consumo de drogas no solo radica en el riesgo de dependencia a las mismas sino también en el de desarrollar otras enfermedades médicas y en la elevada mortalidad que conllevan. En este sentido, las infecciones son una de las complicaciones más graves asociadas al uso de drogas sobre todo si éstas se administran por vía parenteral. Entre las infecciones desarrolladas por los usuarios de drogas inyectadas, la infección por el VIH/Sida es la que más ha condicionado la morbimortalidad de esta población debido a que la efectividad poblacional del tratamiento antirretroviral (ARV), en comparación con otros grupos de afectados, sigue siendo menor y ello es debido a múltiples factores entre los que destacan un menor uso y cumplimiento de los tratamientos disponibles. Los pacientes usuarios de drogas son un grupo poblacional diferente ya que además de la inestabilidad resultante de las conductas de búsqueda de drogas, suelen mostrar problemas sociales graves (pobreza, marginalidad) y mentales que pueden facilitar la adquisición y transmisión de las enfermedades infecciosas y que dificultan el tratamiento de estas. Por lo tanto, el estudio de las enfermedades infecciosas en esta población es de especial interés, con el objetivo final de mejorar la asistencia médica y monitorizar la eficacia de las medidas terapéuticas establecidas. La presentación de una Tesis Doctoral por compendio de artículos ofrece la posibilidad de valorar diferentes aspectos de la infección por VIH/Sida en usuarios de drogas. En el primer artículo de esta Tesis Doctoral se describe el uso progresivo de la terapia ARV en una cohorte de pacientes usuarios de drogas con infección por el VIH/Sida del área de Barcelona y su área metropolitana. Sin embargo, se observa que el abandono de la terapia ARV es un hecho frecuente y que un porcentaje considerable de los pacientes no inician terapia ARV a pesar de estar en un estadio avanzado de la enfermedad. En el segundo artículo se compara la eficacia de la terapia ARV administrada en un centro de tratamiento ambulatorio y urbano de drogodependencias mediante la atención integral y multidisciplinar, incluyendo la atención médica del VIH, el tratamiento de la dependencia a drogas y el apoyo psicosocial, con la atención médica standard de la infección por VIH. Los resultados indican que la aplicación del programa mejora la eficacia de la terapia ARV consiguiendo resultados similares a los pacientes VIH de transmisión sexual. En el tercer artículo, se describe la elevada prevalencia de intervalo QTc prolongado en pacientes infectados por VIH/Sida que realizan tratamiento de mantenimiento con metadona y los factores de riesgo asociados a la aparición de arritmia ventricular grave (Torsades de Pointes) mediante registro electrocardiográfico. Finalmente, en el último artículo describe los cambios en la mortalidad asociada al trastorno por uso de drogas y alcohol en el área de Barcelona y su área metropolitana. A pesar de que la mortalidad sigue siendo elevada en esta población, se observa un descenso progresivo de la misma y que la infección por VIH/SIDA sigue siendo una de las principales causas de mortalidad sobre todo en los pacientes con dependencia a opiáceos En todo caso, esta tesis doctoral pone de manifiesto que, debido a la diversidad de las complicaciones clínicas que afectan a este tipo de pacientes, la especialidad de Medicina Interna se adapta a las necesidades asistenciales de esta población. La atención médica integral del paciente usuario de drogas por el especialista en Medicina Interna es uno de los aspectos que expone la tesis doctoral y debería potenciarse desde la propia especialidad. / Along with the risk of drug dependence, the risk of drug abuse can develop other medical conditions and high mortality. In this regard, infections are one of the most serious complications associated with drug use, especially if they are administered parenterally. Among the infections developed by people who injects drugs, the HIV / AIDS has most influenced the morbidity and mortality in this population, because the population effectiveness of antiretroviral (ARV) treatment, compared with other HIV-groups, remains lower and this is due to a less use and adherence of ARV therapy. Drug users are a different patient population group and together the instability resulting from drug-seeking behaviors, often show serious mental and social problems (poverty, marginalization) that can facilitate the acquisition and transmission of infectious diseases and hindering the treatment of its. Therefore, the study of infectious diseases in this population is of special interest, with the objective of improving medical care and monitoring the effectiveness