Eventos aversivos levam à formação de memórias de medo que em alguns casos podem levar a consequências patológicas, como no transtorno do estresse pós-traumático. A extinção é um procedimento que envolve a formação de uma nova memória que inibe o traço de aversivo precedente, diminuindo as respostas de medo. Porém, sua capacidade de suprimir o medo é limitada visto que a memória de extinção tende a decair, levando à recuperação das respostas aversivas. Já a reconsolidação é o processo pelo qual uma memória previamente armazenada se torna lábil ao ser evocada, permitindo a sua modificação. Dentre as modificações já relatadas decorrentes da reconsolidação está a do fortalecimento do traço da memória. Aqui, tivemos como hipótese a possibilidade de induzir a reconsolidação do traço de extinção de forma a promover o seu fortalecimento. No modelo experimental de condicionamento aversivo ao contexo em ratos, verificamos que a extinção é inicialmente efetiva em inibir a memória aversiva, mas as respostas de medo ressurgem integralmente em testes de recuperação espontânea e reaquisição rápida. Porém, observamos que breves reexposições ao contexto condicionado são capazes de induzir a reconsolidação da memória de extinção, e que tal procedimento fortalece o traço de extinção a ponto de prevenir o seu decaimento. Com isso, a recuperação espontânea do medo, uma caracerística clássica nos procedimentos de extinção, é prevenida persistentemente. Além disso, vimos que a reconsolidação da memória de extinção permite a sua modulação farmacológica com agentes promnésticos. Este procedimento resulta também no fortalecimento do traço de extinção, tornando-o resistente à reaquisição rápida do medo. Portanto, aqui demonstramos uma relação dinâmica entre os processos de extinção e reconsolidação até então desconhecida, tendo esta uma profunda relevância para o entendimento de ambos os processos e para a prática clínica. / Aversive experiences can lead to maladaptive memories, as in Post-Traumatic Stress Disorder. A major component of exposure therapy in the treatment of anxiety and fear-related disorders, extinction is a process involving new learning that inhibits the expression of a previously acquired memory. Although effective in transiently suppressing fear responses, extinction does not erase the original fear association, allowing for its resurgence. Its poor persistence contrasts with the endurance of aversive memories, and the extinction trace tends to fade. On the other hand, several studies in the reconsolidation field have shown that memory can be strengthened by a simple reactivation session or by post-reactivation administration of memory enhancing compounds. Using the contextual fear conditioning paradigm, we here ask whether an extinct memory is amenable to undergo reconsolidation to be strengthened. First, we replicated classical findings showing that extinction trace decays over time (spontaneous recovery). Employing post-reactivation inhibition of protein synthesis, we found that an extinct trace undergoes a reconsolidation process after a brief reactivation session. Reactivation of the extinction trace prevented the time-dependent decay that results in fear spontaneous recovery, an effect that relied on the recruitment of memory reconsolidation mechanisms. Finally, extinction trace reconsolidation was susceptible to pharmacological enhancement, resulting in a robust resistance to rapid reacquisition. These results show that reconsolidation of extinct traces enables the enhancement of its strength and, thus, its persistence. This finding brings new insights into the interactions between extinction and reconsolidation, and may represent a promising novel approach to the realm of treatments of fear-related disorders.

