Submitted by Fernanda Furlanetto Bellentani null (fernandafbelle@gmail.com) on 2017-03-07T01:02:32Z No. of bitstreams: 1 Tese Bellentani FF.pdf: 1557146 bytes, checksum: 788737393ee9b836ba8bd34728ed2c3d (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2017-03-10T16:53:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 bellentani_ff_dr_bot.pdf: 1557146 bytes, checksum: 788737393ee9b836ba8bd34728ed2c3d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-10T16:53:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 bellentani_ff_dr_bot.pdf: 1557146 bytes, checksum: 788737393ee9b836ba8bd34728ed2c3d (MD5) Previous issue date: 2017-02-17 / A conectividade funcional é anormal na epilepsia do lobo temporal mesial (ELTm). O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos de fármacos antiepilépticos (FAES) na conectividade funcional de pacientes com ELTm. Para isso, 31 pacientes com ELTm (16 à direita e 15 à esquerda) e 36 controles foram investigados. Sequências 3D volumétricas T1 e imagens funcionais a partir de sinal BOLD foram adquiridas em um equipamento 3T. Os dados da ressonância magnética funcional (RMf) em repouso foram processados e analisados utilizando o programa CONN. Para cada sujeito, duas formas de análise foram realizadas: uma de correlação entre as várias regiões de interesse e outra de região interesse para todos os voxels. A análise de grupos foi feita utilizando um modelo linear geral com nível de significância de p < 0,05 corrigido para múltiplas comparações. Foram realizadas comparações entre pacientes com ELTm (direita ou esquerda) e controles, seguidas de comparações de acordo com a carga de FAEs. A partir dessas análises, foi constatado uma redução de conectividade com volume total de 9092 mm3 (p<0,0001), em pacientes com ELTm esquerda e 5234 mm3 (p<0,0001), em pacientes com ELTm direita . Quando considerada a carga de medicação, pacientes com ELTm esquerda, recebendo doses altas, apresentaram redução de conectividade nas regiões temporais. Nos pacientes que recebiam doses baixas, essa redução atingiu uma área total mais extensa, no córtex frontal medial, na região posterior do cíngulo e pré-cúneo. Para o lado direito, em pacientes recebendo doses altas, a redução de conectividade foi observada apenas na área do cótex frontal medial. Nos que receberam doses baixas, 2 áreas com redução foram observadas (córtex frontal medial e região posterior do cíngulo) e com uma extensão maior. A análise de correlação envolvendo regiões de interesse mostrou, para ambos os lados, que o circuito amígdalo-hipocampal e a rede de modo padrão apresentaram maior conectividade quando utilizadas maiores doses de FAEs. Com base nesses resultados, foram confirmadas áreas de conectividade funcional anormal em pacientes com ELTm e que se apresentam mais difusas em pacientes com ELTm esquerda. Conclui-se também que as doses de medicamentos podem influenciar nestas observações, uma vez que o aumento de dose tende a normalizar a conectividade funcional cerebral. / The functional connectivity is abnormal in mesial temporal lobe epilepsy (MTLE). The objective of this study was to investigate the effects of antiepileptic drugs (AED) laterality and medication effect in the functional connectivity of MTLE. For this, 31 patients with MTLE (16 right and 15 left) and 36 controls were investigated. 3D volumetric sequences T1 and functional images from BOLD signal were acquired in a 3T equipment. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) data were processed and analyzed using the CONN program. Two forms of analysis were performed for each patient: one of correlation between the various regions of interest and other of region of interest for all the voxels. The group analyzes was done following a general linear model with a level of significance of p < 0,05 corrected for the multiple comparisons. Comparisons were made between patients with MTLE (right or left) and controls, following of comparisons according to the AED. From these analysis, it was observed that in patients with left MTLE, there was a reduction in connectivity with total volume of 9092 mm³ (p<0,0001) and in patients with right MTLE, the areas of decreased connectivity totaled 5234 mm³ (p<0,0001). When considering the medication load, patients with left MTLE receiving high doses presented reduced connectivity in the temporal regions and in patients receiving low doses, this reduction reached a more extensive total area, in the medial frontal cortex, in the posterior region of the cingulate and pre-cuneous. To the right side, in patients receiving high doses, a reduced connectivity was observed only in the area of the medial frontal cortex, whereas in those receiving low doses, 2 areas with reduction were observed (medial frontal cortex and posterior cingulate region). The analysis of correlation involving regions of interest showed, to both sides that the amygdalo-hippocampal circuit and the network pattern mode presented greater connectivity when higher doses of AED. Based on these results were confirmed areas of abnormal functional connectivity in patients with MTLE and are more difuse in patients with left MTLE. It was also concluded that drug doses can influence these observations, once the doses increase tends to normalize functional brain connectivity.