of therapeutic measures established. The presentation of a doctoral thesis by compendium of articles provides the ability to evaluate different aspects of HIV/AIDS among drug users. In the first article of this thesis the progressive use of ARV therapy in a cohort of drug users with HIV / AIDS in Barcelona and metropolitan area is described. However, it discontinuation of ARV therapy is a common situation and that a significant percentage of patients do not start ARV therapy despite being at an advanced stage of the disease The second article compares the effectiveness of ARV therapy administered in an outpatient drug treatment and urban through comprehensive and multidisciplinary care including HIV care, treatment of drug dependence and psychosocial support, with standard care of HIV infection. The results indicate that the implementation of this program improves the effectiveness of ARV therapy getting similar results to sexually transmitted HIV-patients In the third article, the high prevalence of prolonged QTc interval in HIV/AIDS patients undergoing methadone maintenance treatment and the risk factors associated with the onset of serious ventricular arrhythmia (Torsades de Pointes) is described by electrocardiography recording. Finally, the last article describes the changes in the mortality associated with drug use disorders and alcohol in Barcelona and metropolitan area. Although mortality remains high in this population, a progressive mortality decrease is observed and that HIV / AIDS remains a major cause of mortality especially in patients with opioid dependence. This thesis shows that, due to the diversity of clinical complications affecting these patients, the specialty of Internal Medicine covers the health care needs of this population and comprehensive patient care drug user by specialists in Internal Medicine is one of the objectives that the thesis defends and should be enhanced from the Internal Medicine specialty

Introducción. La desescalada terapéutica (DE) es una estrategia dirigida a reducir la emergencia de resistencias bacterianas optimizando el tratamiento antibiótico empírico administrado. Se caracteriza por la precocidad de la instauración de una cobertura antimicrobiana de máximo espectro, que debe sustituirse posteriormente por otra de espectro más reducido. Aunque existe una falta de consenso en cuanto a la definición de esta estrategia, idealmente la sustitución del tratamiento debe realizarse en base a los resultados del estudio microbiológico. A pesar de que esta estrategia comienza a aplicase de forma sistemática en todo tipo de pacientes con infecciones graves, en la actualidad no se dispone de suficiente evidencia científica sobre las consecuencias clínicas y microbiológicas derivadas de la DE en pacientes con infecciones adquiridas fuera del hospital. Objetivo. Analizar la desescalada terapéutica en pacientes que ingresan en urgencias con infecciones adquiridas en el ámbito extrahospitalario tratados empíricamente con imipenem, evaluando dos poblaciones con objetivos de análisis diferentes: (1) El total de la cohorte de pacientes (2) Únicamente en aquellos pacientes en los que se dispuso del resultado del estudio microbiológico que se efectuó previo al inicio del tratamiento con imipenem. Material y métodos. Estudio prospectivo observacional en 191 pacientes que ingresaron en un servicio de urgencias tratados empíricamente con imipenem, de septiembre del 2008 a mayo del 2010. Se analizaron las características clínicas, microbiológicas y del tratamiento antibiótico. Se estratificaron los pacientes en grupos de tratamiento en base a la información microbiológica y la toma de decisiones sobre la DE (Grupo_Trat). Para el análisis estadístico se emplearon la prueba de Ji cuadrado o el Test exacto de Fischer y la prueba t de Student o “U” de Mann-Whitney. Se realizaron análisis multivariados mediante regresión logística y lineal. Se construyó una curva ROC para estimar la capacidad de discriminación de modelos predictores. Resultados. La DE se llevó a cabo en el 35% de la cohorte 1, 45% de la cohorte 2 y 57% de la cohorte 2 con DE factible por presentar alternativas de menor espectro a imipenem (cohorte 2*). Factores independientemente asociados a la mortalidad: GRUPO_Trat (p=0,048), SAPSII primeras 24h ingreso (OR:1,126; p=0,001), malignidad hematológica (OR:8,258; p=0,022); distermia >5días (OR:10,643; p=0,004) y emergencia de microorganismos multirresistentes (MoMR) durante la estancia hospitalaria (OR:8,258; p=0,015). Factores independientemente asociados a no desescalar en la cohorte 1:cultivo negativo (OR:0,114; p:<0,001), infección de origen intraabdominal o piel/tejidos blandos (OR:0,352; p=0,009) y