In der Arbeit wurden die histopathologischen Untersuchungsbefunde von 15795 Uterusbiopsien, welche am Institut für Veterinär- Pathologie der Universität Leipzig von 1992 bis 2012 befundet wurden, aufgearbeitet und statistisch ausgewertet. Ziel der Arbeit war es, zu untersuchen, welche pathologischen Veränderungen des Endometriums im gesamten Untersuchungsgut vorkommen (Endometritis, Angiose, Lymphangiektasien, Endometrose, endometriale Differenzierungsstörungen) und welche Veränderungen in bestimmten, nach unterschiedlichen Gesichtspunkten festgelegten Untersuchungsgruppen dominieren. Weiterhin wurde geprüft, ob und inwiefern bestimmte pathologische Veränderungen miteinander korrelieren und ob sie von anderen Faktoren, wie etwa der Parität oder dem Alter der Stute abhängig sind. 11698 Datensätze von Erstbiopsien lagen nach der Aufarbeitung der Datei zur Untersuchung vor. Bei 9120 Bioptaten konnte auf das Stutenalter geschlossen werden, bei 6049 Bioptaten auf den Reproduktionsstatus der Stute. Bei 4719 Bioptaten liegen vorberichtliche Angaben zur Güstzeit der Stute vor. Die Auswertung der Befunde erfolgte deskriptiv nach Überarbeitung der Datensätze mit Microsoft Access. Mittels SPSS für Windows (Version 22.0) wurde auf Signifikanz geprüft. Die kategorisierten Daten wurden mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests bzw. des exakten Tests nach Fisher ausgewertet.

Ziel der vorliegenden Arbeit war die ausführliche histomorphologische Charakterisierung der endometrialen Funktionsmorphologie sowie die Darstellung der Ki-67 Antigen, Östrogen- und Progesteronrezeptor-Expression am Endometrium zyklischer und azyklischer Maultierstuten unter Einbeziehung klinischer und endokrinologischer Daten. Die Ergebnisse sollten mit den zu diesem Thema bereits vorliegenden Erkenntnissen bei der Pferdestute verglichen werden. Zu diesem Zweck wurden 97 Endometriumbioptate von sechs klinisch-gynäkologisch gesunden Maultierstuten im Alter von 13 bis 23 Jahren (immun-)histologisch ausgewertet. Die Bioptate waren zuvor in Abständen von zwei bis zehn Tagen und über einen Zeitraum von 4 Monaten (April bis August 2004), im Fall einer Stute von sieben Monaten (April bis November 2004) entnommen worden. Für jedes der Tiere lagen detaillierte Informationen über die klinisch-gynäkologischen Befunde und die Serumhormonkonzentrationen zu den entsprechenden Entnahmezeitpunkten vor (BARTMANN et al. 2008). Vorberichtlich zeigen zwei der Tiere im Untersuchungszeitraum ein unregelmäßiges Zyklusgeschehen mit ovariellen Funktionskörpern sowie variablen Serumöstradiol- und –progesteronkonzentrationen, bei vier Maultieren wird klinisch eine Azyklie mit inaktiven Ovarien sowie niedrigen, wenig schwankenden Serumhormonwerten dokumentiert. Bei den Tieren der zyklischen Gruppe (n=2) variiert die endometriale Funktionsmorphologie sehr stark. In nahezu allen untersuchten Endometriumbioptaten findet sich eine ausgeprägte endometriale Fehldifferenzierung. Diese kann anhand ihres Erscheinungsbildes nach den bei der Pferdestute bekannten histomorphologischen Kriterien (HÄFNER 1999, SCHOON et al. 1999b) eingeteilt werden. Sie tritt bei den untersuchten Maultieren als irreguläre glanduläre oder aber als irreguläre und ungleichmäßige glanduläre Differenzierung in Erscheinung und wird mit einem inaktiven, sekretorischen oder proliferativen Grundcharakter vorgefunden. Maultierstute 1 zeigt im Untersuchungszeitraum eine variable endometriale Proliferationsaktivität (Marker Ki-67 Antigen), bei Maultierstute 2 ist sie konstant schwach ausgeprägt. Es lässt sich kein charakteristisches, zyklusphasenabhängiges, positiv an die Steroidhormonrezeptorexpression gekoppeltes Expressionsmuster, wie es bei der Pferdestute bekannt ist, nachweisen. Die ER- und PR-Expression zeigt bei den zyklischen Maultierstuten ein sehr variables Bild (insbesondere Maultierstute 1), welches dem bei zyklierenden Pferdestuten während der physiologischen Decksaison nicht entspricht. Aufgrund der Diskrepanz zwischen klinischen Daten, Serumhormonkonzentrationen, endometrialer Funktionsmorphologie und Hormonrezeptorstatus bei den zyklischen Maultierstuten kann festgestellt werden, dass es bei den untersuchten Tieren nicht möglich ist, anhand der morphologisch-funktionellen Gegebenheiten am Endometrium auf den klinischen Zyklusstand zu schließen und vice versa. Die erhobenen Befunde sind in ihrer Gesamtheit am ehesten vergleichbar mit den Verhältnissen bei Pferdestuten in den Übergangszyklen zwischen Winteranöstrus und physiologischer Decksaison. Bei der Gruppe der azyklischen Maultiere (n=4) findet sich in allen untersuchten Endometriumbioptaten eine inaktive endometriale Funktionsmorphologie. Diese passt grundsätzlich zu dem klinischen Vorbericht der Azyklie mit inaktiven Ovarien und niedrigen, wenig schwankenden Serumöstradiol- und -progesteronkonzentrationen. In der Mehrzahl der Bioptate liegt eine Irregularität der glandulären Epithelien vor und in einigen Fällen treten hyperplastische und hypersekretorische Drüsenareale auf. Diese Befunde können, anlehnend an die Erkenntnisse bei der Pferdestute, als Kennzeichen einer endometrialen Fehldifferenzierung interpretiert werden (HÄFNER 1999, SCHOON et al. 1999b). Im Zusammenhang mit der schwachen endometrialen Proliferationsaktivität und der variablen ER- und PR-Expression lässt sich eine deutliche Ähnlichkeit zu den Befunden bei Pferdestuten im Winteranöstrus bzw. im Anöstrus während der physiologischen Decksaison finden (AUPPERLE et al. 2003, GOCKELN et al. 2006). Die möglichen Ursachen der endometrialen Fehldifferenzierung bei den Maultierstuten können im Rahmen der durchgeführten Untersuchungen nicht abschließend geklärt werden. Es ist jedoch denkbar, dass, analog zur Pferdestute, eine ovariell oder zentral bedingte Dysregulation und/oder eine Störung auf der Effektor/Rezeptor-Ebene vorliegen können. Die Hauptursache für die Infertilität bei Maultierstuten besteht in den chromosomal bedingten Störungen im Ablauf der Meiose der Keimzellen (WODSEDALEK 1916). Aufgrund der eigenen Untersuchungsergebnisse kann jedoch angenommen werden, dass die diagnostizierte endometriale Fehldifferenzierung, die variable Steroidhormonrezeptor-Expression sowie das Vorliegen degenerativer endometrialer Alterationen, z.B. der Endometrose, in Anlehnung an die Erkenntnisse bei der Pferdestute, zusätzliche Faktoren darstellen könnten, die zur Unfruchtbarkeit der Maultiere beitragen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit beruhen jedoch lediglich auf der Untersuchung von sechs Maultierstuten und sollten aus diesem Grund nicht unkritisch auf die Gesamtpopulation der Maultiere übertragen werden. Weitere Verlaufsuntersuchungen