Alta prevalência, farmacorresistência e bom prognóstico cirúrgico são algumas das características clínicas que tornam a epilepsia do lobo temporal mesial com esclerose hipocampal (ELTM-EH) uma das mais importantes formas de epilepsia. Ela é o modelo da epilepsia cirurgicamente curável. Infelizmente, cerca de 10% dos pacientes evoluem com resultado cirúrgico insatisfatório. A ELTM-EH está associada a alterações amplas do perfil de expressão dos microRNAs (miRNAs) do hipocampo. Recentemente, constatou-se a existência de miRNAs estáveis no sangue periférico e em outros fluidos corporais, comprovadamente aplicáveis como biomarcadores, cuja abrangência vai do diagnóstico à resposta terapêutica. Tendo isso em vista, a pesquisa partiu do seguinte questionamento: é possível a identificação, no sangue periférico, de assinaturas moleculares por miRNAs que predigam o resultado do tratamento cirúrgico da ELTM-EH? Por meio de técnicas de biologia molecular, avaliaram-se amostras de sangue e hipocampo de pacientes submetidos à lobectomia temporal anterior em consequência de ELTMEH farmacorresistente. As amostras eram representativas de indivíduos com resultado cirúrgico favorável (Engel IA) e desfavorável (Engel III e IV). Com a técnica de microarray obteve-se o perfil de expressão de miRNAs das amostras triadas e chegou-se a um conjunto de seis miRNAs candidatos a biomarcadores de prognóstico cirúrgico: miR-92b-3p; miR-1238-3p; miR-1181; miR-636; miR- 1229-3p e miR-486-5p. Em seguida, com a técnica de PCR em tempo real, quantificou-se a expressão destes seis miRNAs e, a partir da otimização de um ponto de corte na escala de expressão, cada miRNA circulante foi apreciado como preditor de resultado cirúrgico. Assim, constatou-se hiperexpressão sanguínea dos seis miRNAs, sem distinção estatística entre os grupos Engel IA e Engel III-IV, hiperexpressão hipocampal do miR-486-5p no grupo Engel IA e hipoexpressão hipocampal do miR-636 nos grupos Engel IA e Engel III-IV. Na análise dos miRNAs circulantes como preditores de sucesso cirúrgico, o miR- 1238-3p exibiu uma sensibilidade de 40,00%, especificidade de 92,86% e acurácia de 65,52%. O conjunto miR-1238/miR1181 mostrou sensibilidade de 46,67%, especificidade de 85,71% e acurácia de 65,52%. O único miRNA circulante sondado como preditor de insucesso cirúrgico, o miR-636, revelou sensibilidade de 21,43%, especificidade de 93,33% e acurácia de 58,62% / A high prevalence, drug resistance and good surgical prognosis are some of the clinical characteristics that cause mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis (MTLE-HS) to be one of the most important forms of epilepsy. This condition is the model of surgically curable epilepsy, although unfortunately about 10% of the patients exhibit an unsatisfactory surgical outcome. MTLE-HS is associated with extensive changes in the expression profile of hippocampal microRNAs (miRNAs). It has been recently observed that stable miRNAs exist in peripheral blood and in other body fluids which have been proved to be applicable as biomarkers from diagnosis to therapeutic response. On this basis, the present investigation was based on the following question: is it possible to identify molecular signatures by peripheral blood miRNAS that predict the outcome of surgical treatment of MTLE-HS? Molecular biology techniques were used to evaluate blood and hippocampal samples of patients submitted to anterior temporal lobectomy as a consequence of drug-resistant MTLE-HS. The samples were representative of patients with a favorable (Engel IA) and unfavorable (Engel III and IV) surgical outcome. The microarray technique was used to obtain the expression profile of miRNAs in the samples, with a set of six miRNAs being reached as candidate biomarkers for surgical prognosis: miR-92b-3p, miR-1238- 3p, miR-1181, miR-636, miR-1229-3p, and miR-486-5p. Next, real-time PCR was used to quantitate the expression of these six miRNAs and, based on the optimization of a cut-off point on the expression scale, each circulating miRNA was evaluated as surgical outcome predictor. We observed blood hyperexpression of the six miRNAs with no significant difference between the Engel IA and Engel IIIIV groups, hippocampal hyperexpression of miR-486-5p in the Engel IA group, and hippocampal hypoexpression of miR-636 in the Engel IA and Engel III-IV groups. Analysis of circulating miRNAs as predictors of surgical success revealed that miR-1238-3p exhibited 40.00% sensitivity, 92.86% specificity and 65.52% accuracy. The miR-1238/miR1181 set showed 46.67% sensitivity, 85.71% specificity and 65.52% accuracy. The only circulating miRNA evaluated as a predictor of surgical failure, miR-636, showed 21.43% sensitiviy, 93.33% specificity, and 58.62% accuracy

