Abstract Alopecia has been suggested to be associated with coronary artery diseases (CAD). However, the mechanism underlying this association has remained unclear. The purpose of the present study was to examine the relationships between metabolic syndrome-related risk factors, cardiovascular diseases (CVD) and alopecia among Finnish population. In addition, health-related quality of life (HRQOL) was studied in respect of alopecia among both genders. The data come from the national Finrisk survey alopecia sub-study (4 066 men aged 25–74 years old) and two community samples of men and women (aged 55 and 63 years) living in the city of Oulu in 2001 and 1998, respectively. The degree of alopecia was assessed using the Norwood-Hamilton classification scale for men and the Ludwig scale for women. This study showed a high prevalence of alopecia in the general male Finnish population varying from 17% to 73% among men aged 25–74 years, and its association with CVD particularly in age-groups older than 55 years. In addition, insulin resistance, as a metabolic syndrome-related risk factor, was associated with alopecia in middle-aged men. Among men younger than 35 years, low-grade inflammation was associated with alopecia, especially combined with central obesity. Further, in middle-aged general Finnish population, obesity associated most closely with low-grade inflammation, which is in line with the findings among young men with alopecia. Compared to subjects with no alopecia, HRQOL dimension scores (RAND-36) were significantly lower in physical functioning, role limitations due to physical health and general health among women with alopecia, and in physical functioning and social functioning among men with alopecia. Regression analyses of HRQOL-related factors revealed that alopecia was associated with role limitations due to physical health in women but not in men. An association between alopecia and CVD was strengthened in this study. In addition, low-grade inflammation and insulin resistance were associated with alopecia, especially with early onset alopecia. In elderly women, alopecia seemed to be associated with morbidity in vascular diseases. In the future, recognition of the risk factors for cardiovascular disease among subjects with alopecia is a challenge for primary health care that may prevent the development of arterial diseases. / Tiivistelmä Hiustenlähdön yhteys sydän- ja verisuonisairauksiin on ollut tiedossa jo pitkään, mutta yhteyden taustalla olevat patofysiologiset mekanismit ovat edelleenkin epäselviä. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin hiustenlähdön yhteyksiä metaboliseen oireyhtymään ja siihen liittyviin riskitekijöihin suomalaisessa väestössä yleisesti. Lisäksi tutkittiin elämänlaadun yhteyttä hiustenlähtöön 63-vuotiailla miehillä ja naisilla. Tutkimukseen käytettiin kolmea aineistoa; kansallisen Finrisk 2002 tutkimuksen alopecia (hiustenlähtö) alaotos (4066 iältään 25–74-vuotiasta miestä) ja kaksi aineistoa Oulun kaupungista (Oulussa asuneet 55- ja 63-vuotiaat miehet ja naiset vuonna 2001 ja 1998). Hiustenlähdön laajuus määriteltiin miehillä Norwood-Hamiltonin ja naisilla Ludwigin luokitteluasteikon mukaan. Hiustenlähdön esiintyvyys suomalaisessa miesväestössä vaihteli 17 %:sta (25–34-vuotiaat) 73 %:iin (65–74-vuotiaat) ja se näytti liittyvän sydän- ja verisuonisairauksiin 55-vuotiailla ja sitä vanhemmilla miehillä. Lisäksi alentunut insuliiniherkkyys metabolisen oireyhtymän merkkinä oli yhteydessä hiustenlähtöön keski-ikäisillä miehillä. Varhain alkanut hiustenlähtö (alle 35-vuotiaat) liittyi matala-asteiseen tulehdukseen erityisesti keskivartalolihavilla kaljuuntuvilla nuorilla miehillä. Samansuuntainen tulos tuli esille myös väestötutkimuksessa 55-vuotiailla oululaisilla miehillä ja naisilla, jonka mukaan matala-asteinen tulehdus oli yhteydessä erityisesti yleiseen lihavuuteen eikä pelkästään vyötärölihavuuteen. Terveyteen liittyvän elämänlaadun osa-alueiden pisteet (RAND-36) 63-vuotialla hiustenlähdöstä kärsivillä naisilla olivat merkittävästi matalampia kolmella osa-alueella; fyysiset toiminnot, fyysisen terveydentilan aiheuttamat muutokset roolitoiminnoissa ja yleinen terveys. Samanikäisillä kaljuuntuvilla miehillä merkittävästi matalammat terveyteen liittyvät elämänlaadun osakomponentit olivat fyysisten ja sosiaalisten toimintojen alueella. Tilastollisessa regressioanalyysissä ilmeni, että hiustenlähtö selitti fyysisen terveydentilan aiheuttamia rajoituksia roolitoimintoihin erityisesti kaljuuntuvilla naisilla, mutta ei miehillä. Hiustenlähdön yhteys eri sydän- ja verisuonisairauksiin vahvistui tässä tutkimuksessa. Varhainen hiustenlähtö on ilmeisesti merkki sekä matala-asteisesta tulehduksesta että alentuneesta insuliiniherkkyydestä. Myös naisilla hiustenlähtö näyttäisi liittyvän suurempaan sairastavuuteen. Terveydenhuollon tulisi jatkossa tarkemmin paneutua sydän- ja verisuonisairauksien riskin kartoittamiseen hiustenlähdöstä kärsivien potilaiden kohdalla.