Eventos aversivos levam à formação de memórias de medo que em alguns casos podem levar a consequências patológicas, como no transtorno do estresse pós-traumático. A extinção é um procedimento que envolve a formação de uma nova memória que inibe o traço de aversivo precedente, diminuindo as respostas de medo. Porém, sua capacidade de suprimir o medo é limitada visto que a memória de extinção tende a decair, levando à recuperação das respostas aversivas. Já a reconsolidação é o processo pelo qual uma memória previamente armazenada se torna lábil ao ser evocada, permitindo a sua modificação. Dentre as modificações já relatadas decorrentes da reconsolidação está a do fortalecimento do traço da memória. Aqui, tivemos como hipótese a possibilidade de induzir a reconsolidação do traço de extinção de forma a promover o seu fortalecimento. No modelo experimental de condicionamento aversivo ao contexo em ratos, verificamos que a extinção é inicialmente efetiva em inibir a memória aversiva, mas as respostas de medo ressurgem integralmente em testes de recuperação espontânea e reaquisição rápida. Porém, observamos que breves reexposições ao contexto condicionado são capazes de induzir a reconsolidação da memória de extinção, e que tal procedimento fortalece o traço de extinção a ponto de prevenir o seu decaimento. Com isso, a recuperação espontânea do medo, uma caracerística clássica nos procedimentos de extinção, é prevenida persistentemente. Além disso, vimos que a reconsolidação da memória de extinção permite a sua modulação farmacológica com agentes promnésticos. Este procedimento resulta também no fortalecimento do traço de extinção, tornando-o resistente à reaquisição rápida do medo. Portanto, aqui demonstramos uma relação dinâmica entre os processos de extinção e reconsolidação até então desconhecida, tendo esta uma profunda relevância para o entendimento de ambos os processos e para a prática clínica. / Aversive experiences can lead to maladaptive memories, as in Post-Traumatic Stress Disorder. A major component of exposure therapy in the treatment of anxiety and fear-related disorders, extinction is a process involving new learning that inhibits the expression of a previously acquired memory. Although effective in transiently suppressing fear responses, extinction does not erase the original fear association, allowing for its resurgence. Its poor persistence contrasts with the endurance of aversive memories, and the extinction trace tends to fade. On the other hand, several studies in the reconsolidation field have shown that memory can be strengthened by a simple reactivation session or by post-reactivation administration of memory enhancing compounds. Using the contextual fear conditioning paradigm, we here ask whether an extinct memory is amenable to undergo reconsolidation to be strengthened. First, we replicated classical findings showing that extinction trace decays over time (spontaneous recovery). Employing post-reactivation inhibition of protein synthesis, we found that an extinct trace undergoes a reconsolidation process after a brief reactivation session. Reactivation of the extinction trace prevented the time-dependent decay that results in fear spontaneous recovery, an effect that relied on the recruitment of memory reconsolidation mechanisms. Finally, extinction trace reconsolidation was susceptible to pharmacological enhancement, resulting in a robust resistance to rapid reacquisition. These results show that reconsolidation of extinct traces enables the enhancement of its strength and, thus, its persistence. This finding brings new insights into the interactions between extinction and reconsolidation, and may represent a promising novel approach to the realm of treatments of fear-related disorders.

Eventos aversivos levam à formação de memórias de medo que em alguns casos podem levar a consequências patológicas, como no transtorno do estresse pós-traumático. A extinção é um procedimento que envolve a formação de uma nova memória que inibe o traço de aversivo precedente, diminuindo as respostas de medo. Porém, sua capacidade de suprimir o medo é limitada visto que a memória de extinção tende a decair, levando à recuperação das respostas aversivas. Já a reconsolidação é o processo pelo qual uma memória previamente armazenada se torna lábil ao ser evocada, permitindo a sua modificação. Dentre as modificações já relatadas decorrentes da reconsolidação está a do fortalecimento do traço da memória. Aqui, tivemos como hipótese a possibilidade de induzir a reconsolidação do traço de extinção de forma a promover o seu fortalecimento. No modelo experimental de condicionamento aversivo ao contexo em ratos, verificamos que a extinção é inicialmente efetiva em inibir a memória aversiva, mas as respostas de medo ressurgem integralmente em testes de recuperação espontânea e reaquisição rápida. Porém, observamos que breves reexposições ao contexto condicionado são capazes de induzir a reconsolidação da memória de extinção, e que tal procedimento fortalece o traço de extinção a ponto de prevenir o seu decaimento. Com isso, a recuperação espontânea do medo, uma caracerística clássica nos procedimentos de extinção, é prevenida persistentemente. Além disso, vimos que a reconsolidação da memória de extinção permite a sua modulação