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Neurofibromatosis Type II (NF2) is a neurological disorder arising from mutations in the rif2 gene. NF2 is characterized by formation of bilateral vestibular schwannomas. These tumors arise from Schwann cells, the myelin-forming glia in nerves. Schwannoma cells lose the characteristic bipolar, spindle morphology and assume a round fibroblast-like phenotype. Phenotypic de-differentiation of schwannomas has been attributed to increased levels of Cdc42/Rac-GTP and activation of downstream pathways. The n/2 gene encodes the tumor suppressor called merlin. It is targeted to the plasma membrane by direct binding to paxillin at paxillin-binding domain 1, encoded by exon 2 of the nj2 gene. At the plasma membrane, merlin associates with B1-integrin and erbB2/3 receptors and actin regulating proteins. We hypothesize that merlin modulates actin polymerization, and thus cell shape, by controlling the activity of actin filament regulating proteins. We developed an in vitro model ofNF2 using ad-ere ( ad-Cre) viral mediated deletion of nj2 exon 2 in primary mouse Schwann cells. Within 5 days of ad-Cre infection, merlin levels fall to 40% of normal levels in Schwann cells. Moreover, the expressed merlin protein has the expected lower molecular weight and does not target to the plasma membrane. Schwann cells expressing this mutant merlin lose their characteristic bipolar shape. We tested the activation levels of2 candidate Cdc42/Rac dependent-actin regulating proteins in these cells. Using immunofluorescence, we found that the activity of these proteins increased dramatically within 4 days of n/2 inactivation. This increase in activity was then confirmed with western blotting. We conclude that the function of these actin-filament regulating proteins could contribute to changes in morphology associated with schwannoma formation in NF2.

Merlin l'enchanteur est sans contredit le magicien le plus célèbre de l'histoire occidentale. Encore aujourd'hui, auteurs et réalisateurs sont inspirés par son mystère. Sa popularité actuelle est enracinée dans l'ère victorienne. Effectivement, l'Angleterre du XIXème siècle a été le théâtre d'un retour en force des légendes arthuriennes héritées du Moyen Âge : poèmes, récits épiques, tableaux et illustrations ont été créés en grand nombre, laissant une place de choix à l'enchanteur. On a nommé cet engouement qui dura plusieurs décennies «Renaissance arthurienne ». C'est dans ce contexte que l'on verra Merlin s'imprégner des préoccupations propres à l'ère victorienne. Le présent mémoire explore un corpus d'images produites à cette époque en combinant l'approche traditionnelle en histoire de l'art et certaines notions empruntées à l'anthropologie. Ainsi, les structures anthropologiques de l'imaginaire telles que présentées par Gilbert Durand, ont enrichi la réflexion et orienté l'interprétation des œuvres.

Rédigée dans la première moitié du XIIIe siècle, la Suite Vulgate est une continuation du Merlin en prose qui constitue la dernière pièce du cycle du Graal. Partagée entre le déroulement de la vie de Merlin, qui lui donne une unité de type biographique, et la peinture de la jeunesse héroïque du roi Arthur, cette suite rétrospective sert de transition vers le Lancelot. Son succès s'affirme aux dépens d'autres continuations du Merlin dont la transmission manuscrite semble par comparaison marginale, et dont le projet demeure parfois inabouti. Ces différentes rédactions exposent la dynamique d'écriture et l'émulation suscitées par le développement de la prose arthurienne et l'effort de mise en cycle. L'étude de la mise en recueil, de la mise en page et de l'illustration des manuscrits comprenant le Merlin et ses suites éclaire le mode de production et de réception de ces oeuvres qui continuent d'être copiées et enluminées tout au long du Moyen Age. Le Merlin et la Suite Vulgate, le plus souvent intégrés à des compilations centrées sur l'histoire du Graal, entretiennent un lien particulier avec le Joseph d'Arimathie, l'Estoire del saint Graal et les Prophéties de Merlin, mais circulent aussi dans des recueils d'ambition didactique ou historique. Si l'écriture de la Suite Vulgate favorise l'intégration cyclique du Merlin propre, ces textes et leurs programmes iconographiques développent une veine militaire et historique qui interroge leur appartenance générique et tranche avec l'orientation religieuse ou courtoise des autres oeuvres de la Vulgate arthurienne. / The Vulgate Sequel to the French prose Merlin was composed in the first half of the XIIIth century and is the last piece of the Grail cycle. It creates a wider story encompassing the life of Merlin and the beginnings of King Arthur’s reign and serves as a prequel to the prose Lancelot. The Vulgate Sequel is the most widespread, but the existence of different sequels demonstrates the poetic dynamism and the rivalry produced by the development of Arthurian prose romances and their cyclification. Our study of the manuscript collections including Merlin and its sequels, of their mise en page and illuminations sheds new lights on the production and reception of works which were copied throughout the Middle Ages. Merlin and its Sequel are mostly transmitted in compilations focusing on the history of the Grail: they have a particular relationship to the Joseph of Arimathia, the Estoire del saint Graal and the Prophecies of Merlin. In some manuscripts, Merlin and its Sequel are copied with texts which do not belong to the Arthurian tradition, such as hagiographies or pastoral works, demonstrating their religious and didactic interest. Other compilations stress their historical and chivalric aspect. The Vulgate Sequel and its illumination accentuate the historical aspect of Merlin while giving an epic flavour to the beginnings of King Arthur's reign. This spirit might contradict the perspective of its integration in the romance Vulgate cycle, but it echoes the missionary dimension of the Estoire del saint Graal and resonates with the military conflicts of Lancelot and of the Mort le roi Artu.