la infección asociada a los cuidados sanitarios (OR:0,373; p=0,009); y en la cohorte 2*: aislamiento de MoMR (OR:0,157; p=0,033), Mo aislado no perteneciente a la familia de las enterobacteriáceas (OR:0,315; p=0,019), Mo no aislado mediante hemocultivo (OR:0,404; p=0,063). Análisis univariante de las repercusiones de DE en cohorte 1: Días de tratamiento (18,0 DE vs. 13.1 No DE;p<0,001), reingresos (18% DE vs. 32% No DE;p=0,039); y en cohorte 2: Días de tratamiento (18,5 DE vs. 14,5 No DE;p=0,023); reingresos(18% DE vs. 38% No DE; p=0,043). Conclusiones. El grupo de tratamiento en el que se estratifican los pacientes en base a criterios microbiológicos y de estrategia terapéutica, afecta a la mortalidad. La desescalada terapéutica puede llevarse a cabo con seguridad únicamente cuando se realiza en base al resultado del cultivo microbiológico y el tratamiento empírico administrado ha sido apropiado. La identificación mediante hemocultivo de enterobacterias que no presentan multirresistencia son las condiciones idóneas en las que se lleva a cabo la desescalada terapéutica. La desescalada terapéutica se asocia a una mayor duración del tratamiento antibiótico y a una menor tasa de reingresos hospitalarios. / Introduction. Antibiotic de-escalation (DE) is a strategy with the aim of reducing the emergence of bacterial resistance by means of optimizing the empiric antibiotic treatment. It’s characterized by the early empiric antibiotic therapy with broad-spectrum antimicrobial coverage, followed by a treatment with a narrower spectrum activity. Although there is a lack of consensus on the definition of de-escalation strategy, ideally the streamlining should be driven by microbiological documentation. DE is being applied systematically in all kind of patients with severe infections. However, there is lack of information on the clinical and microbiological impact in patients with infections acquired in the outpatient setting Objective. To analyze the de-escalation strategy in patients admitted in emergency department with infections acquired in the outpatient setting and treated empirically with Imipenem. This objective was analyzed in two different populations: (1) In the total cohort of patients, (2) Only in patients with microbiological information. Materials and methods Observational prospective study carried out in 191 patients admitted in emergency department, treated empirically with Imipenem. The study period was from September 2008 to May 2010. Clinical, microbiological characteristics and the antibiotic treatment were analyzed. Patients were stratified into treatment groups according to the microbiological data and the decision made regarding the de-escalation therapy (Group-Trat). Statistical analysis included the chi-square or Fisher's exact tests for categorical variables and t-student or Mann-Whitney U tests for continuous variables. Multivariate analysis was carried out using logistic and linear regression for categorical and continuous variables respectively. A ROC curve was built to estimate the discriminative ability of predictive models. Results DE was carried out in a 35% of cohort 1, 45% of cohort 2 and 57% of patients within cohort 2 for whom DE was feasible (cohort 2*). Independent factors associated to mortality: Group-Trat (p=0.048), SAPS II during the first 24 hours after admission (OR: 1.126; p=0.001), hematologic malignance (OR: 8.258; p=0.022), dysthermic period > 5 days (OR: 10.643; p=0.004) and emergence of multiresistant microorganisms during hospital stay (OR: 8.258; p=0,015). Independent factors associated with not implementing de-escalate strategy in cohort 1: negative microbiological culture (OR: 0.114; p<0.001), intra-abdominal or skin and soft tissues infections (OR= 0.352; p= 0.009) and health care associated infections (OR= 0.373; p=0.009). Independent factors associated with not implementing de-escalate strategy in cohort 2*: multiresistant microorganism isolation (OR= 0.157; p= 0.033), not enterobacteriaceae microorganism isolated (OR= 0.315; p= 0.019), not blood culture isolated (OR= 0.404; p= 0.063). Univariate analysis of the impact of DE in cohort 1: length of antibiotic treatment (18.0 DE vs 13.1 No DE; p< 0.01), re-admissions rate (18% DE vs 32% No DE; p= 0.039). Univariate analysis of the impact of DE in cohort 2: length of antibiotic treatment (18.5 DE vs 14.5 No DE; p< 0.023), re-admissions rate (18% DE vs 38% No DE; p= 0.043). Conclusions Stratification of patients according to microbiological data and decision made regarding the de-escalation therapy affects patient’s mortality. De-escalation strategy is safe only when antibiotic treatment is streamlined based on microbiological data and the empirical treatment is appropriate. Blood culture isolation of non-multiresistant enterobacteriaceae microorganisms constitutes suitable conditions to perform de-escalation strategy. De-escalation is associated with a longer length of antibiotic treatment and a lower rate of hospital re-admissions.