an einem größeren Tiergut in verschiedenen Altersgruppen inkl. Betrachtung der Hypophysenhormone FSH und LH könnten zur Aufklärung der Ursache sowie der Bedeutung der endometrialen Fehldifferenzierung für die Infertilität beim Maultier beitragen. / The aim of the present study was a detailed histomorphological characterization of the functional morphology and the evaluation of Ki-67 antigen, estrogen and progesterone receptor expression patterns in the endometrium of cyclic and non-cyclic mule mares, with respect to clinical and endocrinological data. The results were to be compared with corresponding observations in the endometrium of horse mares. For this purpose 97 endometrial biopsies from six clinically and gynaecologically healthy mule mares, aged between 13 and 23 years, were evaluated histologically and immunohistochemically. The biopsies were taken in intervals from two up to ten days over a period of four months (April to August 2004), in one mare over seven months (April to November 2004). Detailed information was given about clinical and gynaecological findings. The serum hormone concentrations for each day of biopsy sampling were determined (BARTMANN et al. 2008). According to the clinical record two of the animals show an erratic estrous cycle associated with the occurrence of corpora lutea and follicles on the ovaries during the whole period of investigation. Additionally, variable plasma estrogen and progesterone values are found. Four mules reveal acyclia including inactive ovaries and constant low serum hormone levels. In the animals of the cyclic group (n=2) the endometrial functional morphology varies to a great extend. In almost every investigated endometrial biopsy a marked endometrial maldifferentiation can be detected. It is classified according to common histomorphological criteria used for the endometrium of horse mares (HÄFNER 1999, SCHOON et al. 1999b). Endometrial maldifferentiation of the mules investigated occurs as irregular glandular or irregular and unequal differentiation and appeares in combination with a proliferative, secretory or inactive functional morphology. Mule 1 shows variable and mule 2 constant low endometrial Ki-67 expression patterns during the period of investigation. In contrast to horses, no characteristic, stage of cycle- or steroid hormone receptor expression-dependent proliferation activity can be observed with the mule mares of the present study. The expression of estrogen and progesterone receptors is highly variable in the animals of the cyclic group (especially in mule 1). These findings do not correspond to the ones in horse mares during the physiological breeding season. Due to the discrepancy between clinical data, serum hormone values, endometrial functional morphology and hormone receptor expression in the investigated mules, a conclusion from the clinical stage of cycle to morpho-functional conditions in the endometrium and vice versa seems to be impossible. The results of the present study are most likely comparable with findings in horse mares during the transitional period between winter anestrus and the physiological breeding season. The mules of the acyclic group (n=4) reveal an inactive endometrial functional morphology in all investigated endometrial biopsies. This finding basically corresponds to the clinical record of acyclia associated with inactive ovaries and rather constant serum estrogen and progesterone concentrations. In the case of these animals a majority of the investigated endometria show irregular glandular epithelia. In some areas hyperplastic and hypersecretory glands can be seen. According to observations in horse mares these findings can be interpreted as signs of endometrial maldifferentiation (HÄFNER 1999, SCHOON et al. 1999b). In connection with the weak proliferation activity and the variable ER- and PR-expression patterns seen in the acyclic mules, these results resemble findings in horses during winter anestrus or anestrus during the breeding season (AUPPERLE et al. 2003, GOCKELN et al. 2006). Within the present study the possible reasons for endometrial maldifferentiation in mules could not be finally evaluated. But it seems possible that, like in horse mares, an ovarian or central dysregulation and/or dysfunction regarding the level of receptors and effectors could play a certain role. Infertility in she-mules is mainly due to the chromosomal abnormalities during meiosis of germ cells (WODSEDALEK 1916). According to the findings in horse mares, the results of this investigation indicate that the diagnosed endometrial maldifferentiation, the variable expression of steroid hormone receptors and the presence of endometrial degenerative lesions (e.g. endometrosis) could be additional factors that possibly lead to sterility in mule mares, too. Due to the small number of individuals examined in this study, the results should not uncritically be applied to the whole population of mules. Further clinical, histological and immunohistochemical investigations, including the pituitary hormones FSH and LH as well as the use of a larger number of animals at different stages of age, could lead to a better understanding of the causes of endometrial maldifferentiation and its relevance for the infertility in mules.

In der Arbeit wurden die histopathologischen Untersuchungsbefunde von 15795 Uterusbiopsien, welche am Institut für Veterinär- Pathologie der Universität Leipzig von 1992 bis 2012 befundet wurden, aufgearbeitet und statistisch ausgewertet. Ziel der Arbeit war es, zu untersuchen, welche pathologischen Veränderungen des Endometriums im gesamten Untersuchungsgut vorkommen (Endometritis, Angiose, Lymphangiektasien, Endometrose, endometriale Differenzierungsstörungen) und welche Veränderungen in bestimmten, nach unterschiedlichen Gesichtspunkten festgelegten Untersuchungsgruppen dominieren. Weiterhin wurde geprüft, ob und inwiefern bestimmte pathologische Veränderungen miteinander korrelieren und ob sie von anderen Faktoren, wie etwa der Parität oder dem Alter der Stute abhängig sind. 11698 Datensätze von Erstbiopsien lagen nach der Aufarbeitung der Datei zur Untersuchung vor. Bei 9120 Bioptaten konnte auf das Stutenalter geschlossen werden, bei 6049 Bioptaten auf den Reproduktionsstatus der Stute. Bei 4719 Bioptaten liegen vorberichtliche Angaben zur Güstzeit der Stute vor. Die Auswertung der Befunde erfolgte deskriptiv nach Überarbeitung der Datensätze mit Microsoft Access. Mittels SPSS für Windows (Version 22.0) wurde auf Signifikanz geprüft. Die kategorisierten Daten wurden mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests bzw. des exakten Tests nach Fisher ausgewertet.