Cette thèse est consacrée à la complexité basée sur le paradigme des preuves interactives. Les classes ainsi définies ont toutes en commun qu’un ou plusieurs prouveurs, infiniment puissants, tentent de convaincre un vérificateur, de puissance bornée, de l’appartenance d’un mot à un langage. Nous abordons ici le modèle classique, où les participants sont des machines de Turing, et le modèle quantique, où ceux-ci sont des circuits quantiques. La revue de littérature que comprend cette thèse s’adresse à un lecteur déjà familier avec la complexité et l’informatique quantique. Cette thèse présente comme résultat la caractérisation de la classe NP par une classe de preuves interactives quantiques de taille logarithmique. Les différentes classes sont présentées dans un ordre permettant d’aborder aussi facilement que possible les classes interactives. Le premier chapitre est consacré aux classes de base de la complexité ; celles-ci seront utiles pour situer les classes subséquemment présentées. Les chapitres deux et trois présentent respectivement les classes à un et à plusieurs prouveurs. La présentation du résultat ci-haut mentionné est l’objet du chapitre quatre. / This thesis is devoted to complexity theory based on the interactive proof paradigm. All classes defined in this way involve one or many infinitely powerful provers attempting to convince a verifier of limited power that a string belongs to a certain language. We will consider the classical model, in which the various participants are Turing machines, as well as the quantum model, in which they are quantum circuits. The literature review included in this thesis assume that the reader is familiar with the basics of complexity theory and quantum computing. This thesis presents the original result that the class NP can be characterized by a class of quantum interactive proofs of logarithmic size. The various classes are presented in an order that facilitates the treatment of interactive classes. The first chapter is devoted to the basic complexity classes; these will be useful points of comparison for classes presented subsequently. Chapters two and three respectively present classes with one and many provers. The presentation of the result mentioned above is the object of chapter four.