Fonament. La faringitis aguda és una de les raons més freqüents de consulta del metge d’atenció primària i en la major part dels casos es prescriu un antibiòtic. De fet, aquests es prescriuen en un percentatge que varia entre el 52% i el 89% dels casos en els països occidentals. Segons l'evidència científica només han de ser tractats amb antibiòtics aquells episodis de faringitis causats per estreptococ β-hemolític del grup A (EBHGA). No obstant això, aquesta etologia representa només el 10-30% dels episodis aguts en nens i 10-15% dels casos en adults. Aquesta tesi tenia com a objectiu principal avaluar l’impacte d'una prova de detecció ràpida per a la identificació de l’EBHGA (Strep A) en la utilització d'antibiòtics a la faringitis aguda. Alternativament, aquest estudi tenia com a objectius secundaris conèixer la microbiologia de la faringitis, les resistències bacterianes, la validesa de l’Strep A i la adequació de la utilització d’antibiòtics en aquesta malaltia infecciosa. Disseny. Assaig clínic aleatori multicèntric, sense tècniques d’emmascarament, fet en el 2008. Emplaçament. Vint centres d'atenció primària a Catalunya. Mètode. Van ser reclutats pacients de 14 a 60 anys amb faringitis aguda i presència de com a mínim d’un criteri de Centor (febre, exsudat faringoamigdalar, adenopaties laterocervicals doloroses i/o absència de tos). Foren criteris d’exclusió la faringitis tractada amb antibiòtics en els darrers 15 dies o recurrència dels símptomes, més de cinc episodis de faringitis en el darrer any, amigdalectomia, brot comunitari per EBHGA, immunodepressió (quimioteràpia, radioteràpia, neoplàsia activa, sida o en tractament immunosupressor), valvulopatia, història prèvia de febre reumàtica i aquells pacients que no donaren el consentiment informat. Cada metge enrolà els primers deu pacients. Es van aleatoritzar els centres de salut a un dels dues branques d'estudi: un grup intervenció, que va consistir en la formació dels metges en la utilització de la tècnica antigènica ràpida i se’ls va donar Strep A a la consulta i un grup control, a qui no es va donar Strep A. Els metges d’atenció primària que treballaven en els centres d’atenció primària assignats al grup d’intervenció van ser ensinistrats per realitzar la tècnica de la recollida de la mostra faríngia correctament amb rotació vigorosa de les amígdales i faringe posterior sense tocar llengua, dents ni genives. La tècnica antigènica ràpida emprada en aquest estudi va ser OSOM® Strep A (Genzyme). Tots els metges van enviar un frotis faringi per a cultiu al servei de microbiologia. Per al càlcul de la mida mostral, es va considerar que s’havien de reclutar 276 pacients en cada branca per detectar una reducció en la prescripció antibiòtica del 85% en el grup control al 75% en el grup d’intervenció amb una potència del 90% i un nivell de significació del 5% (hipòtesi bilateral), considerant un 10% de pèrdues. Es va fer estadística descriptiva, proves de khi quadrat, t d’Student i mesuraments de validesa. Es van considerar diferències estadísticament significatives quan P<0,05. Resultats. Dels 557 pacients reclutats, 543 van ser avaluats per a anàlisi (281 [51,7%] en el grup intervenció) i 262 (48,3%) en el grup control). Es vàren prescriure antibiòtics en 291 casos (53,6%), essent amoxicil·lina l’antibiòtic més freqüentment prescrit en 154 casos (52,9%). Els metges d’atenció primària dels centres que van ser assignats al grup control van prescriuen més antibiòtics que els metges que utilitzaren proves antigèniques ràpides (64,1% vs 43,8%, P<0,001). Com més criteris Centor tenien els pacients, més gran era la prescripció d'antibiòtics, independentment de l'ús o no de l’Strep A (P<0,001). L’evolució dels pacients amb faringitis va ser similar independentment de si van prendre o no antibiòtics, essent els efectes secundaris lleugerament més nombrosos entre els que prengueren antibiòtics. L’EBHGA va ser positiu en 88 casos d’un total de 526 cultius realitzats (16,7%). Totes les soques d’EBHGA van ser sensibles a tots els β-lactàmics testats amb percentatges de resistència enfront els macròlids entre el 2,3% i el 10,2%. El test d’Strep A va ser positiu en 60 casos (21,1%). La sensibilitat del test d’Strep A utilitzat en aquest estudi va ser del 89,8% amb una especificitat del 93,8%, un valor predictiu positiu del 75,9% i un valor predictiu negatiu del 97,7%. Els antibiòtics