Ziel der vorliegenden Arbeit war die ausführliche histomorphologische Charakterisierung der endometrialen Funktionsmorphologie sowie die Darstellung der Ki-67 Antigen, Östrogen- und Progesteronrezeptor-Expression am Endometrium zyklischer und azyklischer Maultierstuten unter Einbeziehung klinischer und endokrinologischer Daten. Die Ergebnisse sollten mit den zu diesem Thema bereits vorliegenden Erkenntnissen bei der Pferdestute verglichen werden. Zu diesem Zweck wurden 97 Endometriumbioptate von sechs klinisch-gynäkologisch gesunden Maultierstuten im Alter von 13 bis 23 Jahren (immun-)histologisch ausgewertet. Die Bioptate waren zuvor in Abständen von zwei bis zehn Tagen und über einen Zeitraum von 4 Monaten (April bis August 2004), im Fall einer Stute von sieben Monaten (April bis November 2004) entnommen worden. Für jedes der Tiere lagen detaillierte Informationen über die klinisch-gynäkologischen Befunde und die Serumhormonkonzentrationen zu den entsprechenden Entnahmezeitpunkten vor (BARTMANN et al. 2008). Vorberichtlich zeigen zwei der Tiere im Untersuchungszeitraum ein unregelmäßiges Zyklusgeschehen mit ovariellen Funktionskörpern sowie variablen Serumöstradiol- und –progesteronkonzentrationen, bei vier Maultieren wird klinisch eine Azyklie mit inaktiven Ovarien sowie niedrigen, wenig schwankenden Serumhormonwerten dokumentiert. Bei den Tieren der zyklischen Gruppe (n=2) variiert die endometriale Funktionsmorphologie sehr stark. In nahezu allen untersuchten Endometriumbioptaten findet sich eine ausgeprägte endometriale Fehldifferenzierung. Diese kann anhand ihres Erscheinungsbildes nach den bei der Pferdestute bekannten histomorphologischen Kriterien (HÄFNER 1999, SCHOON et al. 1999b) eingeteilt werden. Sie tritt bei den untersuchten Maultieren als irreguläre glanduläre oder aber als irreguläre und ungleichmäßige glanduläre Differenzierung in Erscheinung und wird mit einem inaktiven, sekretorischen oder proliferativen Grundcharakter vorgefunden. Maultierstute 1 zeigt im Untersuchungszeitraum eine variable endometriale Proliferationsaktivität (Marker Ki-67 Antigen), bei Maultierstute 2 ist sie konstant schwach ausgeprägt. Es lässt sich kein charakteristisches, zyklusphasenabhängiges, positiv an die Steroidhormonrezeptorexpression gekoppeltes Expressionsmuster, wie es bei der Pferdestute bekannt ist, nachweisen. Die ER- und PR-Expression zeigt bei den zyklischen Maultierstuten ein sehr variables Bild (insbesondere Maultierstute 1), welches dem bei zyklierenden Pferdestuten während der physiologischen Decksaison nicht entspricht. Aufgrund der Diskrepanz zwischen klinischen Daten, Serumhormonkonzentrationen, endometrialer Funktionsmorphologie und Hormonrezeptorstatus bei den zyklischen Maultierstuten kann festgestellt werden, dass es bei den untersuchten Tieren nicht möglich ist, anhand der morphologisch-funktionellen Gegebenheiten am Endometrium auf den klinischen Zyklusstand zu schließen und vice versa. Die erhobenen Befunde sind in ihrer Gesamtheit am ehesten vergleichbar mit den Verhältnissen bei Pferdestuten in den Übergangszyklen zwischen Winteranöstrus und physiologischer Decksaison. Bei der Gruppe der azyklischen Maultiere (n=4) findet sich in allen untersuchten Endometriumbioptaten eine inaktive endometriale Funktionsmorphologie. Diese passt grundsätzlich zu dem klinischen Vorbericht der Azyklie mit inaktiven Ovarien und niedrigen, wenig schwankenden Serumöstradiol- und -progesteronkonzentrationen. In der Mehrzahl der Bioptate liegt eine Irregularität der glandulären Epithelien vor und in einigen Fällen treten hyperplastische und hypersekretorische Drüsenareale auf. Diese Befunde können, anlehnend an die Erkenntnisse bei der Pferdestute, als Kennzeichen einer endometrialen Fehldifferenzierung interpretiert werden (HÄFNER 1999, SCHOON et al. 1999b). Im Zusammenhang mit der schwachen endometrialen Proliferationsaktivität und der variablen ER- und PR-Expression lässt sich eine deutliche Ähnlichkeit zu den Befunden bei Pferdestuten im Winteranöstrus bzw. im Anöstrus während der physiologischen Decksaison finden (AUPPERLE et al. 2003, GOCKELN et al. 2006). Die möglichen Ursachen der endometrialen Fehldifferenzierung bei den Maultierstuten können im Rahmen der durchgeführten Untersuchungen nicht abschließend geklärt werden. Es ist jedoch denkbar, dass, analog zur Pferdestute, eine ovariell oder zentral bedingte Dysregulation und/oder eine Störung auf der Effektor/Rezeptor-Ebene vorliegen können. Die Hauptursache für die Infertilität bei Maultierstuten besteht in den chromosomal bedingten Störungen im Ablauf der Meiose der Keimzellen (WODSEDALEK 1916). Aufgrund der eigenen Untersuchungsergebnisse kann jedoch angenommen werden, dass die diagnostizierte endometriale Fehldifferenzierung, die variable Steroidhormonrezeptor-Expression sowie das Vorliegen degenerativer endometrialer Alterationen, z.B. der Endometrose, in Anlehnung an die Erkenntnisse bei der Pferdestute, zusätzliche Faktoren darstellen könnten, die zur Unfruchtbarkeit der Maultiere beitragen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit beruhen jedoch lediglich auf der Untersuchung von sechs Maultierstuten und sollten aus diesem Grund nicht unkritisch auf die Gesamtpopulation der Maultiere übertragen werden. Weitere Verlaufsuntersuchungen an einem größeren Tiergut in verschiedenen Altersgruppen inkl. Betrachtung der Hypophysenhormone FSH und LH könnten zur Aufklärung der Ursache sowie der Bedeutung der endometrialen Fehldifferenzierung für die Infertilität beim Maultier beitragen. / The aim of the present study was a detailed histomorphological characterization of the functional morphology and the evaluation of Ki-67 antigen, estrogen and progesterone receptor expression patterns in the endometrium of cyclic and non-cyclic mule mares, with respect to clinical and endocrinological data. The results were to be compared with corresponding observations in the endometrium of horse mares. For this purpose 97 endometrial biopsies from six clinically and gynaecologically healthy mule mares, aged between 13 and 23 years, were evaluated histologically and immunohistochemically. The biopsies were taken in intervals from two up to ten days over a period of four months (April to August 2004), in one mare over seven months (April to November 2004). Detailed information was given about clinical and gynaecological findings. The serum hormone concentrations for each day of biopsy sampling were determined (BARTMANN et al. 2008). According to the clinical record two of the