farmacológica com agentes promnésticos. Este procedimento resulta também no fortalecimento do traço de extinção, tornando-o resistente à reaquisição rápida do medo. Portanto, aqui demonstramos uma relação dinâmica entre os processos de extinção e reconsolidação até então desconhecida, tendo esta uma profunda relevância para o entendimento de ambos os processos e para a prática clínica. / Aversive experiences can lead to maladaptive memories, as in Post-Traumatic Stress Disorder. A major component of exposure therapy in the treatment of anxiety and fear-related disorders, extinction is a process involving new learning that inhibits the expression of a previously acquired memory. Although effective in transiently suppressing fear responses, extinction does not erase the original fear association, allowing for its resurgence. Its poor persistence contrasts with the endurance of aversive memories, and the extinction trace tends to fade. On the other hand, several studies in the reconsolidation field have shown that memory can be strengthened by a simple reactivation session or by post-reactivation administration of memory enhancing compounds. Using the contextual fear conditioning paradigm, we here ask whether an extinct memory is amenable to undergo reconsolidation to be strengthened. First, we replicated classical findings showing that extinction trace decays over time (spontaneous recovery). Employing post-reactivation inhibition of protein synthesis, we found that an extinct trace undergoes a reconsolidation process after a brief reactivation session. Reactivation of the extinction trace prevented the time-dependent decay that results in fear spontaneous recovery, an effect that relied on the recruitment of memory reconsolidation mechanisms. Finally, extinction trace reconsolidation was susceptible to pharmacological enhancement, resulting in a robust resistance to rapid reacquisition. These results show that reconsolidation of extinct traces enables the enhancement of its strength and, thus, its persistence. This finding brings new insights into the interactions between extinction and reconsolidation, and may represent a promising novel approach to the realm of treatments of fear-related disorders.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:26Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-05-26 / O comportamento de rearing apresenta papel fundamental na exploração, sendo considerado mais eficiente na busca e introjeção de informações do ambiente do que outros comportamentos exploratórios. A formação hipocampal parece ser a estrutura neural envolvida na inter-relação entre rearing, formação de mapas cognitivos e emocionalidade. Além disso, a utilização de subgrupos de animais que apresentam alta (HR) ou baixa (LR) expressão de rearing pode amplificar a observação de potenciais diferenças neurobiológicas correlatas. No presente projeto, foram investigados os processos de aprendizagem, consolidação, esquecimento e extinção da memória nas tarefas de condicionamento de medo ao contexto (CCONT) e ao som (CSOM) de animais selecionados como HR e LR frente à novidade inerente ao campo aberto. A primeira etapa mostrou que os animais diferem no desempenho de alguns aspectos do CCONT, mas não do CSOM. Animais dos subgrupos HR e LR aprendem igualmente as tarefas de CCONT e CSOM quando testados 24 horas após o treino. Quando o teste das tarefas é realizado 30 dias após o treino, o subgrupo LR apresenta hiperconsolidação em comparação ao subgrupo HR apenas na tarefa contextual. Os animais LR também déficit na extinção da tarefa de CCONT comparados ao subgrupo HR, mas a extinção é similar entre os subgrupos no CSOM. O padrão comportamental apresentado pelos animais do subgrupo LR parece análogo à hiperconsolidação e déficit de extinção da memória traumática, sintoma comportamental predominante do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). Para explorar essa hipótese, a segunda etapa desse trabalho avaliou a influência do antidepressivo tricíclico imipramina (20 mg/kg) e do benzodiazepínico diazepam (10 mg/kg) (drogas usadas na terapêutica do TEPT) na extinção da memória emocional condicionada ao contexto dos animais dos subgrupos HR e LR, no intuito de reduzir o déficit de extinção dos animais do subgrupo LR. Os resultados mostraram que os animais selecionados em HR e LR que receberam tanto imipramina quanto diazepam na extinção do CCONT não apresentam diferenças quando comparados aos respectivos subgrupos que receberam salina. Os resultados são discutidos no sentido de utilizar os animais do subgrupo LR como potencial modelo animal de TEPT e as limitações disso. / Rearing behavior displays a fundamental role in exploration, being considered more efficient in search and input of enviroment information than other exploratory behaviors. The hippocampal formation is the main neural structure involved in the interplay of rearing, cognitive map formation and emotion. Furthermore, selection of subgroups of animals displaying high or low rearing expression can enlarge the evaluation of potential correlated neurobiological differences. In the present work, the memory acquisition, consolidation, forgetting and extinction in the context and tone fear conditioning tasks (CFC and TFC, respectively) were investigated in animals