van ser prescrits en el 30,7% dels casos amb resultats negatius de l’Strep A. Hi va haver inadequació de la prescripció antibiòtica en 226 casos (43%), essent significativament més alta en el grup control que en el grup d'intervenció (60% vs. 26,9 %; P<0,001). Conclusions. A pesar de què els antibiòtics van ser prescrits en més del 30% dels resultats negatius de l’Strep A, les conclusions d'aquesta tesi dóna suport al fet de disposar de tècniques antigèniques ràpides a la consulta del metge d'atenció primària. Aquesta estratègia té un impacte important reduïnt significativament la prescripció d'antibiòtics entre els adults amb faringitis aguda. Encara que el valor predictiu positiu de l’Strep A utilitzat no va ser òptim, el seu elevat valor predictiu negatiu permet descartar la malaltia quan el resultat del test és negatiu. Registre de l’assaig. ISRCTN2358778. / Fundamento. La faringitis aguda es uno de los motivos más frecuentes de consulta de un médico de atención primaria y en la mayoría de los casos se prescribe un antibiótico. De hecho, éstos se prescriben en un porcentaje que oscila entre el 52% y el 89% de los casos en los países occidentales. Según la evidencia científica, sólo deben ser tratados con antibióticos los episodios de faringitis causados por el estreptococo ß-hemolítico del grupo A (EBHGA). Sin embargo, esta etiología sólo representa el 10-30% de los episodios agudos en niños y el 10-15% de todos los casos en adultos. Esta tesis tuvo como objetivo principal evaluar el impacto de una prueba de detección rápida para la identificación del EBHGA (Strep A) en la utilización de antibióticos en la faringitis aguda. Alternativamente, este estudio tenía como objetivos secundarios conocer la microbiología de la faringitis, las resistencias bacterianas, la validez del Strep A y la adecuación de la utilización de antibióticos en esta enfermedad infecciosa. Diseño. Ensayo clínico aleatorio, multicéntrico, sin técnicas de enmascaramiento, realizado en 2008. Emplazamiento. Veinte centros de atención primaria de Cataluña. Método. Se reclutaron pacientes de 14 a 60 años con faringitis aguda y al menos un criterio de Centor (fiebre, exudado faringoamigdalar, adenopatías laterocervicales dolorosa y/o ausencia de tos). Fueron criterios de exclusión la faringitis tratada con antibióticos en los últimos días o recurrencia de los síntomas, más de cinco episodios de faringitis en el último año, amigdalectomía, brote comunitario por EBHGA, inmunodepresión (quimioterapia, radioterapia, neoplasia activa, sida o en tratamiento inmunosupresor), valvulopatía, historia previa de fiebre reumática y aquellos pacientes que no otorgaron el consentimiento informado. Cada médico enroló los primeros diez pacientes. Los centros de salud fueron aleatorizados a una de las dos ramas de estudio: un grupo intervención, que consistió en la formación de los médicos en la utilización de la técnica antigénica rápida y se les dio Strep A en la consulta y un grupo control, a los que no se dio Strep A. Los médicos que trabajaban en los centros de atención primaria asignados al grupo de intervención fueron entrenados previamente para realizar la técnica de la recogida de la muestra faringea correctamente con rotación vigorosa de las amígdalas y faringe posterior sin tocar lengua, dientes ni encías. La técnica antigénica rápida utilizada en este estudio fue OSOM® Strep A (Genzyme). Todos los médicos enviaron un frotis faringeo para cultivo al servicio de microbiología. Para calcular el tamaño de la muestra, se consideró que se tenían que reclutar 276 pacientes en cada brazo para detectar una reducción en la prescripción antibiótica del 85% en el grupo control al 75% en el grupo de intervención con una potencia de 90% y un nivel de significancia de 5% (hipótesis bilateral), considerando un 10% de pérdidas. Se realizó estadística descriptiva, pruebas de chi cuadrado, t de Student y mediciones de validez. Se consideraron diferencias estadísticamente significativas cuando P<0,05. Resultados. De los 557 pacientes reclutados, 543 fueron evaluados para el análisis (281 [51,7%] en el grupo de intervención y 262 [48,3%] en el grupo control). Se prescribieron antibióticos en 291 casos (53,6%), siendo amoxicilina el antibiótico más frecuentemente prescrito en 154 casos (52,9%). Los médicos de los centros que fueron asignados al grupo control prescribieron más antibióticos que los médicos que utilizaron las pruebas antigénicas rápidas (64,1% frente al 43,8%, P<0,001). Cuantos más criterios de Centor presentaban los pacientes, mayor era el número de antibióticos prescritos, independientemente de la utilización o no del Strep A (P<0,001). La evolución de los pacientes con faringitis