Les schwannomes sont des tumeurs bénignes se développant à partir d’une hyper-prolifération des cellules de Schwann suite à l’inactivation bi-allélique du gène NF2. Signe pathogonomique d’une pathologie rare et héréditaire, la Neurofibromatose de type 2 (NF2), ils peuvent aussi apparaître de façon sporadique. Hormis la chirurgie ou la radiothérapie, peu d’options pharmacologiques sont proposées aux patients porteurs de schwannomes, principalement à cause du peu de cibles thérapeutiques identifiées. Dans les cellules de Schwann, le phénotype cellulaire associé à la perte NF2 est une perte d’inhibition de la prolifération par le contact. Deux fonctions majeures de Merlin, produit de NF2, ont émergé au cours de ces dix dernières années. La première, démontrée par notre groupe, concerne la régulation de l’expression membranaire des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) qui s’accumulent à la membrane plasmique des schwannomes humains. Le second implique Merlin dans la régulation de la voie de signalisation Hippo. Cette dernière, activée par le contact cellulaire réprime l’activité de deux co-facteurs de transcription, Yap et Taz, et régule ainsi et aussi l’inhibition de contact. Les mécanismes moléculaires par lesquels Merlin inhibe l’activité de Yap/Taz sont toutefois méconnus. Le but de nos études a été de déterminer une signature moléculaire associée à la croissance des schwannomes humains et l’importance relative de Yap/Taz. Dans une analyse protéomique à grande échelle sur des biopsies humaines, nous avons identifié à la fois l’activation spécifique de cinq RTKs que sont le PDGFRβ, Her2, Her3, Axl et Tie2 ainsi qu’une accumulation nucléaire spécifique de Yap. Nous montrons que sur la totalité des protéines étudiées, seules Yap, le PDGFRβ et P-Her3 corrèlent avec la prolifération des cellules de schwannomes humain. De plus, Yap induit la transcription des RTK activés (à l’exception de Tie2). Nous plaçons donc Yap au centre des mécanismes de régulation de la croissance des schwannomes humains et proposons que son inhibition pourrait représenter une nouvelle et prometteuse stratégie thérapeutique pour réduire la croissance de ces tumeurs. Nous apportons une nouvelle lecture des fonctions de Merlin, qui, par une potentielle interaction directe avec Yap, inhibe spécifiquement sa translocation dans le noyau indépendamment d’une régulation par la densité cellulaire ou par la voie Hippo. Par ailleurs, Merlin ne semble pas essentiel à l’activation de la voie Hippo dans les cellules de Schwann soulignant une fonction nouvelle et inattendue de Merlin dans la régulation de Yap et de la voie Hippo. Enfin nous avons étudié le rôle d’AmotL1, un puissant partenaire de Merlin et membre de la voie Hippo, dans la migration et la progression des cancers du sein. Nous mettons en évidence une fonction antagoniste de Merlin et AmotL1 dans la promotion de ces mécanismes soulignant une autre fonction nouvelle de Merlin en tant que suppresseur de la progression de cancers non associés à NF2. / Schwannomas are benign tumors arising from Schwann cell hyper-proliferation under NF2 bi-allelic inactivation. They appear in the context of a rare hereditary disease called Neurofibromatosis type 2 (NF2) or in sporadic cases. To this day, surgery and radiotherapy remain the only options to treat these patients, mainly due to the lack of therapeutical targets identified. The NF2 loss associated cellular phenotype is the loss of cell contact inhibition. Two main functions of Merlin, the NF2 product, have emerged in the last decade. The first was shown by our group and consists in the accumulation of tyrosine kinase receptors (RTK) at the plasma membrane in schwannomas. The second involves Merlin in the regulation of the Hippo signaling pathway. This pathway is activated by cell contact and inactivates a couple of transcription co-factors, Yap and Taz, then participating in cell contact inhibition of proliferation. However, the mechanisms by which Merlin inactivates Yap and Taz remain unknown. In our studies, we aimed to determine both the molecular signature of human schwannomas taking advantage of a large proteomic study, and the relative importance of Yap in the tumor suppressor function of Merlin. We could show both a specific activation of five RTKs : PDGFRβ, Her 3, Her2, Axl and Tie2 and a specific nuclear accumulation of Yap in human schwannoma. Among all the protein studied, Yap, PDGFRβ and P-Her3 are the only ones to correlate with the proliferation of human schwannoma cells. Furthermore, the activated RTK (excepted Tie2) are transcriptional targets of Yap. Hence, we found Yap as a pivotal regulator of schwannoma growth and proposed its inhibition as a new and promising therapeutical target to reduce human schwannoma growth. In addition, we show that Merlin specifically inhibits Yap nuclear translocation into the nucleus of Schwann cells by a direct interaction which is independent from the regulation by cell density and by the Hippo pathway. Moreover, Merlin expression seems not to be essential for Hippo activation in Schwann cells which brings a new and unexpected role of Merlin in Yap and Hippo regulation. In the end, we studied the role of AmotL1, a strong Hippo partner of Merlin in the migration and progression of breast cancer. We could show an antagonist function of Merlin and AmotL1 in the promotion of these mechanisms highlighting a new progression suppressor function of Merlin in cancer which are not linked to NF2 mutations.