animals show an erratic estrous cycle associated with the occurrence of corpora lutea and follicles on the ovaries during the whole period of investigation. Additionally, variable plasma estrogen and progesterone values are found. Four mules reveal acyclia including inactive ovaries and constant low serum hormone levels. In the animals of the cyclic group (n=2) the endometrial functional morphology varies to a great extend. In almost every investigated endometrial biopsy a marked endometrial maldifferentiation can be detected. It is classified according to common histomorphological criteria used for the endometrium of horse mares (HÄFNER 1999, SCHOON et al. 1999b). Endometrial maldifferentiation of the mules investigated occurs as irregular glandular or irregular and unequal differentiation and appeares in combination with a proliferative, secretory or inactive functional morphology. Mule 1 shows variable and mule 2 constant low endometrial Ki-67 expression patterns during the period of investigation. In contrast to horses, no characteristic, stage of cycle- or steroid hormone receptor expression-dependent proliferation activity can be observed with the mule mares of the present study. The expression of estrogen and progesterone receptors is highly variable in the animals of the cyclic group (especially in mule 1). These findings do not correspond to the ones in horse mares during the physiological breeding season. Due to the discrepancy between clinical data, serum hormone values, endometrial functional morphology and hormone receptor expression in the investigated mules, a conclusion from the clinical stage of cycle to morpho-functional conditions in the endometrium and vice versa seems to be impossible. The results of the present study are most likely comparable with findings in horse mares during the transitional period between winter anestrus and the physiological breeding season. The mules of the acyclic group (n=4) reveal an inactive endometrial functional morphology in all investigated endometrial biopsies. This finding basically corresponds to the clinical record of acyclia associated with inactive ovaries and rather constant serum estrogen and progesterone concentrations. In the case of these animals a majority of the investigated endometria show irregular glandular epithelia. In some areas hyperplastic and hypersecretory glands can be seen. According to observations in horse mares these findings can be interpreted as signs of endometrial maldifferentiation (HÄFNER 1999, SCHOON et al. 1999b). In connection with the weak proliferation activity and the variable ER- and PR-expression patterns seen in the acyclic mules, these results resemble findings in horses during winter anestrus or anestrus during the breeding season (AUPPERLE et al. 2003, GOCKELN et al. 2006). Within the present study the possible reasons for endometrial maldifferentiation in mules could not be finally evaluated. But it seems possible that, like in horse mares, an ovarian or central dysregulation and/or dysfunction regarding the level of receptors and effectors could play a certain role. Infertility in she-mules is mainly due to the chromosomal abnormalities during meiosis of germ cells (WODSEDALEK 1916). According to the findings in horse mares, the results of this investigation indicate that the diagnosed endometrial maldifferentiation, the variable expression of steroid hormone receptors and the presence of endometrial degenerative lesions (e.g. endometrosis) could be additional factors that possibly lead to sterility in mule mares, too. Due to the small number of individuals examined in this study, the results should not uncritically be applied to the whole population of mules. Further clinical, histological and immunohistochemical investigations, including the pituitary hormones FSH and LH as well as the use of a larger number of animals at different stages of age, could lead to a better understanding of the causes of endometrial maldifferentiation and its relevance for the infertility in mules.

Einleitung: Die Übergangszyklen (ÜZ) der Stute sind hinsichtlich klinischer Parameter bereits ausführlich charakterisiert. Das Endmetrium wird bislang, trotz seines elementaren Stellenwertes in der „Reproduktionsachse“, nicht oder nur sehr vereinzelt in die Betrachtungen mit einbezogen. Ziele der Untersuchungen: Ziel dieser Arbeit war eine umfassende morphologischfunktionelle Charakterisierung des equinen Endometriums während der ÜZ, insbesondere im Hinblick auf die endometriale Aktivität und Differenzierung. Zudem wurden die dokumentierten endometrialen Charakteristika in ein klinische Parameter beinhaltendes Gesamtkonzept eingebunden, um ein tiefergreifendes Verständnis der physiologischen Abläufe während des Frühjahrs und Herbstes zu erlangen. Auf dieser Grundlage sollte darüber hinaus der optimale Zeitraum einer diagnostischen Bioptatentnahme hinsichtlich der Funktionsmorphologie des Endometriums ermittelt werden. Tiere, Material und Methoden: Für die vorliegende Arbeit wurden insgesamt 260 Endometriumproben von Stuten verschiedener Rassen sowie mit einem variablen und individuellen Alters- und Reproduktionsstatus untersucht. Diese stammten im Wesentlichen aus den Routineeinsendungen (n = 253) des Instituts für Veterinär-Pathologie der Universität Leipzig der Jahre 1993 - 2012. Darüber hinaus wurden endometriale Gewebeproben von sieben Tieren im Rahmen von Obduktionen entnommen. Als Kontrollgruppe dienten Bioptate von sechs klinisch-gynäkologisch gesunden Stuten aus der physiologischen Zuchtsaison, welche an definierten Tagen des Zyklus entnommen wurden. Für die Auswertung des Herbst-Übergangszyklus (HÜZ) standen 76 Proben aus den Monaten September, Oktober und November zur Verfügung. Der Frühjahrs-Übergangszyklus (FÜZ) wurde durch 184 im Februar, März und April entnommene Bioptate repräsentiert. Die Gewebeproben wurden routinemäßig aufgearbeitet und mittels H.