fue similar independientemente de si tomaron o no antibióticos, siendo los efectos secundarios ligeramente mayor entre los que tomaron antibióticos. El EBHGA fue positivo en 88 casos de un total de 526 cultivos realizados (16,7%). Todas las cepas de EBHGA fueron sensibles a todos los β-lactámicos testados con porcentajes de resistencia frente a macrólidos entre el 2,3% y el 10,2%. El test de Strep A fue positivo en 60 casos (21,1%). La sensibilidad del test de Strep A utilizado en este estudio fue del 89,8% con una especificidad del 93,8%, un valor predictivo positivo del 75,9% y un valor predictivo negativo del 97,7%. Los antibióticos fueron prescritos en el 30,7% de los casos con resultados de Strep A negativos. Se observó inadecuación de la prescripción antibiótica en 226 casos (43%), siendo significativamente mayor en el grupo control que en el grupo de la intervención (60% frente al 26,9%; P<0,001). Conclusiones. A pesar de que en más del 30% de resultados negativos de Strep A se prescribieron antibióticos, las conclusiones de esta tesis apoyan la utilización de las técnicas antigénicas rápidas en la consulta del médico de atención primaria. Esta estrategia tiene un impacto importante reduciendo de forma significativa la prescripción de antibióticos entre adultos con faringitis aguda. Aunque el valor predictivo positivo del Strep A utilizado no fue óptimo, su elevado valor predictivo negativo permite descartar la enfermedad cuando el resultado del test es negativo. Registro del ensayo. ISRCTN2358778. / Background. Acute pharyngitis is one of the most frequent reasons for a general practitioner consultation and in most cases an antibiotic is prescribed. In fact, a percentage ranging from 52% to 89% of the cases are treated with antibiotics in the Western countries. According to existing evidence only episodes caused by group A β-haemolytic streptococcus (GABHS) need to be treated with antimicrobials. However, this aetiology only accounts for 10-30% of the acute episodes in children and 10-15% of all the cases in adults. This thesis was aimed at evaluating the impact of a rapid antigen detection testing (RADT) for identifying GABHS on the utilisation of antibiotics for acute pharyngitis. This study had as secondary objectives to know the microbiology of the pharyngitis, the bacterial resistances, the validity of the RADT used and the appropriateness of the use of antibiotics in this infectious disease. Design. Randomised controlled trial without masking techniques carried out in 2008. Setting. Twenty primary care centres in Catalonia. Method. Patients with acute pharyngitis aged 14 to 60 years and at least one Centor criterion (fever, tonsillar exudate, tender enlarged anterior cervical lymph nodes, or absence of cough) were recruited. Exclusion criteria were episodes of pharyngitis treated with antibiotics in the previous 15 days or recurrence of symptoms, patients with more than five episodes of pharyngitis over the last year, community outbreak of GABHS, immunosuppressed condition (chemotherapy, radiotherapy, active neoplasia, aids or immunosuppressive therapy), heart valve disease, previous history of rheumatic fever and those patients who refused giving the informed consent. Each physician was requested to enrol the first ten patients. Participant primary healthcare centres were randomly assigned to one of two study arms: an intervention group consisting of training on RADT and provision of these devices to the physicians and a control group, without RADT. Samples were taken by primary care physicians working in primary health centres allocated to the intervention group who had been previously trained to perform the technique correctly with vigorous rotation of the tonsils and the posterior pharynx without touching the tongue, teeth, or gums. RADTs were undertaken with the OSOM® Strep A test (Genzyme). All the physicians were requested to send a pharyngeal swab for culture to the microbiology unit. For calculating the sample size, it was considered that 276 patients were required in each arm to detect a reduction in antibiotic prescription from 85% in the control group to 75% in the intervention group with a power of 90% and a level of significance of 5% (two-sided), allowing 10% for losses in the follow-up visits. Descriptive statistics, chi-square tests, Student t tests and validity measurements were performed. Only P-values <0.05 were considered statistically significant. Results. Of the 557 adults enrolled, 543 could be evaluated for analysis (281 [51.7%] in the intervention group and 262 [48.3%] in the control group). Antibiotics were prescribed in 291 cases (53.6%), with amoxicillin being the most commonly antibiotic