displaying high and low rearing towards open field novelty exposure. The firts part shows that animals performance differs in some aspects of CFC, but not TFC. Animals from both HR and LR subgroups learn equally CFC and TFC tasks, when evaluated 24 hours after training. When the test session of the tasks is done 30 days after training, LR subgroup displays hyperconsolidation in comparison to HR subgroup only in CFC task. LR animals also take more time to extinguish CFC task than HR animals, while extinction is similar between groups in TFC. The behavioral pattern shown by LR animals seems analogous to traumatic memory hyperconsolidation, a behavioral symptom of post traumatic stress disorder (PTSD). To investigate this hypothesis, the second part of the present work evaluated the influence of the tricyclic antidepressant imipramine (20 mg/kg) and of the benzodiazepine diazepam (10 mg/kg), which are used in PTSD therapeutics, in the emotional memory extinction of CFC of animals from HR and LR subgroups, in the sense to diminish hyperconsolidation of LR animals. Results show that HR and LR animals which received imipramine or diazepam after session of extinction of CFC task did not show any significant difference when compared to their respective saline treated counterpart. The results are discussed in the sense to use animals from LR subgroup as pontential animal model of PTSD, and the limits of it. / TEDE

A extinção é uma forma de aprendizado inibitório que se origina na omissão do reforço ou estímulo incondicionado, inibindo a evocação de uma resposta ou comportamento aprendido anteriormente. Muitas formas de aprendizado são moduladas por receptores β- noradrenérgicos, D1-dopaminérgicos e H2-histaminérgicos no córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC), no complexo basolateral da amígdala (BLA) e no hipocampo dorsal (DH). Assim, o objetivo do presente trabalho foi investigar a modulação da extinção de memória aversiva nestas três regiões cerebrais. Para isso, utilizamos ratos machos Wistar, que foram submetidos ao paradigma de esquiva inibitória (EI) ou condicionamento contextual ao medo (CCM). As diferentes drogas utilizadas foram infundidas através das cânulas guias implantadas estereotaxicamente no DH, BLA ou vmPFC imediatamente após a sessão de extinção e seus efeitos sobre a extinção foram avaliados em uma sessão de teste realizada 24 h depois. A DSerina (50 μg/lado), modulador positivo do receptor NMDA, e o SKF9188 (12.5 μg/lado), inibidor da enzima histamina metil-transferase, melhoraram a consolidação da memória de extinção nas tarefas de EI e CCM. Entretanto, o AP5 (5 μg/lado), antagonista do receptor glutamatérgico NMDA, e a ranitidina (17.5 μg/lado), antagonista do receptor histaminérgico H2, prejudicaram a extinção em ambos os paradigmas, indicando que os receptores glutamatérgicos do tipo NMDA estão envolvidos na consolidação dos dois paradigmas utilizados, e que os receptores histaminérgicos H2 modulam a extinção nas três estruturas estudadas. A noradrenalina (1 μg/lado), o antagonista β-adrenoreceptor, timolol (1 μg/lado), o agonista dos receptores D1, SKF38393 (12.5 μg/lado) e o antagonista dos receptores D1, SCH23390 (1.5 μg/lado) também afetam a extinção nas duas tarefas, porém, seus efeitos são variados dependendo da tarefa e do local da infusão, sugerindo que a modulação da extinção pelos receptores β- e D1 é mais complexa. Nossos resultados mostram que as três estruturas são ativadas durante o processo de extinção da memória e que os sistemas neuromodulatórios atuam de formas distintas nessas tarefas. / Extinction consists of the learned inhibition of retrieval of previously acquired memory. Many forms of learning are modulated by β-noradrenergic, D1-dopaminergic and H2-histaminergic receptors on ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), basolateral amygdala (BLA) and dorsal hippocampus. Therefore, the aim of this work was investigated the modulation of aversive memory extinction in these brain structures. Male Wistar rats were submitted to inhibitory avoidance paradigm (EI) or contextual fear conditioning (CCM). The drugs were infused through cannulae implanted into the DH, BLA or vmPFC immediately after the extinction session and their effects were evaluated 24 h later. D-serine (50 μg/side), a NMDA receptor stimulant, and SKF9188 (12.5 μg/side), a histamine methyl-transferase inhibitor, enhanced the consolidation of the extinction memory in EI and CCM tasks. However, AP5 (5 μg/side), a NMDA-antagonist, and ranitidine (17.5 μg/side), a H2- histaminergic antagonist, impaired the extinction of both tasks, indicated that NMDA receptors are involved in the consolidation of extinction of both tasks, and histamine H2 receptors modulate that process in all areas studied. Noradrenaline (1 μg/side), timolol 1 μg/side), a β-adrenergic antagonist, SKF38393 (12.5 μg/side) and SCH23390 (1.5 μg/side), D1 agonist and antagonist receptor, respectively, also affected the extinction, but their effects varied with the task and with the site of infusion, suggesting that extinction modulation by β- and D1 is more complex. In conclusion, the three structures investigated are activated in the aversive memory extinction and the neuromodulatory systems act of different forms in these structures.