Abstract Cardiovascular diseases (CVD), and especially atherosclerotic vascular diseases (ASVD), are the largest cause of morbidity and premature death worldwide. Coronary heart disease (CHD) and cerebrovascular disease (stroke) are common and severe manifestations of ASVD. Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease and lipoprotein metabolism disorder. If the regulation of inflammatory process is disturbed, the systemic release of pro-inflammatory mediators, including matrix metalloproteinases (MMPs), may lead to a low-grade systemic inflammation, which is a risk factor for CVDs. MMPs are enzymes that are responsible for the degradation of the extracellular matrix (ECM) during growth and tissue renewal but also in many pathological conditions. These ECM degrading proteases and their regulators play an important role in atherogenesis and subsequent plaque rupture, leading to acute cardiovascular manifestations. The pivotal role of MMPs in atherosclerosis has raised interest in the development of drug therapies targeting these proteases. Doxycycline has inhibitory effects on some MMPs in addition to its antimicrobial properties. The main objective of this thesis project was to investigate the potential of these inflammatory mediators as biomarkers, risk factors, and therapeutic targets in CVD. The special focus was on MMP-8 and its main regulator, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP)-1. The results of this study show that a high serum MMP-8 concentration indicates an acute cardiac condition and predicts a future CVD event. In addition to MMP-8, MMP-7 is a potential biomarker for incident CVD. The balance between these MMPs and their tissue inhibitor may indicate vulnerability to plaque rupture. Measurement of serum MMP-8 concentration is reliable, anti-invasive and inexpensive and can be done in hospital settings. We also show that regular-dose doxycycline decreases the systemic inflammatory burden in patients with earlier myocardial infarction and is a promising anti-inflammatory therapy in the prevention of CVDs with relatively minor side effects. In conclusion, MMP-8 and TIMP-1 can be considered inflammatory risk markers of CVD events and death, and they can be utilized both for diagnostic and screening purposes. The inhibition of MMP-8 by doxycycline may reduce the systemic inflammatory burden in patients with myocardial infarction. / Tiivistelmä Sydän- ja verisuonisairaudet, erityisesti ateroskleroottiset valtimosairaudet, ovat maailman yleisin sairastuvuuden ja ennenaikaisen kuoleman syy. Sepelvaltimotauti ja aivohaveri ovat ateroskleroottisen valtimosairauden yleisiä ja vakavia ilmenemismuotoja. Ateroskleroosi on krooninen tulehduksellinen sairaus ja lipoproteiiniaineenvaihdunnan häiriö. Jos tulehdustapahtuma häiriintyy, elimistöön vapautuvat tulehdusvälittäjäaineet, kuten matriksin metalloproteinaasit (MMP), voivat aiheuttaa elimistön matala-asteisen tulehduksen, joka on sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijä. MMP:t ovat entsyymejä, jotka pilkkovat solunväliainetta kasvun ja kudosten uusiutumisen mutta myös monien tautitilojen yhteydessä. Nämä soluväliainetta hajottavat proteaasit ja niiden säätelijät ovat tärkeässä roolissa ateroskleroottisen plakin muodostumisessa ja repeämisessä, joka johtaa äkillisiin sydäntautitapahtumiin. Matriksin metalloproteinaasien keskeinen rooli ateroskleroosissa on herättänyt kiinnostusta niihin kohdistuvan lääkehoidon kehittämiseen. Doksisykliinillä on joidenkin MMP-entsyymien toimintaa estävä vaikutus antimikrobiaalisten ominaisuuksiensa lisäksi. Tämän väitöskirjatutkimuksen päätavoitteena oli tutkia näiden tulehdusvälittäjäaineiden mahdollisuuksia biomarkkereina, riskitekijöinä ja lääkehoidon kohteena sydän- ja verisuonisairauksissa. Erityinen kiinnostuksen kohde oli MMP-8 ja sen pääsäätelijä ja kudosestäjä, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP)-1. Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että seerumin korkea MMP 8 pitoisuus viittaa akuuttiin sydäntautiin ja ennakoi tulevaa sydäntautitapahtumaa. MMP-8:n lisäksi MMP-7 on lupaava sydäntapahtuman biomarkkeri. Näiden matriksin metalloproteinaasien ja niiden kudossäätelijä TIMP-1:n välinen tasapaino voi liittyä ateroskleroottisen plakin haurauteen. Seerumin MMP-8:n mittaus on luotettavaa, kajoamatonta ja edullista, ja mahdollista toteuttaa myös sairaalaolosuhteissa. Näytämme myös, että doksisykliini vähentää elimistön tulehdustaakkaa sydäninfarktin sairastaneilla potilailla ja että se on sydäntautien ehkäisyssä lupaava anti-inflammatorinen lääke, jolla on suhteellisen vähän sivuvaikutuksia. Johtopäätöksenä on, että MMP-8:aa ja TIMP-1:tä voidaan pitää lupaavina sydän- ja verisuonitautien sekä kuoleman biomarkkereina sekä diagnostiikka- että seulontakäytössä. Lisäksi tutkimustulokset osoittavat, että MMP-8:n esto doksisykliinillä voi vähentää elimistön tulehdustaakkaa sydänkohtauksen sairastaneilla potilailla.