Orientador: Luiz Eduardo Gomes Garcia Betting / Resumo: A conectividade funcional é anormal na epilepsia do lobo temporal mesial (ELTm). O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos de fármacos antiepilépticos (FAES) na conectividade funcional de pacientes com ELTm. Para isso, 31 pacientes com ELTm (16 à direita e 15 à esquerda) e 36 controles foram investigados. Sequências 3D volumétricas T1 e imagens funcionais a partir de sinal BOLD foram adquiridas em um equipamento 3T. Os dados da ressonância magnética funcional (RMf) em repouso foram processados e analisados utilizando o programa CONN. Para cada sujeito, duas formas de análise foram realizadas: uma de correlação entre as várias regiões de interesse e outra de região interesse para todos os voxels. A análise de grupos foi feita utilizando um modelo linear geral com nível de significância de p < 0,05 corrigido para múltiplas comparações. Foram realizadas comparações entre pacientes com ELTm (direita ou esquerda) e controles, seguidas de comparações de acordo com a carga de FAEs. A partir dessas análises, foi constatado uma redução de conectividade com volume total de 9092 mm3 (p<0,0001), em pacientes com ELTm esquerda e 5234 mm3 (p<0,0001), em pacientes com ELTm direita . Quando considerada a carga de medicação, pacientes com ELTm esquerda, recebendo doses altas, apresentaram redução de conectividade nas regiões temporais. Nos pacientes que recebiam doses baixas, essa redução atingiu uma área total mais extensa, no córtex frontal medial, na região posterior do cíngulo e p... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor

Submitted by Elaine Keiko Fujisao (elaine.keiko@gmail.com) on 2018-04-12T14:22:20Z No. of bitstreams: 1 TESE FINAL.pdf: 2975070 bytes, checksum: 8ffbc7134e5dd728eccf978c05eb3ddf (MD5) / Approved for entry into archive by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br) on 2018-04-16T12:54:40Z (GMT) No. of bitstreams: 1 fujisao_ek_dr_bot.pdf: 2975070 bytes, checksum: 8ffbc7134e5dd728eccf978c05eb3ddf (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-16T12:54:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 fujisao_ek_dr_bot.pdf: 2975070 bytes, checksum: 8ffbc7134e5dd728eccf978c05eb3ddf (MD5) Previous issue date: 2018-02-23 / FUJISAO, E.K. Análise das descargas epileptiformes interictais (IED) na epilepsia de lobo temporal mesial utilizando análise quantitativa do eletroencefalograma e da neuroimagem. Doutorado – Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista ―Júlio de Mesquita Filho‖, Botucatu, 2018. Objetivos: Investigar áreas de correlação entre a substância cinzenta e mapas de fonte interictal nos subtipos de epilepsia de lobo temporal mesial (ELTM). Introdução: Na ELTM, os eletroencefalogramas (EEG) de rotina de escalpo interictais mostram descargas epileptiformes na região temporal anterior revelando a circuitaria epileptiforme. Os geradores anatômicos precisos destas descargas ainda não foram identificados. Métodos: Setenta e um pacientes e trinta e seis controles foram submetidos à ressonância magnética (RM) de3T. Imagens de alta resolução T1 foram utilizadas para análise estrutural. A segmentação do hipocampo foi realizada com o pacote Freesurfer e utilizada para confirmar a atrofia do hipocampo (AH). O software SPM foi utilizado para segmentação da matéria cinzenta, registro e análise estatística. Os pacientes também foram submetidos à EEG de rotina com eletrodos temporais anteriores adicionais. Para cada paciente, as descargas epileptiformes foram selecionadas, promediadas e a fonte foi extraída com o algoritmo CLARA incluído no software BESA. Finalmente, a análise de correlação voxel-wise foi realizada entre a matéria cinzenta suavizada e os mapas de origem EEG em subtipos ELTM distintos. Resultados: 16 pacientes apresentaram ELTM sem AH, foram avaliadas 154 descargas (67 à esquerda e 87 à direita), 10826 mm³ correlacionadas envolvendo regiões extra-temporais (lobos frontal e parietal, r = -0,78, x = 19, y = 61, z = 6). 22 pacientes tinham AH esquerda, 839 descargas foram avaliadas (818 à esquerda e 21 à direita), 2700 mm3 foram correlacionadas envolvendo o lobo temporal esquerdo (r = -0,56, x = -28, y = -5, z = -19). 21 pacientes tinham AH direita, foram avaliadas 910 descargas (139 à esquerda e 771 à direita), 3625 mm3 foram correlacionadas envolvendo o giro frontal inferior direito (r = -0,70, x = 32, y = 33, z = 8). 12 pacientes apresentaram AH bilateral, 343 descargas foram avaliadas (264 à esquerda e 79 à direita), 4932 mm3 foram correlacionadas envolvendo principalmente a ínsula direita (r = -0,87, x = 29, y = 0, z = 8). Conclusão: Correlações negativas foram encontradas entre volumes de matéria cinzenta e imagens de origem EEG. Os geradores neuroanatômicos de IED são heterogêneos e variam de acordo com o subtipo ELTM. / FUJISAO, E.K. Analysis of interictal epileptiform discharges (IED) in mesial temporal lobe epilepsy using quantitative EEG and neuroimaging. PhD - Medical School of Botucatu City, State University of São Paulo "Júlio de Mesquita Filho", Botucatu, 2018. Aims: To investigate areas of correlation between gray matter and interictal EEG source maps in subtypes of mesial temporal lobe epilepsy (MTLE). Background: In MTLE, routine interictal scalp EEG typically shows epileptiform discharges over the anterior temporal region disclosing the epileptogenic circuitry. The precise anatomical generators of these discharges have not yet been identified. Methods: 71 patients and 36 controls underwent to 3T MRI. High resolution T1 images were used for structural analysis. Hippocampal segmentation was performed with Freesurfer package and used to confirm hippocampal atrophy (HA). SPM software was used for segmentation of the gray matter, registration and statistical analysis. Patients were also submitted to routine EEG with additional anterior temporal electrodes. For each patient, epileptiform discharges were selected, averaged and the source was extracted with CLARA algorithm included in the BESA´s software. Finally, voxel-wise correlation analysis was conducted between the smoothed gray matter and EEG source maps in distinct mTLE subtypes. Results: 16 patients had mTLE without HA, 154 discharges were evaluated (67 left and 87 right), 10826mm³ were correlated involving extra-temporal regions (frontal and parietal lobes; r=-0.78, x=19, y=61, z=6). 