A reativação de uma memória previamente consolidada pode levá-la a voltar a um estado lábil e instável, necessitando da reconsolidação para se reestabilizar e persistir. Durante a reconsolidação, o traço de memória se torna suscetível a modificações e pode ser atualizado através da incorporação de novas informações. A reconsolidação abre a possibilidade, portanto, para que se modifique memórias de medo indesejáveis, mas a possibilidade de modificá-la de forma a alterar sua valência emocional para um estado menos aversivo ainda não foi investigado. Neste trabalho, foi verificado se a apresentação de estímulos apetitivos durante a reativação de uma memória de medo pode levar à sua atualização com estas informações e sua reinterpretação como menos aversiva. Para tanto, ratos wistar foram treinados na tarefa de condicionamento aversivo ao contexto, reativados na presença de um estímulo apetitivo, o chocolate, e testados em diferentes momentos. Avaliamos diversos parâmetros onde este procedimento poderia levar, ou não, à atualização, como a duração e a quantidade das sessões de reativação, a idade e a aversividade da memória e o papel da reconsolidação neste processo. Nossos resultados mostraram que a memória de medo pode ser atualizada quando informações apetitivas são apresentadas no momento de sua reativação, levando à diminuição de sua aversividade persistentemente. Observamos também que a intensidade da reativação, a idade e a força da memória são fatores importantes para que a atualização ocorra e que a reconsolidação é o processo responsável por este fenômeno. A possibilidade de atualizar uma memória de medo em uma forma menos aversiva é uma estratégia promissora para o tratamento de distúrbios relacionados à memórias traumáticas e contribui para o entendimento da reconsolidação e da maleabilidade da memória. / When a consolidated memory is reactivated, it can return to a labile state and undergo reconsolidation. Such procedure can lead to memory updating through the integration of new information into the background of a consolidated memory. Thus, it is possible that reconsolidation provides an opportunity to modify unwanted fear memories. However, it remains to be established whether a fear memory can be updated by changing its emotional valence to a less aversive level. Here, we evaluated if a fear memory can be reinterpreted by the presentation of an appetitive stimulus during its reactivation. Accordingly, wistar rats were trained in contextual fear conditioning (CFC), underwent memory reactivation with the presence of an appetitive stimulus (chocolate) and were tested at different time points. The L-type voltage-gated calcium channels antagonist nimodipine was administered prior to reactivation in order to verify if the memory updating process was mediated by reconsolidation. We also verified the influence of memory age, strength and the number of reactivation sessions and its length upon memory update. Re-exposing animals to CFC context in the presence of the appetitive stimulus rendered the suppression of fear response with no recovery over time. Such effect was prevented by the injection of nimodipine, suggesting that the memory updating was mediated by reconsolidation. Memory age, strength and reactivation conditions are important variables for memory update occurrence. These results show that fear memory can be reinterpreted by the presence of an appetitive stimulus during reactivation, leading to significant fear attenuation. Updating an aversive fear memory into a less traumatic form seems to be a promising cognitive approach to treat fear-related disorders.

