The fully developed and functional Drosophila midgut comprises two layers, the visceral mesoderm and the endoderm. The visceral muscle of the midgut is formed by the fusion of founder cells with fusion competent cells to form the muscle syncytia. The specification of these cells and thus the fusion and the formation of the midgut muscle is dependent on the  Receptor tyrosine kinase (RTK) Alk (Loren et al., 2003). The endoderm underlies the visceral muscle and is formed from cells that originate from the anterior and the posterior parts of the embryo. These cells use the visceral mesoderm as a substrate for their migration. Using Alk mutant animals, we have studied endoderm migration during embryonic development. While the initial migration of the endoderm is not affected in the absence of the visceral mesoderm, we observe that the later dorsal-ventral endodermal migration does not take place. The development of the visceral muscle and its dependence on the endoderm is poorly understood.  We have analysed gürtelchen (gurt) mutant animals, originally identified in a genetic screen for mutations affecting visceral muscle formation. Gurt mutants are so named due to their belt-like phenotype of the visceral muscle (gürtelchen is German for belt). Mapping of the genomic locus identified gurt as a mutation in a previously described gene - huckebein (hkb) which is known to have an important function in endoderm development. Gurt (hkb) mutants were used to further study the interaction between the endoderm and the visceral muscle during development. The initial specification of founder cells and fusion competent myoblasts as well as fusion events are unaffected in gurt (hkb) mutants, however, the elongation and stretching of the visceral muscle does not proceed as normal. Moreover, ablation of the visceral mesoderm disrupts endoderm migration, while ablation of the endoderm results in a delayed disruption of visceral muscle formation. Signaling between the two tissues was investigated in detail. Since Alk is a critical player in visceral muscle development, we employed Alk mutant embryos for this task. In addition to the role of Alk in specifying the founder cells and initiating the visceral muscle fusion, we have shown that Alk mediated signaling has a role in the induction of the midgut constriction process by regulating dpp expression in the developing embryonic gut.  Finally, we wished to identify genes in the founder cells/fusion competent myoblasts that might be regulated by Alk. C3G is a gunaine nucleotide exchange factor expressed in the visceral muscle founder cells. Deletion of the Drosophila C3G locus resulted in the generation of null mutants in C3G which are viable, but display decreased longevity, fitness and are semi-lethal. Further analysis of C3G mutants indicated that C3G is essential for normal larval musculature development, in part by regulating integrin localization at muscle attachment sites.

Thesis (Ph. D.)--Cornell University, August, 2008. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 290-306).

Thesis (Ph. D.)--University of Virginia, 2008. / Title from title page. Includes bibliographical references. Also available online through Digital Dissertations.

Thesis (Ph. D.)-- University of Washington, 2005. / Includes bibliographical references (leaves 107-127).

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医科学) / 甲第22699号 / 医科博第114号 / 新制||医科||8(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医科学専攻 / (主査)教授 影山 龍一郎, 教授 妻木 範行, 教授 長船 健二 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 新制・論文博士 / 博士(医科学) / 乙第13443号 / 論医科博第7号 / 新制||医科||9(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医科学専攻 / (主査)教授 長船 健二, 教授 木村 剛, 教授 湊谷 謙司 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Die Kardiogenese kann speziesübergreifend in eine distinkte Abfolge von dynamischen Entwicklungsphasen unterteilt werden. In frühen Stadien der Vertebraten-Herzentwicklung wie auch bei Drosophila melanogaster beginnt die Organogenese des Herzens mit der Selektion und Spezifizierung der Herzvorläuferzellen aus bilateral angelegtem, mesodermalem Gewebe. Anschließend resultiert die Differenzierung der determinierten Herzvorläuferzellen in bilateralen Reihen spezifischer Herzzellgruppen. Die Herzzellen migrieren in dorsale Richtung aufeinander zu und assemblieren zu einem Herzrohr. Diese dynamischen Prozesse unterliegen einem komplexen Netzwerk an hoch konservierten Regulationsmechanismen. In der vorliegenden Dissertation konnte gezeigt werden, dass die Metalloprotease Kuzbanian/ADAM10 eine Rolle während der Kardiogenese von Drosophila spielt, in dem sie die Selektion der Herzzellvorläufer aus dem kardialen Mesoderm steuert. Durch die unterbleibende Prozessierung des Notch-Rezeptors in kuzbanian Mutanten wird eine Überzahl an Herzvorläuferzellen determiniert. Weiterhin ist die Notch-abhängige asymmetrische Zellteilung in kuzbanian Mutanten fehlreguliert. Die perikardialen Herzzelllinien verschieben sich zu Gunsten der kardialen Herzzellen und resultieren in einer Hyperplasie der Kardiomyozyten. Eine weitere Phase der Kardiogenese in Drosophila ist die korrekte Ausbildung des Herzrohres und die damit einhergehenden Herzlumenbildung. Durch das Herzlumen kann die Hämolymphe durch das Herzrohr in den Körper des Tieres gepumpt werden. Die Bildung des Lumens bedingt eine stereotype Zellformänderung der Kardiomyozyten. Diese Modulierung der Zellform resultiert in halbmondförmigen Kardiomyozyten, die dorsal und ventral miteinander in Kontakt treten und so einen zentralen, luminalen Bereich umschließen – das Herzlumen. Das Rezeptor/Liganden-Paar Uncoordinated 5 (Unc5) und NetrinB ist für die korrekte Ausbildung der luminalen Kardiomyozytenseite notwendig. Es konnte gezeigt werden, dass ein Fehlen von Unc5 oder NetrinB die Kardiomyozyten in einer runden Zellform verbleiben lässt. Die Kardiomyozyten lagern sich entlang ihrer gesamten Kontaktfläche aneinander ohne dass ein Lumen entsteht. Lebendbeobachtungen an unc5 Mutanten zeigten, dass das Fehlen des Herzlumens zu einem kompletten Verlust des Hämolymphstroms führt.

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