22 patients had left HA, 839 discharges were evaluated (818 left and 21 right), 2700mm3 were correlated involving the left temporal lobe (r=-0.56, x=-28, y=-5, z=-19). 21 patients had right HA, 910 discharges were evaluated (139 left and 771 right), 3625mm3 were correlated involving the right inferior frontal gyrus (r=-0.70, x=32, y=33, z=8). 12 patients had bilateral HA, 343 discharges were evaluated (264 left and 79 right), 4932mm3 were correlated mainly involving the right insula (r=-0.87, x=29, y=0, z=8). Conclusion: Negative correlations were disclosed between gray matter volumes and EEG source imaging. Neuroanatomical generators of interictal discharges are heterogeneous and vary according to mTLE subtype.

Orientador: Luiz Betting / Resumo: FUJISAO, E.K. Análise das descargas epileptiformes interictais (IED) na epilepsia de lobo temporal mesial utilizando análise quantitativa do eletroencefalograma e da neuroimagem. Doutorado – Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista ―Júlio de Mesquita Filho‖, Botucatu, 2018. Objetivos: Investigar áreas de correlação entre a substância cinzenta e mapas de fonte interictal nos subtipos de epilepsia de lobo temporal mesial (ELTM). Introdução: Na ELTM, os eletroencefalogramas (EEG) de rotina de escalpo interictais mostram descargas epileptiformes na região temporal anterior revelando a circuitaria epileptiforme. Os geradores anatômicos precisos destas descargas ainda não foram identificados. Métodos: Setenta e um pacientes e trinta e seis controles foram submetidos à ressonância magnética (RM) de3T. Imagens de alta resolução T1 foram utilizadas para análise estrutural. A segmentação do hipocampo foi realizada com o pacote Freesurfer e utilizada para confirmar a atrofia do hipocampo (AH). O software SPM foi utilizado para segmentação da matéria cinzenta, registro e análise estatística. Os pacientes também foram submetidos à EEG de rotina com eletrodos temporais anteriores adicionais. Para cada paciente, as descargas epileptiformes foram selecionadas, promediadas e a fonte foi extraída com o algoritmo CLARA incluído no software BESA. Finalmente, a análise de correlação voxel-wise foi realizada entre a matéria cinzenta suavizada e os mapas de origem EEG em su... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: FUJISAO, E.K. Analysis of interictal epileptiform discharges (IED) in mesial temporal lobe epilepsy using quantitative EEG and neuroimaging. PhD - Medical School of Botucatu City, State University of São Paulo "Júlio de Mesquita Filho", Botucatu, 2018. Aims: To investigate areas of correlation between gray matter and interictal EEG source maps in subtypes of mesial temporal lobe epilepsy (MTLE). Background: In MTLE, routine interictal scalp EEG typically shows epileptiform discharges over the anterior temporal region disclosing the epileptogenic circuitry. The precise anatomical generators of these discharges have not yet been identified. Methods: 71 patients and 36 controls underwent to 3T MRI. High resolution T1 images were used for structural analysis. Hippocampal segmentation was performed with Freesurfer package and used to confirm hippocampal atrophy (HA). SPM software was used for segmentation of the gray matter, registration and statistical analysis. Patients were also submitted to routine EEG with additional anterior temporal electrodes. For each patient, epileptiform discharges were selected, averaged and the source was extracted with CLARA algorithm included in the BESA´s software. Finally, voxel-wise correlation analysis was conducted between the smoothed gray matter and EEG source maps in distinct mTLE subtypes. Results: 16 patients had mTLE without HA, 154 discharges were evaluated (67 left and 87 right), 10826mm³ were correlated involving extra-temporal regions... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientadores: Fernando Cendes, Iscia Teresinha Lopes Cendes / Tese (Doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T19:28:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Morita_MarciaElisabete_D.pdf: 30279244 bytes, checksum: 9795af46582295ee5e0f0f193429b5aa (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Introdução: A epilepsia de lobo temporal mesial (ELTM), a principal causa de epilepsia parcial no adulto, está freqüentemente associada à atrofia hipocampal (AH). O conhecimento sobre sua história natural e fisiopatologia é baseado predominantemente em séries cirúrgicas. A ELTM familiar (ELTMF) é caracterizada pela recorrência em uma mesma família de indivíduos com ELTM com diversos graus de gravidade. Este aspecto, associado ao fato de alguns membros assintomáticos apresentarem sinais de AH na RM, faz com que o estudo prospectivo da ELTMF seja o cenário ideal para o melhor entendimento da história natural e fisiopatologia da ELTM. Materiais e Métodos: Analisamos prospectivamente 103 indivíduos pertencentes a 17 famílias com ELTMF. O tempo de seguimento foi em média 7,6 anos (SD ± 1,8 anos). Os membros das famílias foram