A extinção é uma forma de aprendizado inibitório que se origina na omissão do reforço ou estímulo incondicionado, inibindo a evocação de uma resposta ou comportamento aprendido anteriormente. Muitas formas de aprendizado são moduladas por receptores β- noradrenérgicos, D1-dopaminérgicos e H2-histaminérgicos no córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC), no complexo basolateral da amígdala (BLA) e no hipocampo dorsal (DH). Assim, o objetivo do presente trabalho foi investigar a modulação da extinção de memória aversiva nestas três regiões cerebrais. Para isso, utilizamos ratos machos Wistar, que foram submetidos ao paradigma de esquiva inibitória (EI) ou condicionamento contextual ao medo (CCM). As diferentes drogas utilizadas foram infundidas através das cânulas guias implantadas estereotaxicamente no DH, BLA ou vmPFC imediatamente após a sessão de extinção e seus efeitos sobre a extinção foram avaliados em uma sessão de teste realizada 24 h depois. A DSerina (50 μg/lado), modulador positivo do receptor NMDA, e o SKF9188 (12.5 μg/lado), inibidor da enzima histamina metil-transferase, melhoraram a consolidação da memória de extinção nas tarefas de EI e CCM. Entretanto, o AP5 (5 μg/lado), antagonista do receptor glutamatérgico NMDA, e a ranitidina (17.5 μg/lado), antagonista do receptor histaminérgico H2, prejudicaram a extinção em ambos os paradigmas, indicando que os receptores glutamatérgicos do tipo NMDA estão envolvidos na consolidação dos dois paradigmas utilizados, e que os receptores histaminérgicos H2 modulam a extinção nas três estruturas estudadas. A noradrenalina (1 μg/lado), o antagonista β-adrenoreceptor, timolol (1 μg/lado), o agonista dos receptores D1, SKF38393 (12.5 μg/lado) e o antagonista dos receptores D1, SCH23390 (1.5 μg/lado) também afetam a extinção nas duas tarefas, porém, seus efeitos são variados dependendo da tarefa e do local da infusão, sugerindo que a modulação da extinção pelos receptores β- e D1 é mais complexa. Nossos resultados mostram que as três estruturas são ativadas durante o processo de extinção da memória e que os sistemas neuromodulatórios atuam de formas distintas nessas tarefas. / Extinction consists of the learned inhibition of retrieval of previously acquired memory. Many forms of learning are modulated by β-noradrenergic, D1-dopaminergic and H2-histaminergic receptors on ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), basolateral amygdala (BLA) and dorsal hippocampus. Therefore, the aim of this work was investigated the modulation of aversive memory extinction in these brain structures. Male Wistar rats were submitted to inhibitory avoidance paradigm (EI) or contextual fear conditioning (CCM). The drugs were infused through cannulae implanted into the DH, BLA or vmPFC immediately after the extinction session and their effects were evaluated 24 h later. D-serine (50 μg/side), a NMDA receptor stimulant, and SKF9188 (12.5 μg/side), a histamine methyl-transferase inhibitor, enhanced the consolidation of the extinction memory in EI and CCM tasks. However, AP5 (5 μg/side), a NMDA-antagonist, and ranitidine (17.5 μg/side), a H2- histaminergic antagonist, impaired the extinction of both tasks, indicated that NMDA receptors are involved in the consolidation of extinction of both tasks, and histamine H2 receptors modulate that process in all areas studied. Noradrenaline (1 μg/side), timolol 1 μg/side), a β-adrenergic antagonist, SKF38393 (12.5 μg/side) and SCH23390 (1.5 μg/side), D1 agonist and antagonist receptor, respectively, also affected the extinction, but their effects varied with the task and with the site of infusion, suggesting that extinction modulation by β- and D1 is more complex. In conclusion, the three structures investigated are activated in the aversive memory extinction and the neuromodulatory systems act of different forms in these structures.

A reativação de uma memória previamente consolidada pode levá-la a voltar a um estado lábil e instável, necessitando da reconsolidação para se reestabilizar e persistir. Durante a reconsolidação, o traço de memória se torna suscetível a modificações e pode ser atualizado através da incorporação de novas informações. A reconsolidação abre a possibilidade, portanto, para que se modifique memórias de medo indesejáveis, mas a possibilidade de modificá-la de forma a alterar sua valência emocional para um estado menos aversivo ainda não foi investigado. Neste trabalho, foi verificado se a apresentação de estímulos apetitivos durante a reativação de uma memória de medo pode levar à sua atualização com estas informações e sua reinterpretação como menos aversiva. Para tanto, ratos wistar foram treinados na tarefa de condicionamento aversivo ao contexto, reativados na presença de um estímulo apetitivo, o chocolate, e testados em diferentes momentos. Avaliamos diversos parâmetros onde este procedimento poderia levar, ou não, à atualização, como a duração e a quantidade das sessões de reativação, a idade e a aversividade da memória e o papel da reconsolidação neste processo. Nossos resultados mostraram que a memória de medo pode ser atualizada quando informações apetitivas são apresentadas no momento de sua reativação, levando à diminuição de sua aversividade persistentemente. Observamos também que a intensidade da reativação, a idade e a força da memória são fatores importantes para que a atualização ocorra e que a reconsolidação é o processo responsável por este fenômeno. A possibilidade de atualizar uma memória de medo em uma forma menos aversiva é uma estratégia promissora para o tratamento de distúrbios relacionados à memórias traumáticas e contribui para o entendimento da reconsolidação e da