used in 154 cases (52.9%). General practitioners without access to RADT were more likely to prescribe antibiotics compared with those who performed rapid tests (64.1% versus 43.8%, P<0.001). The more Centor criteria the patients presented, the greater the number of antibiotics prescribed, regardless of whether RADT was available (P<0.001). The evolution of the patients with pharyngitis was similar regardless of whether or not they took antibiotics and side effects were slightly higher among those who took antibiotics. GABHS was positive in 88 cases out of a total of 526 cultures performed (16.7%). All strains of streptococci were particularly sensitive to all β-lactam agents tested with percentages of resistance to macrolides ranging from 2.3% to 10.2%. The RADT was positive in 60 cases (21.1%). The sensitivity of the RADT used in this study was 89.8% with a specificity of 93.8%, a positive predictive value of 75.9% and a negative predictive value of 97.7%. Antibiotics were prescribed in 30.7% of the cases with negative RADT results. Inappropriate antibiotic prescription was observed in 226 cases (43%), and was significantly greater in the control than in the intervention group (60% vs. 26.9%; P<0.001). Conclusions. Even though more than 30% of negative RADT results resulted in antibiotic prescribing, the thesis findings support the use of RADT in the general practitioner consultation. This strategy has an important impact on reducing antibiotic prescription among adults with acute pharyngitis. Despite the fact that the positive predictive value was not optimal, its high negative predictive value helps physicians to rule out this infectious disease with negative results. Trial registration. ISRCTN2358778.

Esta tesis doctoral se ha realizado por compendio de publicaciones de dos estudios fase I desarrollados en el servicio de Oncología del Hospital Vall d’Hebron, de la Universitat Autònoma de Barcelona, en Barcelona, España. Los resultados de estos estudios han sido publicados en dos manuscritos originales diferentes en la revista Journal of Clinical Oncology (IF 17,157). El tema objeto de esta tesis doctoral describe un nuevo modelo de desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a dianas biológicas en el tratamiento del cáncer. En concreto, los dos estudios describen dos maneras diferentes de inhibir las dos vías de señalización más potentes de proliferación y crecimiento celular que son críticas para la homeostasis de los tumores, la vía de RAS-RAF-MEK-MAPK y la vía de PI3K-Akt-mTOR. El primer manuscrito describe los resultados de un estudio fase I con un inhibidor del enzima farnesiltransferasa, BMS-214662, en pacientes con tumores solidos avanzados. La farnesiltransferasa es un enzima clave en la modificación de la molécula Pro-RAS a la molecula RAS. El estudio no se desarrolla solo como un estudio fase I convencional de escalada de dosis, sino que además contempla una evaluación completa farmacocinética y una serie de estudios farmacodinámicos en tejidos sustitutivos (piel) y en muestras de tumor para poder efectuar una modelización farmacocinética-farmacodinámica. Este enfoque nos permite diseccionar los mecanismos intrínsecos de acción del fármaco con la identificación de la mejor relación entre exposición/efecto farmacodinámico/seguridad en muestras pareadas de piel y de tejido tumoral. Nuestro grupo y otros grupos han demostrado que este modelo es altamente eficaz para desarrollar nuevos fármacos dirigidos a dianas terapéuticas en el campo de la oncología, ya que nos permite definir el mejor esquema y la mejor dosis para continuar el desarrollo del fármaco ya sea como agente único o en combinación con otros fármacos antitumorales. En este caso particular, el mejor esquema para continuar el desarrollo del fármaco es una administración en infusión de 24 horas, con una cadencia semanal a la dosis de 275 mg/m2, y el mecanismo intrínseco de acción antitumoral del fármaco es por inducción de apoptosis. Este compuesto continua desarrollo clínico en síndromes linfo- y mielo-proliferativos. El segundo manuscrito describe un estudio fase I farmacocinético/farmacodinámico con everolimos o RAD001, un inhibidor alostérico de mTOR, en pacientes con tumores solidos avanzados. Everolimus, al igual que otros derivados de la rapamicina, fue inicialmente desarrollado como inmunosupresor en pacientes sometidos trasplantes de órganos. Tras una evaluación preclínica amplia se observó que los derivados de la rapamicina tenían una elevada actividad antitumoral en varios modelos de tumores. Este estudio fase I se desarrolló para determinar el mejor esquema y dosis de este inhibidor oral de mTOR. Se evaluaron dos esquemas terapéuticos, semanal