divididos em três grupos: ELTMF (n=53), não classificáveis (crises que não preenchiam critérios para ELTM; n=18) e assintomáticos na primeira avaliação (n=32). O grupo com ELTMF foi subdividido em subgrupos: remissão (n=19), benignos (n=17) e refratários (n=17). Posteriormente o grupo com ELTMF foi reclassificado de acordo com sua evolução clínica em favorável e desfavorável. As evoluções clínicas foram correlacionadas com os possíveis fatores prognósticos. Sinais de AH na MRI foram definidos por análise visual. Em um estudo paralelo, foi feita a volumetria manual do hipocampo nas duas imagens de RM quando disponíveis. Resultados: No grupo benigno os pacientes evoluíram ou para refratariedade (17,6%) ou para remissão (23,5%). No grupo inicialmente em remissão, a maioria dos pacientes permaneceu em remissão e 21% foram reclassificados como benignos. Todos os pacientes refratários permaneceram refratários, exceto quando submetidos à cirurgia. Dos assintomáticos 12,5% desenvolveram ELTMF benigna e do grupo não classificáveis 22% evoluíram para o diagnóstico de ELTMF benigna. Foram considerados fatores preditivos relacionados à evolução clínica desfavorável a presença de AH (p=0,0192) e atividade epileptiforme no EEG (p=0,0174). A correlação entre incidentes precipitantes iniciais e evolução clínica não foi significativa, porém, uma clara tendência (p=0,0549) foi observada. Em relação à volumetria observamos progressão da atrofia quando comparamos o volume da RM inicial com a última RM. Discussão: Os resultados observados confirmam o caráter geralmente benigno da ELTMF. Este achado ressalta a existência de pacientes que mesmo na presença de sinais de AH apresentam uma evolução favorável, colocando em questão o conceito tradicional de que a ELTM com AH seria necessariamente refratária. Além disso, a demonstração da existência de fatores preditivos de má evolução clínica corrobora a hipótese de que outros fatores, além da influência genética, também estariam envolvidos na fisiopatologia desta doença. Em relação à progressão da ELTMF, dados de volumetria reforçam a teoria de que a ELTM seria uma doença progressiva, cuja velocidade de seu curso poderia ser influenciada por fatores externos. Este estudo longitudinal trouxe dados adicionais sobre a história natural da ELTMF que reforçam e clareiam algumas das hipóteses previamente formuladas. O melhor entendimento dos mecanismos subjacentes a ELTMF é importante para determinar estratégias terapêuticas visando melhor controle de crises e talvez, assim, prevenindo epileptogênese e progressão de dano neuronal / Abstract: Introduction: Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE), the main cause of partial epilepsy in adulthood, is frequently associated with hippocampal atrophy (HA). The knowledge regarding its natural history and pathophysiology is based mainly on surgical series. Familial mesial temporal lobe epilepsy (FMTLE) is characterized by the recurrence of MTLE in the same family with different degrees of severity. This aspect, together with the fact that some asymptomatic members have MRI signs of HA, makes the prospective study of FMTLE the perfect scenario for the better understanding of the natural history and pathophysiology of MTLE. Material and Methods: We analyzed prospectively 103 individuals belonging to 17 families with FMTL. The mean duration of follow up was 7.6 years (SD, ± 1.8 years) Family members were divided into 3 groups: FMTLE (n=53), unclassified (seizures that did not fulfill criteria for MTLE, n=18) and asymptomatic at first evaluation (n=32). The FMTLE group was divided into 3 subgroups named: remission (n=19), benign (n=17) and refractory (n=17) and were further reclassified according to their outcome in favorable outcome and poor outcome. Outcome groups were correlated with possible predictor factors. MRI signs of atrophy were defined by visual analysis. In a related study, we performed manual volumetry in both MRI images when they were available. Results: In the benign group patients evolved to either refractoriness (17.6%) or remission (23.5%). In the remission group, most patients remained seizure free and only 21% were further reclassified as benign. All refractory patients remained refractory or underwent surgery. From the asymptomatic group 12.5% developed benign FMTLE and from the unclassified seizure group 22% evolved to a diagnosis of benign FMTLE. Predictive factors related to poor outcome were presence of HA (p=0.0192) and interictal epileptiform discharges on EEGs (p=0.0174). The correlation between initial precipitating injuries and clinical outcome was not significant although a clear tendency was observed (p=0.0549). Regarding volumetric analysis, when comparing hippocampal volumes from initial and last MRIs, we observed progression of HA. Discussion: Our results confirm the benign aspect of FMTLE. This finding emphasizes the existence of patients with good outcome even in the presence of signs of HA, challenging the notion that MTLE with HA is always refractory. Furthermore, the demonstration of predictive factors of poor clinical outcome supports the hypothesis that, in addition to the genetic influence, there should be other factors involved in the pathophysiology of this condition. Volumetric data reinforces the theory that MTLE might be a progressive disorder, and that the rate of progression would be influenced by external factors. This longitudinal study brought additional data regarding the natural history of FMTLE that strengthens and clarifies some of the previously formulated hypotheses. The better understanding of the underlying mechanisms of FMTLE is important to determine therapeutic strategies aiming better seizure control and perhaps thereby preventing epileptogenesis and progression of neuronal damage / Doutorado / Neurociencias / Doutor em Fisiopatologia Medica