-E. gefärbt. Eine lichtmikroskopische Untersuchung erfolgte im Besonderen hinsichtlich der endometrialen Aktivität sowie der glandulären und stromalen Differenzierung. An 100 ausgewählten Endometriumproben wurde zudem eine immunhistologische Untersuchung hinsichtlich der Expression von Östrogenrezeptor α und Progesteronrezeptor sowie des Proliferationsmarkers Ki67-Antigen durchgeführt. Ergebnisse: Während des HÜZ ergibt sich das Bild einer nahezu kontinuierlichen Abnahme der endometrialen Aktivität. Demgegenüber kann im Verlauf des FÜZ eine deutliche Zunahme der Aktivität beobachtet werden. Der Prozentsatz fehldifferenzierter Endometrien nimmt im Herbst von etwa 14 % im späten September auf nahezu 44 % in der ersten Novemberhälfte zu. In jenen den Untersuchungszeitraum begrenzenden Monatshälften (früher September, 33 %; später November, < 30 %) weichen die ermittelten Fehldifferenzierungsraten von der beobachteten Zunahme ab. Während des FÜZ ist der höchste Prozentsatz fehldifferenzierter Endometrien im späten März (32 %) zu verzeichnen. Im April fällt der Anteil nachgewiesener Differenzierungsstörungen auf < 15 % ab. Mehr als 90 % der fehldifferenzierten Gewebeproben weisen eine irreguläre Funktionsmorphologie auf, während bei den übrigen Endometrien (< 10 %) eine ungleichmäßige Differenzierung beobachtet werden kann. Die ermittelte Kongruenz der endometrialen funktionellen Morphologie und des klinisch- gynäkologisch (vorberichtlich) dokumentierten Zyklusstandes aller im HÜZ und FÜZ untersuchten Proben beträgt rund 70 %. Die dominierende Funktionsmorphologie fehldifferenzierter Endometrien passt in ca. 60 % der Fälle zu dem jeweiligen klinisch dokumentierten Zyklusstand. Während der ÜZ sind sowohl in regulär als auch in fehldifferenzierten Endometrien eine überwiegend schwache Steroidhormonrezeptorexpression und eine nahezu fehlende Ki67-Antigenexpression zu beobachten. Insgesamt zeigen die irregulär differenzierten Endometrien v. a. im Bereich des tiefen Drüsenepithels eine deutlich stärkere Expressionsintensität insbesondere von Östrogenrezeptor α als entsprechende Strukturen regulär differenzierter Endometrien. Schlussfolgerungen: Die vermehrte Nachweisbarkeit endometrialer Fehldifferenzierungen sowie einer fehlenden Kongruenz histomorphologischer und klinisch-gynäkologischer Befunde während der ÜZ ist möglicherweise auf eine in diesen Zeiträumen physiologische Entkopplung insbesondere der ovariell-endometrialen Regulationsmechanismen zurückzuführen. Eine diagnostische Bioptatentnahme zur endometrialen Funktionsanalytik sollte demzufolge ab der zweiten Aprilhälfte und bis Ende August stattfinden.:INHALTSVERZEICHNIS I ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS V 1 EINLEITUNG 1 2 LITERATURÜBERSICHT 2 2.1 Der Sexualzyklus der Stute 2 2.1.1 Allgemeine Betrachtungen 2 2.1.2 Regulation des Sexualzyklus während der physiologischen Zuchtsaison 3 2.1.3 Der Anöstrus (anovulatorische Phase) 5 2.1.3.1 Der Herbst-Übergangszyklus 6 2.1.3.2 Der tiefe Winteranöstrus (ovarielle Inaktivität) 9 2.1.3.3 Der Frühjahrs-Übergangszyklus 10 2.2 Histomorphologie des Endometriums der Stute 11 2.2.1 Morphologische Charakteristika des zyklisch aktiven Endometriums 12 2.2.2 Endometriale Differenzierungsstörungen 12 2.2.2.1 Endometriale Atrophie und Inaktivität 15 2.2.2.2 Histomorphologie des equinen Endometriums während der Übergangszyklen – Physiologische endometriale Asynchronizität 18 2.2.2.3 Endometriale Hyperplasie 18 2.2.2.4 Endometriale Hypoplasie 19 2.2.2.5 Irreguläre glanduläre Differenzierung 19 2.2.2.6 Ungleichmäßige glanduläre Differenzierung 22 2.2.2.7 Vollständig irreguläre und ungleichmäßige glanduläre Differenzierung 24 2.3 Östrogen- und Progesteronrezeptoren 25 2.3.1 Aufbau, Struktur und Wirkmechanismen der Steroidhormonrezeptoren 25 2.3.2 Hormonelle Beeinflussung der Steroidhormonrezeptorexpression 26 2.3.3 Hormonrezeptoren im Endometrium der Stute 27 2.4 Ki67-Antigen 28 2.4.1 Allgemeine Betrachtungen 28 2.4.2 Ki67-Antigen im Endometrium der Stute 29 2.5 Fazit aus der Literatur im Hinblick auf den eigenen Forschungsschwerpunkt 30 3 TIERE, MATERIAL UND METHODEN 31 3.1 Tiergut, Material und Probenherkunft 31 3.2 Nähere Charakterisierung des Tiergutes und des Untersuchungsmaterials 31 3.2.1 Selektionskriterien für die Auswahl des Untersuchungsmaterials aus der Datenbank 31 3.2.2 Probenentnahme und Dokumentation der Ovarbefunde von Sektionstieren 32 3.2.3 Endokrinologische Analysen der Blutserumproben 33 3.2.3.1 Bestimmung von E2 im Pferdeserum (mit Extraktion) 33 3.2.3.2 Bestimmung von P4 im Pferdeserum (mit Extraktion) 34 3.2.4 Kontrollstuten 35 3.3 Probenaufarbeitung und histologische Präparation 35 3.4 Lichtmikroskopie 36 3.4.1 Auswertung der histologischen Präparate 36 3.5 Immunhistologie 39 3.5.1 Anfertigung der immunhistologischen Präparate 39 3.5.2 Auswertung der immunhistologischen Untersuchungen 40 3.5.2.1 Steroidhormonrezeptoren 41 3.5.2.2 Proliferationsmarker – Ki67-Antigen 42 4 ERGEBNISSE 43 4.1 Charakterisierung des HÜZ 43 4.1.1 Lichtmikroskopische Beurteilung der endometrialen Proben (HÜZ) 45 4.1.1.1 Endometriale Aktivität 45 4.1.1.2 Endometriale Differenzierung 47 4.1.1.3 Endometriale Alterationen 49 4.1.2 Immunhistologische Beurteilung ausgewählter endometrialer Proben (HÜZ) 51 4.1.3 Gegenüberstellung histomorphologisch-funktioneller und klinisch-gynäkologischer Befunde unter Berücksichtigung anamnestischer Daten 54 4.1.4 Zusammenfassende Darstellung des HÜZ 56 4.2 Charakterisierung des FÜZ 60 4.2.1 Lichtmikroskopische Beurteilung der endometrialen Proben (FÜZ) 62 4.2.1.1 Endometriale Aktivität 62 4.2.1.2 Endometriale Differenzierung 64 4.2.1.3 Endometriale Alterationen 65 4.2.2 Immunhistologische Beurteilung ausgewählter endometrialer Proben (FÜZ) 67 4.2.3 Gegenüberstellung histomorphologisch-funktioneller und klinisch-gynäkologischer Befunde unter Berücksichtigung anamnestischer Daten 70 4.2.4 Zusammenfassende Darstellung des FÜZ 74 4.3 Morphologisch-funktionelle Beurteilung endometrialer Bioptate im Zyklusverlauf (Kontrollstuten) 78 5 DISKUSSION 79 5.1 Ziel der Arbeit 79 5.2 Kritische Beurteilung des Untersuchungsmaterials 79 5.3 Charakteristika der Übergangszyklen 81 5.3.1 Endometriale Aktivität und deren Vergleich mit den Befunden der klinisch-gynäkologischen Untersuchung 81 5.3.2 Endometriale Differenzierung im saisonalen Kontext 83 5.3.2.1 Potenzielle Einflussfaktoren auf die endometriale Funktionsmorphologie während der ÜZ (Alter, Parität und Güstzeit) 85 5.3.2.2 Vergleich der Ergebnisse der endometrialen Funktionsanalyse mit den Befunden der klinisch-gynäkologischen Untersuchung 87 5.3.3 Expressionsverhalten von ERα, PR und Ki67-Antigen in ausgewählten endometrialen Bioptaten 88 5.3.3.1 Expressionsverhalten von ERα, PR und Ki67-Antigen in Endometrien mit einer regulären Funktionsmorphologie 88 5.3.3.2 Expressionsverhalten von ERα, PR und Ki67-Antigen in Endometrien mit einer irregulären Funktionsmorphologie 90 5.4 Fazit 91 5.5 Ausblick und weiterführende Untersuchungen 93 5.5.1 Homogenität des Probenmaterials 93 5.5.2 Funktionelle Charakterisierung des Endometriums während der ÜZ 93 6 ZUSAMMENFASSUNG . 