Cette thèse est consacrée à la complexité basée sur le paradigme des preuves interactives. Les classes ainsi définies ont toutes en commun qu’un ou plusieurs prouveurs, infiniment puissants, tentent de convaincre un vérificateur, de puissance bornée, de l’appartenance d’un mot à un langage. Nous abordons ici le modèle classique, où les participants sont des machines de Turing, et le modèle quantique, où ceux-ci sont des circuits quantiques. La revue de littérature que comprend cette thèse s’adresse à un lecteur déjà familier avec la complexité et l’informatique quantique. Cette thèse présente comme résultat la caractérisation de la classe NP par une classe de preuves interactives quantiques de taille logarithmique. Les différentes classes sont présentées dans un ordre permettant d’aborder aussi facilement que possible les classes interactives. Le premier chapitre est consacré aux classes de base de la complexité ; celles-ci seront utiles pour situer les classes subséquemment présentées. Les chapitres deux et trois présentent respectivement les classes à un et à plusieurs prouveurs. La présentation du résultat ci-haut mentionné est l’objet du chapitre quatre. / This thesis is devoted to complexity theory based on the interactive proof paradigm. All classes defined in this way involve one or many infinitely powerful provers attempting to convince a verifier of limited power that a string belongs to a certain language. We will consider the classical model, in which the various participants are Turing machines, as well as the quantum model, in which they are quantum circuits. The literature review included in this thesis assume that the reader is familiar with the basics of complexity theory and quantum computing. This thesis presents the original result that the class NP can be characterized by a class of quantum interactive proofs of logarithmic size. The various classes are presented in an order that facilitates the treatment of interactive classes. The first chapter is devoted to the basic complexity classes; these will be useful points of comparison for classes presented subsequently. Chapters two and three respectively present classes with one and many provers. The presentation of the result mentioned above is the object of chapter four.

Title: The Use of Connectors in the Texts of Non-Native Speakers of Czech Author: Pavel Pečený Department: Institute of Czech Language and Theory of Communication Faculty of Arts, Charles University Supervisor: doc. RNDr. Vladimír Petkevič, CSc. Abstract Over the last few years two learner corpora of authentic texts of non-native speakers of Czech have originated (MERLIN Corpus and CzeSL Corpus), giving linguists an important source of data for researching Czech as a foreign language. Ergo, for the first time it is possible to carry out the language analysis of non-native speakers of Czech using tools of corpus linguistics to formulate evidence-based research findings. The presented thesis uses that as well, focussing on the study and description of the use of connectors in the written text production of non-native speakers of Czech, being primarily based on evidence from the learner MERLIN Corpus, which as opposed to other corpora is characterized by linking written text production reliably to the proficiency levels of the Common European Framework of Reference for Languages (CEFR), including the levels of A2-B2. At the same time, it also contains a text error annotation, thus enabling to ascertain what effect the language proficiency has on the extent of the repertoire and frequency of using connectors,...

1 Abstract The diploma Thesis will focus on the general description of the expression of temporal quantification by non-native speakers of Czech in written speeches. Based on professional literature, the graduate will define time indicators, in the next step she will analyze the most frequently used textbook series of Czech for foreigners - Czech step by step by L. Holá, in which she will monitor the presentation of time data, both grammatically and lexically in terms of the range of indicators with regard to the degree of language acquisition, but also in terms of the way of presentation of the indicators. In the next part, an analysis of the occurrence of time indicators in the Merlin student corpus will be performed. The scope of use of time indicators will be monitored with regard to the level of knowledge according to SERR, the degree of accuracy of the indication of time quantification and the error typology of time means.

Willin is a novel member of the Four-point-one Ezrin Radixin Moesin (FERM) protein superfamily, containing an N-terminal FERM domain most like the Ezrin-Radixin-Moesin (ERM) family but also the closely related protein Merlin. Willin was initially discovered as a yeast two-hybrid binding partner of neurofascin155, and this interaction has now been confirmed by both co-localisation studies and the use of two different biochemical methods. Like neurofascin155, Willin also localises to detergent resistant membranes, and like the ERM family, it is able to bind to phospholipids. The expression of Willin appears to be toxic as the production of cell-lines stably expressing Willin proved to be not possible and this appears to be because it induces apoptosis in cultured cells. This is a proliferation control function consistent with the suggestion that Willin is the human homologue of the Drosophila tumour suppressor ‘Expanded’. Three antibodies to Willin were also characterised and a novel splice variant, Willin2, subcloned into a GFP-tagged plasmid for comparison with the original form.