Les épilepsies mésiales du lobe temporal (ELTM) sont parmi les formes les plus fréquentes d’épilepsies partielles pharmaco-résistantes de l’adulte et l’enfant. Dans ces épilepsies les études électrocliniques et expérimentales indiquent que la zone épileptogène, qui désigne un ensemble de neurones nécessaire et suffisant à l’organisation d’une décharge anormale, ne peut être réduite à la seule formation hippocampique (FH) et impliquerait une réorganisation mettant en jeu plusieurs structures au sein du système limbique. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la connectivité structurale entre le noyau supramammillaire (SuM) et la FH chez le rat dans le but de déterminer l’identité neurochimique de la voie de projection supramammillaro-hippocampique qui n’avait pas été clairement identifiée et, vérifier l’hypothèse d’une éventuelle réorganisation de cette voie de projection dans le modèle d’ELTM induit par l’injection intrapéritonéale de pilocarpine chez le rat. Chez les rats naïfs, nous mettons en évidence deux voies de projection distinctes. La première a pour origine les neurones localisés dans la partie latérale du SUM (SuML) qui innervent le champ CA2-CA3a et principalement la couche supragranulaire du gyrus dentelé dorsal. Cette voie est essentiellement ipsi-latérale et a la caractéristique de présenter un profil neurochimique unique, à la fois GABAergique et glutamatergique. La seconde voie de projection a pour origine les neurones localisés dans la partie plus postérieure et médiane du SuM (SuMM) qui innervent la région CA2-CA3a et la région ventrale du gyrus dentelé exclusivement ; cette voie est purement glutamatergique. Chez les rats traités à la pilocarpine, nos résultats montrent une réorganisation structurale des afférences des noyaux SuML et SuMM qui innervent le gyrus dentelé. Cette réorganisation est caractérisée par une distribution aberrante et une augmentation du nombre de fibres et terminaisons axonales en provenance des noyaux SuML et SuMM dans la couche moléculaire interne du gyrus dentelé. Cette réorganisation commence à la fin de la période de latence, et évolue pendant l’épilepsie induite par la pilocarpine. Avec ce travail, nous montrons pour la première fois : 1) l’hétérogénéité à la fois anatomique et neurochimique des voies de projection supramammillaro-hippocampiques ; 2) dans le gyrus dentelé des animaux traités à la pilocarpine, une réorganisation structurale d’origine extra-hippocampique, en provenance des noyaux SuML et SuMM. Cette connectivité aberrante pourrait contribuer avec la réorganisation des circuits intrinsèques de l’hippocampe à l’émergence des premières crises spontanées et à l’installation de l’épilepsie. / Mesial temporal lobe epilepsies (MTLE) are among the most common forms of pharmacoresistant partial epilepsies in adults and children. In these epilepsies, spontaneous seizures likely originate from a multi-structural epileptogenic zone including several structures of the limbic system connected to the hippocampal formation (HF). In this thesis, we investigate the structural connectivity between the supramammillary nucleus (SuM) and the HF in rat, in order to determine the not yet known neurochemical identity of the supramammillaro-hippocampal pathway and, to test the hypothesis of a potential reorganization of this pathway in the rat pilocarpine model of MTLE. In naïve rats, our results highlight two distinct pathways. The first pathway originates in the lateral part of the SuM (SuML) and innervates the supragranular layer of the dorsal dentate gyrus mainly, and the CA2-CA3a pyramidal cell layer of the hippocampus. This pathway is mainly ipsilateral and displays a unique dual phenotype for GABAergic and glutamatergic neurotransmission. The second pathway originates in the most posterior and medial part of the SuM (SuMM) and innervates exclusively the inner molecular layer of the ventral dentate gyrus and the CA2-CA3a subfield and is glutamatergic only.In pilocarpine-treated animals, our findings demonstrate a structural reorganization of dentate gyrus afferents originating from the SuM nuclei. Such reorganization is characterized by an aberrant distribution and an increased number of fibers and axon terminals from neurons of the both lateral and medial regions of the SuM, invading the entire inner molecular layer of the dentate gyrus. It starts at the end of the latent period and evolves during the epilepsy induced by pilocarpine. Our findings demonstrate for the first time: 1) the anatomical and neurochemical heterogeneity of the supramammillaro-hippocampal pathways; 2) in pilocarpine-treated animals, a marked reorganization of dentate gyrus afferents originating from the SuM nuclei. This aberrant connectivity could contribute along with the reorganization of hippocampal intrinsic circuitry to the emergence of the first spontaneous seizures and epilepsy installation.