maleabilidade da memória. / When a consolidated memory is reactivated, it can return to a labile state and undergo reconsolidation. Such procedure can lead to memory updating through the integration of new information into the background of a consolidated memory. Thus, it is possible that reconsolidation provides an opportunity to modify unwanted fear memories. However, it remains to be established whether a fear memory can be updated by changing its emotional valence to a less aversive level. Here, we evaluated if a fear memory can be reinterpreted by the presentation of an appetitive stimulus during its reactivation. Accordingly, wistar rats were trained in contextual fear conditioning (CFC), underwent memory reactivation with the presence of an appetitive stimulus (chocolate) and were tested at different time points. The L-type voltage-gated calcium channels antagonist nimodipine was administered prior to reactivation in order to verify if the memory updating process was mediated by reconsolidation. We also verified the influence of memory age, strength and the number of reactivation sessions and its length upon memory update. Re-exposing animals to CFC context in the presence of the appetitive stimulus rendered the suppression of fear response with no recovery over time. Such effect was prevented by the injection of nimodipine, suggesting that the memory updating was mediated by reconsolidation. Memory age, strength and reactivation conditions are important variables for memory update occurrence. These results show that fear memory can be reinterpreted by the presence of an appetitive stimulus during reactivation, leading to significant fear attenuation. Updating an aversive fear memory into a less traumatic form seems to be a promising cognitive approach to treat fear-related disorders.

A extinção é uma forma de aprendizado inibitório que se origina na omissão do reforço ou estímulo incondicionado, inibindo a evocação de uma resposta ou comportamento aprendido anteriormente. Muitas formas de aprendizado são moduladas por receptores β- noradrenérgicos, D1-dopaminérgicos e H2-histaminérgicos no córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC), no complexo basolateral da amígdala (BLA) e no hipocampo dorsal (DH). Assim, o objetivo do presente trabalho foi investigar a modulação da extinção de memória aversiva nestas três regiões cerebrais. Para isso, utilizamos ratos machos Wistar, que foram submetidos ao paradigma de esquiva inibitória (EI) ou condicionamento contextual ao medo (CCM). As diferentes drogas utilizadas foram infundidas através das cânulas guias implantadas estereotaxicamente no DH, BLA ou vmPFC imediatamente após a sessão de extinção e seus efeitos sobre a extinção foram avaliados em uma sessão de teste realizada 24 h depois. A DSerina (50 μg/lado), modulador positivo do receptor NMDA, e o SKF9188 (12.5 μg/lado), inibidor da enzima histamina metil-transferase, melhoraram a consolidação da memória de extinção nas tarefas de EI e CCM. Entretanto, o AP5 (5 μg/lado), antagonista do receptor glutamatérgico NMDA, e a ranitidina (17.5 μg/lado), antagonista do receptor histaminérgico H2, prejudicaram a extinção em ambos os paradigmas, indicando que os receptores glutamatérgicos do tipo NMDA estão envolvidos na consolidação dos dois paradigmas utilizados, e que os receptores histaminérgicos H2 modulam a extinção nas três estruturas estudadas. A noradrenalina (1 μg/lado), o antagonista β-adrenoreceptor, timolol (1 μg/lado), o agonista dos receptores D1, SKF38393 (12.5 μg/lado) e o antagonista dos receptores D1, SCH23390 (1.5 μg/lado) também afetam a extinção nas duas tarefas, porém, seus efeitos são variados dependendo da tarefa e do local da infusão, sugerindo que a modulação da extinção pelos receptores β- e D1 é mais complexa. Nossos resultados mostram que as três estruturas são ativadas durante o processo de extinção da memória e que os sistemas neuromodulatórios atuam de formas distintas nessas tarefas. / Extinction consists of the learned inhibition of retrieval of previously acquired memory. Many forms of learning are modulated by β-noradrenergic, D1-dopaminergic and H2-histaminergic receptors on ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), basolateral amygdala (BLA) and dorsal hippocampus. Therefore, the aim of this work was investigated the modulation of aversive memory extinction in these brain structures. Male Wistar rats were submitted to inhibitory avoidance paradigm (EI) or contextual fear conditioning (CCM). The drugs were infused through cannulae implanted into the DH, BLA or vmPFC immediately after the extinction session and their effects were evaluated 24 h later. D-serine (50 μg/side), a NMDA receptor stimulant, and SKF9188 (12.5 μg/side), a histamine methyl-transferase inhibitor, enhanced the consolidation of the extinction memory in EI and CCM tasks. However, AP5 (5 μg/side), a NMDA-antagonist, and ranitidine (17.5 μg/side), a H2- histaminergic antagonist, impaired the extinction of both tasks, indicated that NMDA receptors are involved in the consolidation of extinction of both tasks, and histamine H2 receptors modulate that process in all areas studied. Noradrenaline (1 μg/side), timolol 1 μg/side), a β-adrenergic antagonist, SKF38393 (12.5 μg/side) and SCH23390 (1.5 μg/side), D1 agonist and antagonist receptor, respectively, also affected the extinction, but their effects varied with the task and with the site of infusion, suggesting that extinction modulation by β- and D1 is more complex. In conclusion, the three structures investigated are activated in the aversive memory extinction and the neuromodulatory systems act of different forms in these structures.