y diario oral continuo. Los resultados farmacocinéticos/farmacodinámicos demostraron de forma inequívoca que la administración diaria continuada producía una inhibición profunda y más sostenida de la señalización mediada por mTOR. La dosis recomendada se estableció en 10 mg al día. Con este esquema y dosis recomendados, everolimus se ha desarrollado de manera satisfactoria en pacientes con cáncer de células renales avanzado, tumores neuroendocrinos pancreáticos, pacientes con esclerosis tuberosa y astrocitomas sub-ependimarios y en pacientes con cáncer de mama refractarias a tratamiento hormonal en combinación con letrozol. Como sumario de los resultados de esta tesis doctoral, el modelo farmacocinético-farmacodinámico de desarrollo de nuevos fármacos en el área de la oncología permite definir de forma más acertada la dosis óptima biológica. Este modelo permite, además, obtener datos muy importantes del mecanismo de acción de los fármacos y de sus acciones biológicas así como obtener información de los potenciales mecanismos de resistencia primaria y adquirida. / This doctoral thesis has been written on the basis of two publications of two phase I studies developed at the Medical Oncology Department at the Vall d’Hebron University Hospital, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spain. The results and the manuscript of these two studies have been published at the Journal of Clinical Oncology (IF 17.157). The research topic of this doctoral thesis relates to the inhibition with two different strategies of two important cell proliferative and growth signal transduction pathways that are critical for the tumor homeostasis, the RAS-RAF-MEK-MAPK pathway and the PI3K-Akt-mTOR pathway. The first manuscript describes a phase I study with a farnesyltransferase inhibitor, BMS-214662, in patients with advanced malignancies. The posttranslational modification of the Pro-RAS molecule requires a series of steps, farnesyltransferase being the first and more critical one. The study is not developed as conventional dose-escalation phase I study, but with a complete pharmacokinetic evaluation and a series of pharmacodynamics studies in surrogate tissues and in tumor biopsies in order to perform pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling. This approach gives us the opportunity to dissect the intrinsic mechanisms of action of this compound with the identification of the best exposure/pharmacodynamic effect/safety ratio in paired tumor biopsies as well as in a surrogate tissue –skin-. This model has been demonstrated by us and other authors to be highly effective to develop new targeted agents in the field of oncology, and allows us to define the best dose and schedule for an specific compound to move forward in further development both as a single agent or in combination with other agents. In this particular case we were able to demonstrate that the best schedule for this particular compound was a 24-hour infusion weekly administration at the dose of 275 mg/m2, and the anti-tumoral mechanism of action was related to the induction of apoptosis. This compound is continuing clinical development in hematological malignancies. The second manuscript describes a phase I pharmacokinetic/pharmacodynamics study with the allosteric mTOR inhibitor RAD001 or everolimus in patients with advanced malignancies. Everolimus, as other rapalogs, was initially developed as an immunosuppressant drug for transplant patients. After a series of preclinical models that demonstrated that rapalogs had also a profound anti-tumoral effect, this phase I study was designed to establish the best schedule and dose of this oral compound. We evaluated a weekly schedule and a daily continuous oral schedule. The pharmacodynamics results clearly showed that the daily schedule produced a more profound and sustained inhibition of the downstream signal transduction pathway the recommended dose being established at 10 mg daily. On the basis of the appropriate dose and schedule, everolimus has been successfully developed in patients with advanced renal cell carcinoma, pancreatic neuroendocrine tumors, patients with tuberous sclerosis and sub-ependymal astrocytoma and in patients with advanced hormone-refractory breast cancer in combination with letrozole. As a summary the two manuscripts are an example of a new way to develop targeted agents in oncology by defining the optimal biological dose based in a pharmacokinetic/pharmacodynamic model beside the conventional safety dose-escalation design. This model allows us also to dissect the mechanisms of action of the drugs as well as to study potential mechanisms of primary and secondary resistance to these compounds.