Orientador: Roberto Jose Maria Covolan / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Fisica Gleb Wataghin / Made available in DSpace on 2018-08-11T17:50:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ozelo_HelkaFabbriBroggian_D.pdf: 3528702 bytes, checksum: 523c7cd6259312cc27664736508c3c69 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Neste trabalho, uma técnica multimodal envolvendo eletroencefalografia (EEG) e imagens funcionais por Ressonância Magnética (fMRI) foi implementada a fim de realizar estudos sobre memória operacional em um grupo de indivíduos, incluindo controles e pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM) associada à atro½a hipocampal esquerda. Para isso, uma série de testes de memória foram implementados. Estes testes foram baseados em um paradigma em blocos dividido em períodos de codificação e retenção de memória, otimizados com relação ao tempo de duração para que se adequassem tanto à análise de EEG quanto para a análise de fMRI. O paradigma foi apresentado aos indivíduos no primeiro momento durante a aquisição de EEG e posteriormente durante a aquisição de fMRI. Os dados de EEG indicaram a presença de oscilações theta (4-8 Hz) na região do córtex frontal e oscilações alfa (9-12 Hz) na região do córtex parieto-occipital, em ambos os grupos durante todo o período de codi.cação. No entanto, durante a retenção só foi observada a presença do ritmo alfa nas regiões mais posteriores, envolvendo principalmente as áreas temporo-parietais. Diferentemente do que é encontrado na literatura, foram estabelecidas correlações entre esses ritmos e respostas BOLD tanto positivas quanto negativas, envolvendo diferentes regiões cerebrais. No entanto, estas áreas de ativação e de desativação não eram concorrentes, mas sim vizinhas ou contralaterais. Embora ambos os grupos, controles e pacientes, tenham apresentado um desempenho semelhante na realização dos testes, houve discrepâncias entre os dois grupos com relação às estruturas corticais envolvidas na tarefa. Durante a codi.cação, o grupo controle apresentou a predominância de áreas de ativação no hemisfério cerebral esquerdo, enquanto que no grupo de pacientes a ativação foi igualmente distribuída entre os dois hemisférios. Esse achado sugere o fenômeno de neuroplasticidade, no qual áreas corticais adicionais seriam recrutadas para compensar as estruturas afetadas pela atrofia / Abstract: In this work, a multimodal approach involving electroencefalography (EEG) and functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) was implemented in order to perform studies on working memory in a group of subjects including controls and patients with mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) associated with left hippocampal atrophy. In order to do that, a series of memory tests were implemented. These tests were based on a block paradigm containing epochs of memory codification and memory retention, optimized with respect to the time to fit both analysis of EEG and fMRI. The paradigm was presented to subjects for the first time during EEG acquisition and later during fMRI acquisition. EEG data indicated the presence of theta oscillations (4-8 Hz) in the frontal region and alpha oscillations (9-12 Hz) in the parieto-occipital region, in both groups. In the retention period, it was only observed the presence of the alpha rhythm in the posterior region, involving mainly the temporo-parietal regions. Diÿerently from what is found in the literature, correlations were established among these rhythms and both, positive and negative BOLD responses, but in diÿerent regions. Activation and deactivation zones were detected for all epochs. The deactivation zones were found not only in the neighborhood of the activation regions, but frequently in the homologous regions. Although both groups, controls and patients, presented similar performance for the memory tests, there were discrepancies between these groups in terms of the cortical structures involved in the memory task. In the control group, it was found predominance of activation at the left hemisphere whereas for the patient group activation was predominantly lateralized to the right, probably due to damage in the mesial temporal lobe structures. Such a finding is suggestive of the neuroplasticity phenomenon by which additional cortical areas would be recruited to compensate the structures affected by atrophy / Doutorado / Física Médica / Doutor em Ciências