A reativação de uma memória previamente consolidada pode levá-la a voltar a um estado lábil e instável, necessitando da reconsolidação para se reestabilizar e persistir. Durante a reconsolidação, o traço de memória se torna suscetível a modificações e pode ser atualizado através da incorporação de novas informações. A reconsolidação abre a possibilidade, portanto, para que se modifique memórias de medo indesejáveis, mas a possibilidade de modificá-la de forma a alterar sua valência emocional para um estado menos aversivo ainda não foi investigado. Neste trabalho, foi verificado se a apresentação de estímulos apetitivos durante a reativação de uma memória de medo pode levar à sua atualização com estas informações e sua reinterpretação como menos aversiva. Para tanto, ratos wistar foram treinados na tarefa de condicionamento aversivo ao contexto, reativados na presença de um estímulo apetitivo, o chocolate, e testados em diferentes momentos. Avaliamos diversos parâmetros onde este procedimento poderia levar, ou não, à atualização, como a duração e a quantidade das sessões de reativação, a idade e a aversividade da memória e o papel da reconsolidação neste processo. Nossos resultados mostraram que a memória de medo pode ser atualizada quando informações apetitivas são apresentadas no momento de sua reativação, levando à diminuição de sua aversividade persistentemente. Observamos também que a intensidade da reativação, a idade e a força da memória são fatores importantes para que a atualização ocorra e que a reconsolidação é o processo responsável por este fenômeno. A possibilidade de atualizar uma memória de medo em uma forma menos aversiva é uma estratégia promissora para o tratamento de distúrbios relacionados à memórias traumáticas e contribui para o entendimento da reconsolidação e da maleabilidade da memória. / When a consolidated memory is reactivated, it can return to a labile state and undergo reconsolidation. Such procedure can lead to memory updating through the integration of new information into the background of a consolidated memory. Thus, it is possible that reconsolidation provides an opportunity to modify unwanted fear memories. However, it remains to be established whether a fear memory can be updated by changing its emotional valence to a less aversive level. Here, we evaluated if a fear memory can be reinterpreted by the presentation of an appetitive stimulus during its reactivation. Accordingly, wistar rats were trained in contextual fear conditioning (CFC), underwent memory reactivation with the presence of an appetitive stimulus (chocolate) and were tested at different time points. The L-type voltage-gated calcium channels antagonist nimodipine was administered prior to reactivation in order to verify if the memory updating process was mediated by reconsolidation. We also verified the influence of memory age, strength and the number of reactivation sessions and its length upon memory update. Re-exposing animals to CFC context in the presence of the appetitive stimulus rendered the suppression of fear response with no recovery over time. Such effect was prevented by the injection of nimodipine, suggesting that the memory updating was mediated by reconsolidation. Memory age, strength and reactivation conditions are important variables for memory update occurrence. These results show that fear memory can be reinterpreted by the presence of an appetitive stimulus during reactivation, leading to significant fear attenuation. Updating an aversive fear memory into a less traumatic form seems to be a promising cognitive approach to treat fear-related disorders.