95 7 SUMMARY 97 8 LITERATURVERZEICHNIS 99 9 ANHANG 116 9.1 Fragebogen zur Vervollständigung der klinisch-anamnestischen Daten 116 9.2 Charakterisierung der Kontrollstuten 117 9.3 Reagenzien für die Immunhistologie 118 9.4 Auswertungsprotokoll Lichtmikroskopie und Immunhistologie 119 10 DANKSAGUNG 122 / Introduction: With regard to clinical parameters the transitional period of the mare is already characterized thoroughly. Despite its important key-role in the reproductive axis, however, the endometrium is largely neglected in these considerations. Objective: The aim of the present study was a detailed morphofunctional characterization of the equine endometrium during the autumn (ATP) as well as the spring transitional period (STP). Special emphasis was placed regarding the endometrial activity and differentiation. Furthermore, the investigated endometrial characteristics were integrated in a superordinate concept, also considering clinical parameters, in order to gain a more comprehensive understanding of physiological processes during both ATP and STP. Based on these findings the most effective time span for diagnostic biopsy sampling, especially regarding the functional morphology of the endometrium, should be evaluated. Material and methods: For this survey altogether 260 endometrial samples of mares with a variable age and foaling status as well as of different breeds were investigated. The main part of the examined specimens (n = 253) was obtained from routine biopsy submissions sent to the Institute of Pathology at the University of Leipzig from 1993 to 2012. Moreover, endometrial tissue was retrieved from 7 mares, which were submitted for necropsy to the same department. Samples with no endometrial alterations taken from 6 gynaecologically healthy mares during the physiological breeding season on defined days of the oestrus cycle served as positive controls. To outline the ATP, 76 specimens taken in September, October and November were selected for examination. Samples taken in February, March and April were chosen to investigate the STP (184). All samples were routinely processed and stained with haemalum and eosin (H.-E.). Subsequently, the samples were evaluated microscopically especially with regard to the functional morphology of the endometrium, that means activity as well as glandular and stromal differentiation. An immunohistochemical evaluation of the expression of oestrogen receptor α and progesterone receptor as well as of Ki67-antigen was performed on selected endometrial samples (n = 100). Results: Concerning the endometrial activity a considerable decrease in activity from September to the second half of November could be detected in ATP. Compared to this course in autumn, a noticeable increase in activity could be recognized during STP. The appearance of endometrial disorders in ATP is characterized by a straight increase from about 14 % in late September to nearly 44 % in the first half of November. At the ‘margins’ of ATP (early September, 33 %; late November, < 30 %) results deviating form the mentioned increase were observed. During STP the highest percentage of endometrial differentiation disorders could be detected in late March (32 %). At the end of STP in April, the percentage of endometrial maldifferentiations declined to about 15 % or lower. Altogether, the vast majority (90 %) of specimens with differentiation disorders were classified as being differentiated ‘irregularly’. Accordingly, only about 10 % of all maldifferentiated endometria showed an ‘unequal’ functional morphology. A comparison of the clinically evaluated ovarian status and the endometrial functional morphology revealed that both parameters were in accordance in about 70 % of all mares examined during ATP and STP. Regarding only maldifferentiated endometria, a consistence of the predominant functional morphology and the ovarian status could only be detected in about 60 % of all investigated cases. During the transitional peroids, both regularly differentiated endometria and specimens showing functional disorders showed an only mild steroid hormone receptor expression and almost no expression of Ki67-antigen. However, a distinctively higher oestrogen receptor α expression could be observed in the epithelial cells of mainly mid to basal glands especially in ‘irregular’ differentiated specimens compared to according structures of regularly differentiated endometria. Conclusion: Endometrial maldifferentiations as well as a relatively low ratio of concordance of the histomorphological findings in the endometrium compared to the reported gynaecological status are frequently found in biopsies taken during the transitional periods. These two conditions might display a physiological decoupling of the regulatory processes between ovaries and endometrium. Therefore, a diagnostic sampling – with regard to a functional analysis of the endometrium – should take place during the physiological breeding season between late April and before September.:INHALTSVERZEICHNIS I ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS V 1 EINLEITUNG 1 2 LITERATURÜBERSICHT 2 2.1 Der Sexualzyklus der Stute 2 2.1.1 Allgemeine Betrachtungen 2 2.1.2 Regulation des Sexualzyklus während der physiologischen Zuchtsaison 3 2.1.3 Der Anöstrus (anovulatorische Phase) 5 2.1.3.1 Der Herbst-Übergangszyklus 6 2.1.3.2 Der tiefe Winteranöstrus (ovarielle Inaktivität) 9 2.1.3.3 Der Frühjahrs-Übergangszyklus 10 2.2 Histomorphologie des Endometriums der Stute 11 2.2.1 Morphologische Charakteristika des zyklisch aktiven Endometriums 12 2.2.2 Endometriale Differenzierungsstörungen 12 2.2.2.1 Endometriale Atrophie und Inaktivität 15 2.2.2.2 Histomorphologie des equinen Endometriums während der Übergangszyklen – Physiologische endometriale Asynchronizität 18 2.2.2.3 Endometriale Hyperplasie 18 2.2.2.4 Endometriale Hypoplasie 19 2.2.2.5 Irreguläre glanduläre Differenzierung 19 2.2.2.6 Ungleichmäßige glanduläre Differenzierung 22 2.2.2.7 Vollständig irreguläre und ungleichmäßige glanduläre Differenzierung 24 2.3 Östrogen- und Progesteronrezeptoren 25 2.3.1 Aufbau, Struktur und Wirkmechanismen der Steroidhormonrezeptoren 25 2.3.2 Hormonelle Beeinflussung der Steroidhormonrezeptorexpression 26 2.3.3 Hormonrezeptoren im Endometrium der Stute 27 2.4 Ki67-Antigen 28 2.4.1 Allgemeine Betrachtungen 28 2.4.2 Ki67-Antigen im Endometrium der Stute 29 2.5 Fazit aus der Literatur im Hinblick auf den eigenen Forschungsschwerpunkt 30 3 TIERE, MATERIAL UND METHODEN 31 3.1 Tiergut, Material und Probenherkunft 31 3.2 Nähere Charakterisierung des Tiergutes und des Untersuchungsmaterials 31 3.2.1 Selektionskriterien für die Auswahl des Untersuchungsmaterials aus der Datenbank 31 3.2.2 Probenentnahme und Dokumentation der Ovarbefunde von Sektionstieren 32 3.2.3 Endokrinologische Analysen der Blutserumproben 33 3.2.3.1 Bestimmung von E2 im Pferdeserum (mit Extraktion) 33 3.2.3.2 Bestimmung von P4 im Pferdeserum (mit Extraktion) 34 3.2.4 Kontrollstuten 35 3.3 Probenaufarbeitung und histologische Präparation 35 3.4 Lichtmikroskopie 36 3.4.1 Auswertung der histologischen Präparate 36 3.5 Immunhistologie 39 3.5.1 Anfertigung der immunhistologischen Präparate 39 3.5.2 Auswertung der immunhistologischen Untersuchungen 40 3.5.2.1 Steroidhormonrezeptoren 41 3.5.2.2 Proliferationsmarker – Ki67-Antigen 42 4 ERGEBNISSE 43 4.1 Charakterisierung des HÜZ 43 4.1.1 Lichtmikroskopische Beurteilung der endometrialen Proben (HÜZ) 45 4.1.1.1 Endometriale Aktivität 45 4.1.1.2 Endometriale Differenzierung 47 4.1.1.3 Endometriale Alterationen 49 4.1.2 Immunhistologische Beurteilung ausgewählter endometrialer Proben (HÜZ) 51 4.1.3 Gegenüberstellung histomorphologisch-funktioneller und klinisch-gynäkologischer Befunde unter Berücksichtigung anamnestischer Daten 54 4.1.4 Zusammenfassende Darstellung des HÜZ 56 4.2 Charakterisierung des FÜZ 60 4.2.1 Lichtmikroskopische Beurteilung der endometrialen Proben (FÜZ) 62 4.2.1.1 Endometriale Aktivität 62 4.2.1.2 Endometriale Differenzierung 64 4.2.1.3 Endometriale Alterationen 65 4.2.2 Immunhistologische Beurteilung ausgewählter endometrialer Proben (FÜZ) 67 4.2.3 Gegenüberstellung histomorphologisch-funktioneller und klinisch-gynäkologischer Befunde unter Berücksichtigung anamnestischer Daten 70 4.2.4 Zusammenfassende Darstellung des FÜZ 74 4.3 Morphologisch-funktionelle Beurteilung endometrialer Bioptate im Zyklusverlauf (Kontrollstuten) 78 5 DISKUSSION 79 5.1 Ziel der Arbeit 79 5.2 Kritische Beurteilung des Untersuchungsmaterials 79 5.3 Charakteristika der Übergangszyklen 81 5.3.1 Endometriale Aktivität und deren Vergleich mit den Befunden der klinisch-gynäkologischen Untersuchung 81 5.3.2 Endometriale Differenzierung im saisonalen Kontext 83 5.3.2.1 Potenzielle Einflussfaktoren auf die endometriale Funktionsmorphologie während der ÜZ (Alter, Parität und Güstzeit) 85 5.3.2.2 Vergleich der Ergebnisse der endometrialen Funktionsanalyse mit den Befunden der klinisch-gynäkologischen Untersuchung 87 5.3.3 Expressionsverhalten von ERα, PR und Ki67-Antigen in ausgewählten endometrialen Bioptaten 88 5.3.3.1 Expressionsverhalten von ERα, PR und Ki67-Antigen in Endometrien mit einer regulären Funktionsmorphologie 88 5.3.3.2 Expressionsverhalten von ERα, PR und Ki67-Antigen in Endometrien mit einer irregulären Funktionsmorphologie 90 5.4 Fazit 91 5.5 Ausblick und weiterführende Untersuchungen 93 5.5.1 Homogenität des Probenmaterials 93 5.5.2 Funktionelle Charakterisierung des Endometriums während der ÜZ 93 6 ZUSAMMENFASSUNG . 95 7 SUMMARY 97 8 LITERATURVERZEICHNIS 99 9 ANHANG 116 9.1 Fragebogen zur Vervollständigung der klinisch-anamnestischen Daten 116 9.2 Charakterisierung der Kontrollstuten 117 9.3 Reagenzien für die Immunhistologie 118 9.4 Auswertungsprotokoll Lichtmikroskopie und Immunhistologie 119 10 DANKSAGUNG 122

Die equine Endometrose ist eine irreversible periglanduläre und/oder stromale Fibrose, betroffene Uterindrüsen zeigen meist glanduläre Alterationen und häufig eine zyklusasynchrone Differenzierung. Sie ist eine der wichtigsten Ursachen für Fruchtbarkeitsstörungen von Stuten und reduziert - abhängig von ihrer qualitativen und graduellen Ausprägung - die zu erwartende Abfohlrate. Fehldifferenzierte Endometrien treten nach neueren Erkenntnissen häufiger (16 % während der Decksaison) auf als bisher angenommen. Sie sind durch Abweichungen des endometrialen Funktions- und oder Aktivitätszustandes gekennzeichnet, wobei die irreguläre glanduläre Differenzierung (IGD) eine vollständige Pleomorphie ihrer Drüsenanschnitte zeigt. Die ungleichmäßige glanduläre Differenzierung (UGD) ähnelt mit ihren vom Grundzustand des Endometriums abweichend differenzierten Drüsennestern, die bisher als nicht-fibrotisch angesehen wurden, der equinen Endometrose. Bislang finden Fehldifferenzierungen (Ausnahme: die Atrophie in der Decksaison) keine Erwähnung im Kategorisierungsschema der Endometriumbioptate. Tatsächlich sind sie jedoch auch als fertilitätsmindernd anzusehen. Daher war das Ziel der vorliegenden Studie, mittels vergleichender lichtmikroskopischer und immunhistologischer Untersuchung der UGD und der Endometrose in Serienschnitten (n = 837) von Endometriumbioptaten (n = 33), neue Erkenntnisse darüber zu gewinnen, ob die UGD eine Frühform der Endometrose darstellt. Die Bioptate wurden 31 Stuten während der Decksaison (April bis September) der Jahre 1998 - 2012 entnommen und anhand ihrer Befunde in Gruppen eingeteilt: Stuten in Gr. 1 (n = 10) weisen eine UGD auf, Gr. 1a (n = 3) ist durch eine UGD und eine IGD, Gr. 2 (n = 10) durch eine UGD und eine Endometrose gekennzeichnet, während Gr. 2a (n = 10) eine UGD, eine Endometrose und eine IGD zeigt. Als Kontrollen dienten jeweils 5 Biopsien mit unveränderten Endometrien bzw. einer ggr. Endometrose. Die Serienschnitte wurden routinemäßig aufgearbeitet und mittels H.-E. gefärbt oder immunhistologischen Behandlungen zum Nachweis von α-Aktin, Desmin, Vimentin, Laminin, Östrogen- und Progesteronrezeptoren unterzogen. Die Ergebnisauswertung erfolgte semi-quantitativ und ohne die Erstellung einer Statistik. Alle ausgewählten UGD-Nester wurden in 3 Schnittebenen des Gewebes lichtmikroskopisch auf das Vorhandensein und die Ausprägung periglandulär angelagerter Stromazellen (PSC) überprüft. Dabei wiesen in Schnittebene 1 die Mehrzahl (78,15 %) der Drüsen innerhalb der UGD-Nester PSC auf, die häufig einschichtig (67,56 %), seltener (30,38 %) zwei- bis dreischichtig auftraten und die Drüsen meist (73,42 %) maximal zur Hälfte und selten (7,07 %) vollständig umschlossen. In tieferen Schnittebenen konnte eine dezente Zunahme der zwei- bis dreischichtigen PSC (35,85 % bzw. 34,67 %) festgestellt werden, welche die betroffenen Drüsen etwas häufiger vollständig umfassten (10,53 % bzw. 10,03 %). Immunhistologisch nimmt die α-Aktin-Expression innerhalb der UGD und (stärker ausgeprägt) in der Endometrose gegenüber unveränderten Stromazellen zu. Desmin wird im Vergleich mit unveränderten Arealen in der UGD und in der Endometrose von einem höheren Prozentsatz positiver Stromazellen exprimiert, jedoch – wie in der Literatur bereits für die UGD, nicht aber für die Endometrose, berichtet - mit verminderter Intensität. Die stromale Vimentin-Expression ist in UGD und Endometrose gegenüber den unveränderten Arealen insgesamt erhöht, wobei der Prozentsatz Vimentin exprimierender Stromazellen in der UGD etwas höher ausfällt als in der Endometrose. Auch die Drüsenepithelien zeigen in beiden Alterationen einen leicht erhöhten Prozentsatz und v.a. erhöhte Intensität von Vimentin. Für die Basallamina-Komponente Laminin kann v.a. ein verbreitertes/aufgefasertes, diskontinuierliches oder fehlendes, teilweise auch dünneres Erscheinungsbild um Drüsen in der UGD und in der Endometrose festgestellt werden. Die ER und PR werden von den Stromazellen in UGD und Endometrose insgesamt reduziert exprimiert, die Epithelzellen zeigen insbesondere für die ER eine leicht erhöhte Expression gegenüber unveränderten Drüsen. Zusammenfassend weist ein Großteil der UGD-Drüsen PSC auf. Dies lässt, in Verbindung mit dem vom unveränderten Endometrium abweichenden immunhistologischen Expressionsmuster der UGD sowie (meist stärker ausgeprägt) der Endometrose, den Schluss zu, dass die UGD eine Frühform der Endometrose darstellt. Daraus folgt die Notwendigkeit einer Überarbeitung und Ergänzung des histomorphologischen Kategorisierungsschemas für Endometriumbioptate, wobei für die UGD dieselbe (gradabhängige) prognostische Bewertung wie für die Endometrose angenommen werden muss. Künftige Studien können anhand von Verlaufsuntersuchungen überprüfen, ob UGD-Stuten in einem definierten Zeitraum eine den Kriterien des Kategorisierungsschemas entsprechende Endometrose entwickeln. / Equine endometrosis is known as periglandular and/or stromal fibrosis in combination with glandular alterations. In view of their function and/or activity, the affected glands often are deviating from the physiological stage of the cycle. It is one of the most important reasons for reduced fertility in mares and - in dependence on quality and degree - partly leads to a distinct reduction of the expected foaling rate. According to recent findings, endometrial maldifferentiations occur more often (16% during the breeding season) than expected. Affected endometria are characterised by glands deviating from the physiological stage of the cycle regarding their function and/or activity. The irregular glandular differentiation (IGD) shows a polymorphy of epithelial cells within one gland cross-section, while the unequal glandular differentiation (UGD) reminds on endometrosis because of the glandular nests, up to now seen as non-fibrotic, deviating from the stage of the cycle. Until now, endometrial maldifferentiations, excluding atrophia during the breeding season, are not mentioned in the catgorisation system for endometrial tissue examination. But in fact, they also are reducing the fertility. So the aim of this study was to get new insights if UGD is an early form of endometrosis by comparative histomorphological and immunohistochemical examinations on serial slides (n = 837) of 33 endometrial tissue specimens with UGD and endometrosis. The biopsies were taken of 31 mares during physiological breeding season (April to September) between 1998 and 2012 and grouped according to their diagnostic findings: The mares in group 1 (n = 10) show UGD, group 1a (n = 3) shows UGD and IGD while Group 2 (n = 10) is characterised by the presence of UGD and endometrosis and group 2a (n = 10) by UGD, endometrosis and IGD. Each 5 tissue samples without alterations, respectively a mild endometrosis served as controls. All serial slides (n = 837) were routinely processed and stained by hematoxylin and eosin or underwent an immunohistochemical treatment to detect α-actin, desmin, vimentin, laminin, estrogen- und progesteronreceptors. The evaluation of the results was carried out semi-quantitatively and without statistical analysis. Each three slide levels of the tissue samples were examined by light microscopy, if and of which gradual occurrence periglandular arranged stromal cells (PSC) were noticeable in deeper areas of the selected UGD-nests. In slide level 1 most of the glands (78.15%) within UGD show PSC, which mostly (73.42%) surrounds maximally half of the affected gland and rarely (7.07%) the whole gland, often (67.56%) consists of one layer and less frequently (30.38%) of two or three layers. A slight increase of PSC with two or three layers (35.85% respectively 34.67%) is detectable in deeper slide levels, also more often a complete surrounding of the glands (10.53% respectively 10.03%) by the PSC is seen. The immunohistochemical investigations reveal, compared to unchanged stromal cells, an increase of the stromal α-actin-expression in UGD and (stronger) in endometrosis. Desmin is expressed by a higher percentage of stromal cells in UGD as well as in endometrosis, but with reduced intensity. This is already described in literature for UGD but not for endometrosis. The stromal vimentin-expression is increased towards the unchanged areas in UGD and endometrosis, but the percentage of vimentin-positive stromal cells is slightly higher within UGD than within endometrosis. Vimentin also is detectable with slightly hightened percentage and first of all stronger intensity in epithelial cells of both alterations. Laminin, which is a part of the basal lamina, can be found around glands and around UGD- and fibrotic glands primarily is characterised by a widened/filamentous, discontinuous or missing, sometimes also slighter morphology. Compared to the unchanged areas, the stromal cells in UGD and endometrosis express the ER and PR in a reduced way, while epithelial cells show a slightly increased expression, especially for the ER. To sum up, a big part of the glands within UGD is characterised by PSC. In association with the immunohistochemical expression pattern of UGD and endometrosis differing (mostly stronger in endometrosis) from those of the unchanged endometrium, this is regarded as an aproach of UGD towards endometrosis, which suggests UGD being an early form of endometrosis. Because of that, a revision and completion of the histomorphological categorisation system for endometrial tissue samples is necessary, assuming the same prognostical evaluation für UGD as for endometrosis, that depends on the degree of the alterations. Future studies could verify, if mares suffering from UGD are developing an endometrosis according to the diagnostical criteria of the categorization system by a defined period of time.