Abstract Skin diseases are common: one in every three of all general practice patients have at least one dermatological problem. However, epidemiological studies addressing the overall prevalence of skin diseases are sparse. The skin is the largest organ in the body and it has several vital and immunological functions. Cutaneous signs are often the first manifestation of many systemic diseases. The aim of this study was to determine the overall prevalence, and the distribution according to sex and socioeconomic status, of skin diseases in an adult population. The study particularly focused on multiple melanocytic naevi and their risk factors because multiple melanocytic naevi are the strongest risk factor for melanoma. A further aim was to analyse the association between cutaneous disorders and systemic conditions; specifically to determine whether abnormal skin findings in toe webs have an association with abnormal glucose metabolism and whether skin diseases have a relationship with systemic low-grade inflammation. For these purposes a comprehensive dermatological evaluation was performed as a part of the 46-year follow-up survey of the Northern Finland Birth Cohort 1966. Data on this cohort have been collected since birth. Numerous laboratory tests were also performed cross-sectionally during the 46-year follow-up survey, including an oral glucose tolerance test and the measurement of fasting plasma glucose and glycated haemoglobin fraction. High sensitivity C-reactive protein was measured as a marker of low-grade inflammation. Over half (60%) of the 1 932 individuals examined had at least one skin disorder requiring further treatment. The need for treatment was more common in males and those with lower socioeconomic status. Multiple melanocytic naevi were found in 12% of individuals; high educational level, male sex and fair skin type increased the risk. Abnormal skin findings in toe web spaces was associated with undiagnosed type 2 diabetes. Atopic eczema, rosacea and onychomycosis were associated with low-grade inflammation. This unique study with nearly 2 000 subjects reports for the first time the overall prevalence of skin diseases in an unselected Finnish population. Its findings support the previous postulate that skin diseases are common in adults and suggest that skin evaluation should be an essential part of routine medical examinations in clinical practice. / Tiivistelmä Ihotaudit ovat yleisiä, ja jopa 30 %:lla yleislääkärin potilaista on jokin ihoon liittyvä ongelma. Väestötason tutkimuksia ihotaudeista on kuitenkin niukasti. Iho on ihmisen suuri elin, ja sillä on useita tärkeitä tehtäviä, kuten osallistuminen immunologiseen puolustukseen. Monet yleissairaudet voivat näkyä iholla jo ennen taudin puhkeamista ja ihoilmentymät voivat olla varhaisia merkkejä piilevästä sairaudesta. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli määrittää ihotautien esiintyvyys aikuisväestössä sekä ihotautien jakautuminen sukupuolen ja sosiaalisen aseman suhteen. Lisäksi tarkoituksena oli selvittää runsasluomisuuden (yli 50 pigmenttiluomea) esiintyvyyttä ja sen riskitekijöitä, sillä runsasluomisuus on melanooman merkittävin riskitekijä. Tutkimuksen tavoitteena oli myös selvittää ihotautien yhteyttä yleissairauksiin, kuten poikkeavien varvasvälilöydösten yhteyttä häiriintyneeseen sokeriaineenvaihduntaan sekä matala-asteisen tulehduksen ja ihotautien välistä yhteyttä. Osana Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966:n 46-vuotistarkastusta tehtiin kokonaisvaltainen ihon tutkiminen yhteensä 1 932:lle tutkimushenkilölle vuosina 2012–13. Samassa yhteydessä tutkittavilta määritettiin paastoverensokeri ja pitkäaikainen verensokeri sekä tehtiin sokerirasitustesti sokeriaineenvaihdunnan häiriön toteamiseksi. Matala-asteisen tulehduksen arvioimiseksi määritettiin herkkä C-reaktiivinen proteiini. Tutkimusjoukon pitkäaikaiset taustatiedot perustuivat syntymäkohortin aiempiin aineistoihin. Tutkittavista 60 %:lla todettiin jokin hoitoa vaativa ihotauti. Hoidon tarve oli suurempaa miehillä ja matalammissa sosiaaliluokissa. Runsasluomisuutta esiintyi 12 %:lla, ja korkea koulutustaso, miessukupuoli ja vaalea ihotyyppi lisäsivät riskiä. Varvasväleissä esiintyvät muutokset liittyivät diagnosoimattomaan diabetekseen. Atooppinen ihottuma, ruusufinni ja kynsien sieni-infektioon sopivat muutokset olivat yhteydessä matala-asteiseen tulehdukseen. Tämä lähes 2 000 henkilön koko ihon kliiniseen tutkimukseen perustuva työ raportoi ensimmäistä kertaa ihotautien yleistä esiintyvyyttä suomalaisessa, valikoitumattomassa väestössä. Tutkimus tukee aiempaa oletusta, jonka mukaan ihotaudit ovat aikuisväestössä yleisiä; ihon tutkiminen tulisi olla oleellinen osa potilaan kliinistä perustutkimusta.