Le modèle induit par injectionunilatérale intrahippocampique d’acide kaïniquechez la souris présente de grandes analogiesavec l’épilepsie mésio-temporale (EMT) chezl’homme caractérisée par la périoded’épileptogénèse et par une sclérosehippocampique (SH) typique.De récents travaux ex vivo ont révélé l’existencede processus neuroinflammatoires au niveau dela SH chez des patients épileptiques et dans desmodèles animaux. La protéine translocatrice de18kDa (TSPO), la plus étudiée actuellement aumoyen de différents traceurs, est considéréecomme une cible de référence pour visualiser etquantifier la neuroinflammation.Ma thèse a donc eu pour objectif de déterminerl’évolution de l’expression de TSPO au cours dela constitution de la SH à l’aide de laTomographie par émission de positons (TEP) au18F-DPA-714 dans une étude longitudinale chezce modèle d’EMT, et à identifier son origine àpartir d’analyses d’immunohistofluorescence.Nous avons démontré la faisabilité de la TEPpour suivre in vivo le processus inflammatoiremême dans de petites structures cérébrales à lafois par la mesure locale du pourcentaged’activité injectée et par l’estimation du volumede distribution.Le signal maximum a été observé durantl’épileptogénèse et correspondait aux microgliesactivées puis il diminuait mais persistait lorsquela SH était bien établie, et était alorsprincipalement lié aux astrocytes activés.Nos principaux résultats ont permis d’identifierles phases pendant lesquelles de nouvellesstratégies thérapeutiques ciblant différentescomposants de la neuroinflammationmériteraient d’être étudiés. / The model induced by unilateralinjection of kainic acid is considered as the bestreliable model for the mesial temporal lobeepilepsy (MTLE) and reproduces theepileptogenesis and the typical hippocampalsclerosis (HS).Recent ex vivo studies have revealed theexistence of neuroinflammation in the HS ofepileptic patients and animal models. The18kDa translocator protein (TSPO), which iscurrently the most widely studied with variousradiotracers, is considered as a reference targetto visualize and quantify theneuroinflammation.In that context, my thesis focused ondetermining the evolution of TSPO during theconstitution of HS using 18F-DPA-714positrons emission tomography (PET) in alongitudinal study in this mouse model, and toidentify its origin fromimmunohistofluorescence analysis.We demonstrated the feasibility of PET tomonitor in vivo the inflammatory process evenin small cerebral structures both by the localmeasurement of the percent injected dose or bythe measurement of the volume of distribution.The peak signal was found during theepileptogenesis and corresponded to activatedmicroglia, and then this signal decreased butpersisted after the HS was well established, andmainly originated from activated astrocytesduring this period.Our main results allowed us to identifydifferent phases during which potential antiepileptictreatment targeting differentcomponents of neuroinflammation could beinvestigated.

Le cerveau humain adhère à deux principes organisationnels fondamentaux et complémentaires, l'intégration fonctionnelle et la spécialisation fonctionnelle, selon lesquels des aires corticales anatomiquement éloignées et spécialisées dans des tâches très spécifiques sont liées via la connectivité effective. Le rôle fonctionnel joué par une population neuronale spécialisée est défini par ses connexions avec d'autres régions corticales: la formation de ces réseaux distribués, à travers des interactions dynamiques, est la base de l'intégration fonctionnelle. Ces connexions sont soumises à des changements qui participent au processus de plasticité cérébrale ;l’étude de cette plasticité permet d’étendre nos connaissances sur la signification fonctionnelle des réseaux cérébraux intégrés, chez le sujet sain et au cours d’affections neurologiques. Ce travail de thèse est consacré à l’investigation de la plasticité du cerveau dans des conditions physiologiques et pathologiques. Il fait appel à des mesures régionales du métabolisme du glucose, grâce à la tomographie par émission de positons (PET) et à un traceur du métabolisme glucidique, le 18F-fluorodésoxyglucose (FDG-PET). Dans une première étude, les changements de l'intégration fonctionnelle ont été abordés du point de vue physiologique, en testant leur évolution en fonction de l'âge. Une augmentation de la connectivité effective a été mise en évidence entre diverses structures cérébrales entre l’âge de 6 ans et l’âge de 50 ans. L’évolution la plus importante touche les relations entre le cortex cingulaire antérieur et le cortex temporal, l’hippocampe, le thalamus et le cervelet. Une deuxième étude a concerné les changements de connectivité dans l’épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique unilatérale. Dans l’hémisphère opposé au foyer épileptique, des modifications de connectivité ont été démontrées entre diverses structures corticales frontales, temporales et cingulaires. Dans une troisième étude portant également sur une population de patients atteints d’épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique unilatérale, une relation a été démontrée entre les performances mnésiques attribuables à l’activité de l’hémisphère sain (testées lors d’une injection hétérolatérale d’amobarbital) et l’activité métabolique mésiotemporale dans cet hémisphère.En conclusion, ce travail démontre une réorganisation de l'intégration fonctionnelle cérébrale entre l’enfance et l’âge adulte, en relation probable avec le développement des fonctions cognitives. Des changements induits par l'épilepsie dans l'intégration fonctionnelle représentent un corrélat neuronal des troubles cognitifs, émotionnels et décisionnels fréquemment présentés par les patients atteints de cette maladie. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished