Ideally, tumors that might cause morbidity and mortality should be treated, preferably early, with proven, convincing, and effective therapy to prevent tumor progression or recurrence, while maintaining a favorable risk-benefit profile for the individual patient. For patients with colorectal cancer (CRC), this diagnostic, prognostic, and therapeutic precision is currently impossible. Despite significant improvements in diagnostic procedures, a sizable number of patients with CRC have liver metastases either at presentation or will subsequently develop it. And in many parts of the world, most cancer-related deaths are still due to metastases that are resistant to conventional therapy. Metastases to the liver occur in more than 50% of patients with CRC and represent the major determinant of outcome following curative treatment of the primary tumor. Liver resection offers the best chance of cure for metastases confined to the liver. However, due to a paucity of randomized controlled trials, its timing is controversial and a hotly debated topic. This article reviews some of the main controversies surrounding the surgical management of colorectal cancer liver metastases (CRLM).

Einleitung: Der frühzeitigen Detektion pulmonaler Rundherde kommt eine Schlüsselrolle bei neoplastischen Erkrankungen von Hund und Katze zu, indem sie maßgeblich Prognose und Behandlungsoptionen beeinflusst. Ziel unserer ersten Studie war, die aktuelle diagnostische Wertigkeit und mögliche Limitationen der klassischen Röntgenuntersuchung bei der Detektion pulmonaler Rundherde darzustellen. Unsere zweite Untersuchung beschäftigt sich mit dem Ziel der computerassistierten Detektion (CAD) und deren Einsatz in der Tiermedizin. Material und Methoden: Der Untersuchungszeitraum umfasste die Jahre 2005–2011. In die erste Studie wurden Hunde und Katzen mit pulmonalen Rundherden aufgenommen, an denen zunächst eine klassische Röntgenuntersuchung und anschließend innerhalb von 14 Tagen eine computertomographische Untersuchung (CT) durchgeführt wurde. Neben der Darstellung möglicher Limitationen der klassischen Röntgenuntersuchung wurde auch deren Sensitivität hinsichtlich des Vorliegens pulmonaler Rundherde im Vergleich zur CT als Goldstandard untersucht. Gemäß den Einschlusskriterien wurden 50 Hunde und 20 Katzen in die erste Studie aufgenommen. Die zweite Untersuchung beschäftigt sich mit der Sensitivität eines computerassistierten Detektionssystems sowie dessen möglichen Mehrgewinns für den Radiologen bei der Detektion pulmonaler Rundherde in der Tiermedizin. Darüber hinaus wurden die möglichen Limitationen eines solchen Systems untersucht. In die Untersuchung wurden nicht nur Tiere mit Rundherden eingeschlossen, sondern auch solche mit Massen (Herde größer 3 cm). Ausgeschlossen waren Patienten mit mehr als 50 Rundherden pro Lungenhälfte sowie Rundherde/Massen, die vollständig in Atelektasen eingebettet waren. Gemäß den Einschlusskriterien wurden bei 51 Hunden und 16 Katzen insgesamt 586 Rundherde als Referenzwert für die CAD zugrunde gelegt. Ergebnisse: Als ein Ergebnis aus der vorliegenden ersten Studie zeigt sich für die Projektionsradiographie eine Detektionsrate von insgesamt 61 % (64 % für Hunde und 55 % für Katzen) verglichen mit der CT als Goldstandard. Gründe für eine fehlende Detektion liegen vor allem darin, dass die Röntgenuntersuchung im Ergebnis ein Summationsbild liefert. Daneben spielt auch die Rundherdgröße eine (untergeordnete) Rolle. Das in der zweiten Studie eingesetzte Detektionssystem zur computerassistierten Detektion pulmonaler Rundherde wies für die Tiermedizin eine Sensitivität von 69,4 % auf. Gleichzeitig wurde eine hohe Anzahl falsch positiver sowie falsch negativer Befunde durch die CAD verzeichnet. Dennoch ließ sich durch den Einsatz der CAD die Sensitivität von Untersucher 1 von 89,2 % auf 94,7 % steigern, die von Untersucher 2 von 87,4 % auf 90,8 %. Schlussfolgerungen: Aufgrund der engen Einschlusskriterien dieser Studie kann für die Detektion pulmonaler Rundherde in der Projektionsradiographie als Mindestwert die hier ermittelte durchschnittliche Sensitivität von 61 % zugrunde gelegt werden. Die klassische Röntgenuntersuchung eignet sich weiterhin als erstes bildgebendes Verfahren für die pulmonale Rundherddetektion, für ein genaues Staging sollte allerdings die CT angewandt werden. Für eine fehlende Rundherddetektion war nicht primär die geringe Größe der Rundherde ursächlich, sondern vielmehr Begleiterkrankungen, die mit einer Transparenzminderung der Lunge einhergingen. Daher sollte insbesondere dann die CT zum Einsatz kommen, wenn zusätzliche Veränderungen wie beispielsweise ein Pleuraerguss vorliegen. Für die Detektion pulmonaler Rundherde in der CT-Untersuchung gilt, dass die Sensitivität des Radiologen grundsätzlich durch ein automatisches Detektionssystem gesteigert werden kann. Somit eignet es sich insbesondere dann, wenn kein zweiter radiologischer Befunder vorhanden ist. Allerdings weist die CAD eine sehr hohe Anzahl falsch positiver sowie einige falsch negative Befunde auf, so dass sich für ihren routinemäßigen Einsatz in der Tiermedizin derzeit noch Limitationen ergeben.:Inhaltsverzeichnis 1 EINLEITUNG 1 2 LITERATURÜBERSICHT 3 2.1 Neoplasien der Lunge bei Hund und Katze 3 2.2 Bildgebende Diagnostik bei pulmonalen Neoplasien 7 2.2.1 Definition des pulmonalen Rundherdes 13 2.2.2 Detektion von pulmonalen Rundherden in der Projektionsradiographie 15 2.2.3 Detektion von pulmonalen Rundherden in der CT-Untersuchung 17 2.2.4 Stellenwert der computerassistierten Detektion zur Erkennung pulmonaler Rundherde 18 3 PUBLIKATIONEN 20 3.1 Vergleich von Projektionsradiographie und Computertomographie zur Detektion pulmonaler Rundherde bei Hund und Katze 20 3.2 CT-Untersuchungen zur computerassistierten Detektion von pulmonalen Rundherden bei Hund und Katze 28 4 DISKUSSION 36 4.1 Diskussion der Methodik 36 4.2 Diskussion der Ergebnisse 45 5 ZUSAMMENFASSUNG 50 6 SUMMARY 52 7 LITERATURVERZEICHNIS 54 / Introduction: The early detection of pulmonary nodules plays a key role in neoplastic conditions of dogs and cats substantially influencing prognosis and therapy options. The aim of our first study was to outline the actual diagnostic value as well as the potential limitations of projection radiography for detection of pulmonary nodules. Our second study addresses the newer aspect of computer assisted detection (CAD) and its possible application in veterinary medicine. Materials and methods: The investigation period was between 2005 and 2011. In our first study we included those dogs and cats with pulmonary nodules that underwent a radiographic examination as well as a computed tomographic examination (CT) within a period of 14 days. Aside from the description of possible limitations of projection radiography, we also evaluated its sensitivity for detection of pulmonary nodules compared to CT as gold standard. According to the inclusion criteria 50 dogs and 20 cats were admitted to this study. The second study dealt with the sensitivity of a computer assisted detection system and its potential benefit for radiologists for the detection of pulmonary nodules in veterinary medicine. Furthermore, we outlined possible limitations of the detection system. This study not only comprised dogs and cats with pulmonary nodules, but also those with pulmonary masses (i.e. nodules > 3 cm). We excluded patients with more than 50 nodules either in the right or the left lung as well as nodules/masses embedded in a massive atelectasis. According to our inclusion criteria, we determined 586 nodules in total, distributed on 51 dogs and 16 cats used as reference value for the CAD. Results: As one result of our first study, we found a detection rate of 61 % (64 % for dogs and 55 % for cats) for projection radiography in comparison to CT as gold standard. Reasons for a missing detection of pulmonary nodules are predominantly limitations that come along with superimpositions using projection radiography; apart from that, nodule size is of some subsidiary meaning. The detection system for the computer assisted detection of pulmonary nodules used in the second study showed a sensitivity of 69.4 % in veterinary medicine. Additionally a high number of false positive findings as well as false negative findings was detected by CAD. However, due to the use of CAD the sensitivity of examiner 1 increased from 89.2 % to 94.7 %, the sensitivity of examiner 2 increased from 87.4 % to 90.8 %. Conclusions: Based on the strict inclusion criterion in this study the average sensitivity of 61 % can be used as a minimum for the detection of pulmonary nodules using radiographs. Projection radiography is suitable as first line diagnostic tool for the detection of pulmonary nodules. For accurate tumor staging CT should be used. Since predominant reasons for a missing detection of pulmonary nodules consisted of limitations that come along with superimpositions (like pleural effusion) CT is especially recommended in those cases. In general, the sensitivity of radiologists can be improved by an automatic detection system concerning the detection of pulmonary nodules using CT. Especially in those cases, when no second reader is available, CAD is suitable. However, the CAD system we used herein yielded a high number of false positive findings as well as false negative findings; therefore, its use in veterinary medicine on a routine basis still has some limitations.:Inhaltsverzeichnis 1 EINLEITUNG 1 2 LITERATURÜBERSICHT 3 2.1 Neoplasien der Lunge bei Hund und Katze 3 2.2 Bildgebende Diagnostik bei pulmonalen Neoplasien 7 2.2.1 Definition des pulmonalen Rundherdes 13 2.2.2 Detektion von pulmonalen Rundherden in der Projektionsradiographie 15 2.2.3 Detektion von pulmonalen Rundherden in der CT-Untersuchung 17 2.2.4 Stellenwert der computerassistierten Detektion zur Erkennung pulmonaler Rundherde 18 3 PUBLIKATIONEN 20 3.1 Vergleich von Projektionsradiographie und Computertomographie zur Detektion pulmonaler Rundherde bei Hund und Katze 20 3.2 CT-Untersuchungen zur computerassistierten Detektion von pulmonalen Rundherden bei Hund und Katze 28 4 DISKUSSION 36 4.1 Diskussion der Methodik 36 4.2 Diskussion der Ergebnisse 45 5 ZUSAMMENFASSUNG 50 6 SUMMARY 52 7 LITERATURVERZEICHNIS 54

Carcinoma of unknown primary (CUP) is an intriguing clinical finding that is defined as biopsy-proven metastasis from a malignancy in the absence of an identifiable primary site after a complete clinical work-up. CUP is a relatively common clinical entity, accounting for approximately 3–5% of all cancer diagnoses, and consists of a heterogeneous group of tumors that have acquired the capacity to metastasize before the development of a clinically evident primary lesion. Notable advances have been made over the past years in the treatment of well-defined clinical subgroups of CUP, such as women with peritoneal carcinomatosis and young adults with poorly differentiated carcinomas of midline distribution, but for the majority of patients, the prognosis still remains poor. In this review, we highlight recent advances in the diagnosis and treatment of patients with CUP syndrome, and emphasize the importance of identifying several favorable subsets of CUP, amenable to specific treatment options. In addition, we will point out novel diagnostic and therapeutic approaches which will hopefully improve both our understanding and the prognosis of this more or less neglected disease. / Unter dem Cancer of Unknown Primary (CUP)-Syndrom werden diejenigen Tumorerkrankungen zusammengefasst, bei denen auch nach Abschluss der Diagnostik nur Metastasen, jedoch kein Primärtumor gefunden wird. Das CUP-Syndrom macht ca. 3–5% aller neu diagnostizierten Malignomfälle aus und umfasst eine heterogene Gruppe von Tumoren, die die Fähigkeit zur Metastasierung erlangt haben bevor sich ein klinisch manifester Primärtumor entwickelt hat. Obwohl bemerkenswerte Fortschritte in der Behandlung von Patienten mit bestimmten, gut definierten Erkrankungssubgruppen, wie beispielsweise Frauen mit isolierter Peritonealkarzinose oder jungen Erwachsenen mit gering differenzierten Karzinomen mit Mittellinienverteilung, erzielt werden konnten, ist die Prognose bei der Mehrzahl der Patienten nach wie vor schlecht. Wir berichten im weiteren Verlauf dieser Übersichtsarbeit über Fortschritte in der Diagnostik und Therapie von Patienten mit CUPSyndrom und weisen darauf hin, dass es trotz der immer noch sehr schlechten Prognose von großer Bedeutung ist, Patienten mit bestimmten Subtypen des CUP-Syndroms zu identifizieren, die spezifischen Therapien mit der Option auf Heilung zugeführt werden sollten. Darüber hinaus möchten wir auf neuere diagnostische und therapeutische Bestrebungen aufmerksam machen, die das Verständnis und die Prognose dieses auch in der Onkologie bisher stiefmütterlich behandelten Krankheitsbildes hoffentlich verbessern werden. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

<p>A multitude of neurologic diseases are increasing in patients that both diminish quality and quantity of life. My dissertation research focused on unraveling the blood-brain barrier’s alterations (BBB), primarily in lung cancer brain metastases, the most common brain metastasis in patients. We optimized a reliable and reproducible mouse model for creating brain metastases using patient derived brain seeking cells of non-small lung cancer (NSCLC) using ultrasound-guided intracardiac injection. I then evaluated brain tissue with qualitative and quantitative immunofluorescence for individual components of the BBB. Using this experimental method, I was able to identify the specific shift of each BBB component over time in NSCLC brain metastases. I then used human brain metastases specimens to demonstrate the clinical relevance of my findings. These results show distinct alterations in the BBB, which have the potential for targeting therapeutic delivery to extend patient survival. I was also able to characterize a novel epithelial-mesenchymal (EMT) phenotype in vertebral metastases of NSCLC in our model, with features similar to those seen in human patients. Most recently, I analyzed patterns of paracellular permeability associated with each BBB component of NSCLC brain metastases which may provide direct passageways for therapeutic delivery. Altogether, this research offered foundational evidence for the future development of targeted novel therapeutics, including nanoparticles. Outside of the brain metastases field, we used an experimental framework to successfully characterize the BBB alterations in a traumatic brain injury model (bTBI). These findings provided the first description of this unique pathology and the framework for developing therapeutics in other neurologic diseases. Although my research work has focused on animal models of disease, future directions based on my research work include the developing a novel 3D BBB-on-chip device to enable high throughput novel therapeutic delivery through the BBB. Long-term, identifying targetable alterations in the restrictive BBB using <i>in vitro</i> and <i>in vivo</i> models provides a potential conduit for effective prevention and treatment of a myriad of neurologic diseases to prolong patient survival and quality of life.</p>

Regionäre Metastasten verschlechtern die Prognose von Patienten mit einem Kopf-Hals-Karzinom deutlich. So verringert sich die 5-Jahresüberlebensrate bei einer Metastasierung in die regionären Lymphknoten um etwa 50%. Die Daten von 672 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx der Jahre 2005 bis 2009 wurden retrospektiv ausgewertet. Bei 270 Patienten mit einem Primärtumor der Tonsille (n=82), des Oropharynx (excl. Tonsille) (n=70), des Hypopharynx (n=33), der Supraglottis (n=42) oder der Glottis (n=43) wurde eine ipsilaterale (n=47) oder bilaterale (n=223) Neck dissection im Rahmen der Primärtherapie durchgeführt. Dabei wurden bei 61% der ipsilateralen und 49% der kontralateralen Neck dissections die Level en bloc reseziert und konnten im Falle einer Metastasierung nicht in die levelbezogene Auswertung eingeschlossen werden. Die Level, in welche die Tumoren bevorzugt metastasieren, wurden evaluiert und tumorspezifische Parameter (Tumorlokalisation, pT-Kategorie) auf ihren möglichen Einfluss auf die Parameter der Metastasierung (pN-Kategorie, Seitenlokalisation, Anzahl, Größe und Level der Lymphknotenmetastasen) getestet. In allen untersuchten Tumorlokalisationen lagen die meisten Lymphknotenmetastasen im ipsi- und kontralateralen Level II. Bei Angabe der Sublevel lagen die Metastasen vor allem in Level IIA. Ipsilateral konnten Lymphknotenmetastasen in allen fünf Leveln und kontralateral in den Leveln II, III und V nachgewiesen werden. Verschiedene Metastasierungswege und Levelkombinationen der Lymphknotenmetastasen zeigen, dass die regionäre Metastasierung keinen starren Gesetzmäßigkeiten folgt. Die Metastasierungsrate und die Seitenlokalisation der Lymphknotenmetastasen unterschieden sich signifikant je nach Lokalisation des Primärtumors. Die Anzahl der ipsilateralen histopathologisch nachgewiesenen Lymphknoten zeigte eine statistisch signifikante Korrelation zum Nachweis von Lymphknotenmetastasen. Eine zunehmende Metastasierung mit steigender pT Kategorie wurde bei den Glottistumoren nachgewiesen, nicht aber bei den Tumoren der anderen Lokalisationen. Die Ausdehnung des Primärtumors (pT-Kategorie) lässt keine Rückschlüsse auf die Parameter regionärer Metastasen (Seitenlokalisation, Anzahl, Größe und Level der Lymphknotenmetastasen) zu.

L’espérance de vie des patients atteints de mélanome à haut risque ne peut être prédite d’une façon<p>fiable en se basant sur les analyses d’histopathologies de la lésion primitive et est souvent ajustée<p>durant la progression de la maladie. Notre étude vise à élargir nos observations initiales au niveau<p>des métastases cutanées et d’évaluer la valeur pronostique de tyrosinase related protein 1 (TYRP1)<p>dans les métastases ganglionnaires des patients atteints de mélanome de stades III et IV. TYRP1 est<p>une enzyme mélanosomale qui partage des similitudes structurelles avec la tyrosinase, l'enzyme clé<p>de la mélanogenèse.<p>L’expression de l'ARNm de TYRP1 a été quantifiée dans 104 métastases ganglionnaires par PCR<p>en temps réel et normalisée par rapport à l’expression de l’ARNm de S100B (marqueur reconnu du<p>mélanome) pour corriger l’expression de TYRP1 suivant la charge tumorale de l’échantillon. Le<p>rapport TYRP1/S100B a été calculé et la médiane a été utilisée en tant que valeur seuil. Ensuite<p>nous avons étudié la relation entre les valeurs de TYRP1/S100B, le suivi clinique et les<p>caractéristiques histopathologiques de la tumeur primitive.<p>Un rapport élevé de l’ARNm TYRP1/S100B corrélait significativement avec une survie sans<p>récidive et une survie globale plus courtes, avec une épaisseur de Breslow plus élevée et avec la<p>présence d'une ulcération au niveau de la tumeur primitive. En outre, une expression élevée de<p>TYRP1/S100B était de meilleure valeur pronostique pour la survie globale que l'épaisseur de<p>Breslow et l'ulcération des primitifs. De plus, cette expression est bien conservée au cours de la<p>progression de la maladie par rapport aux groupes de TYRP1 bas/élevé.<p>Nous avons constaté qu’une expression élevée de TYRP1/S100B dans les métastases de patients<p>atteints de mélanome est associée à un résultat clinique défavorable et une survie courte. Menée sur<p>des patients atteints d'un mélanome à haut risque de récidive, cette première étude a suggéré que<p>l'ARNm de TYRP1 dans les métastases pourrait servir de biomarqueur pour affiner le pronostic<p>initial des patients surtout ceux ayant des lésions primitives de localisation inconnues ou non<p>évaluables et peut permettre une gestion différente des deux groupes de patients. Son expression<p>conservée au cours de la progression de la maladie est en faveur de son utilisation comme cible<p>thérapeutique.<p>En second lieu, en évaluant l’expression de la protéine TYRP1 par immunohistochimie dans les<p>métastases cutanées et ganglionnaires, nous avons observé qu’elle n'était pas détectée dans la moitié <p>7<p>des tissus exprimant bel et bien l'ARNm correspondant et qu’elle, contrairement à l'ARNm, n’était<p>pas associée à la survie.<p>Des données récentes ont indiqué que le 3'-UTR de l’ARNm de TYRP1 contient trois sites de<p>liaison putatifs de miR-155 dont deux présentant un polymorphisme d'un seul nucléotide (SNPs:<p>rs683 et rs910) qui favorisent la dégradation en cas d’hybridation miARN-ARNm parfaite de<p>l’ARNm ou non en cas d’hybridation imparfaite. Nous avons cherché à examiner si miR-155 peut<p>affecter l’expression de l’ARNm et de la protéine TYRP1 en fonction de ces SNPs. Tout d'abord,<p>nous avons transfecté deux lignées de mélanome ayant chacune l’une ou l’autre de l’allèle (au<p>niveau rs683 et rs910) avec différentes concentrations de pré-miR-155 et nous avons évalué<p>l’expression du miR-155 et l’ARNm TYRP1 par PCR en temps réel ainsi que l’expression de la<p>protéine TYRP1 par western blot. Nous avons constaté qu’une surexpression de miR-155 a induit<p>une dégradation importante des ARNm TYRP1 et a perturbé sa traduction en protéine dans la lignée<p>avec le génotype “hybridation parfaite”. Ensuite, nous avons examiné l'expression des ARNm et<p>protéines de TYRP1, le niveau de miR-155 et les SNPs rs683 et rs910 dans 192 échantillons de<p>métastases cutanées et ganglionnaires de mélanome. Nous avons trouvé que le groupe d'échantillons<p>avec le génotype “hybridation parfaite” était significativement associé à un niveau de protéine de<p>TYRP1 plus bas alors qu'aucune différence de niveau d’expression n'a été trouvée pour l’ARNm de<p>TYRP1 ou miR-155 entre les deux groupes de génotype, confirmant que les SNPs au niveau de 3’-<p>UTR de TYRP1 peuvent spécifiquement affecter l'expression de la protéine TYRP1. En outre, nous<p>avons montré que l’ARNm de TYRP1 est inversement corrélé avec l’expression miR-155, mais pas<p>avec la protéine TYRP1 dans le groupe " hybridation parfaite", alors qu'il corrèle positivement avec<p>la protéine mais pas avec miR-155 dans le groupe "hybridation imparfaite" où la protéine corrélait<p>inversement à la survie. Cela montre que les SNPs dans le 3'-UTR de l'ARNm TYRP1 affectent la<p>régulation de l’ARNm par miR-155 et la traduction en protéine. Ces SNPs rendent la régulation de<p>l’ARNm et la protéine de TYRP1 indépendante de miR-155 et confèrent une valeur pronostique à<p>la protéine TYRP1 / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le corps humain (adulte) est composé de 206 os (“Anatomy and Physiology | Simple Book Production” n.d.) qui sont des tissus denses et composent la majeure partie du squelette humain. Le squelette, étant hautement vascularisé, est l’endroit le plus communément affecté par le cancer métastatique (Coleman 1997). L’apparition de ces métastases osseuses fragilise l’os et peut provoquer des fractures pathologiques. Toutefois la prédiction de telles fractures est difficile et loin d’être automatique. Une possibilité pour créer un outil de diagnostic plus performant serait les simulations éléments finis (FEA en anglais pour « Finite Elements Analysis »). Des études ont montré que la FEA spécifique au patient était capable de surpasser l’expertise des cliniciens dans le cas d’étude ex vivo avec défauts osseux induits mécaniquement (dont Derikx et al. 2012). Les recherches portant sur le cancer osseux sont toutefois dur à mettre en place, les échantillons étant rare. De manière à contourner la difficulté de trouver des échantillons humains rarement disponibles, la souris a été utilisé comme modèle squelettique dans plusieurs cas, incluant la tenue mécanique d’os atteint de métastases ex vivo (Mann et al. 2008). Ainsi, de manière à pouvoir étudier l’implication du tissu métastatique dans la résistance globale de l’os sur échantillons réels, nous avons utilisé ce modèle animal pour créer des échantillons tumoraux.Notre but était double : premièrement, quantifier l’apport de la prise en compte des propriétés mécaniques de la métastase dans la résistance globale de l’os. Deuxièmement, statuer sur le fait qu’un modèle plus simple que celui proposé dans la littérature (reposant sur des propriétés purement élastiques plutôt qu’élasto-plastiques (Eggermont et al. 2018) pouvait permettre d’améliorer la prédiction de fractures pathologiques.Tout d’abord, les résultats obtenus avec nos modèles hétérogènes (ne prenant pas en compte la tumeur) ont montré une bonne consistance avec la littérature, la corrélation entre tous les modèles hétérogènes (n=43 pattes) quant à la fracture simulée et expérimentale étant du même ordre de grandeur que celles d’une étude analogue menée sur vertèbres de souris (Nyman et al. 2015). Ensuite, le modèle prenant en compte les propriétés des tumeurs n’as pas permis d’améliorer la prédiction de fracture, au contraire, la moyenne des différences de ces modèles étant de 30±21% (n=11 pattes tumorales) contre 12±9% (n=43 pattes). De plus le modèle spécifique (prenant en compte le module des tumeurs) étant plus difficile à obtenir que le modèle hétérogène (ne nécessitant pas de segmentation entre os et tumeur), le premier ne semble pas être judicieux dans la prédiction de fracture d’os long présentant des lyses osseuses. Enfin, un critère de détection reposant sur la différence entre valeurs de forces ultimes globale et locale a permis de détecter la majorité des instabilités mécaniques constatées dans cette étude (sensibilité de 85% et spécificité de 100%). Un autre critère, basé sur le ratio entre poids des individus et la force ultime locale prédite via FEA a permis de correctement diagnostiquer l’ensemble des cas (100% de sensibilité et de spécificité). Ce résultat pourrait s’avérer être d’une grande aide quant à la prise de décision d’intervention chirurgicale dans le cas d’os long atteints de métastases osseuses. Bien sûr, avant cela la route à parcourir reste longue, ce résultat devant d’abord être confirmé cliniquement (possiblement en ayant recours à l’étude d’un cohorte rétrospective, comme cela a déjà pu être fait dans d’autres études (Eggermont et al. 2018). Cette étude vient d’être initiée dans le cas du projet MEKANOS (étude multicentrique en France) porté par le Professeur Cyrille Confavreux (rhumatologue) / The human body (adult) is composed of 206 bones ("Anatomy and Physiology | Simple Book Production" n.d.) that are dense tissues and make up the bulk of the human skeleton. The skeleton, being highly vascularized, is the most commonly affected site for metastatic cancer (Coleman 1997). The development of these bone metastases weakens the bone and can cause pathological fractures. However, the prediction of such fractures is difficult and far from automatic. One possibility for creating a more powerful diagnostic tool would be finite element simulations (FEA). Studies have shown that patient-specific FEA is able to surpass the expertise of clinicians in the case of ex vivo studies with mechanically induced bone defects (including Derikx et al., 2012). Research on bone cancer, however, is hard to put in place as samples are rare. In order to overcome the difficulty of finding human samples that are rarely available, the mouse has been used as a skeletal model in several cases, including the mechanical resistance of bones with ex vivo metastases (Mann et al., 2008). Thus, in order to study the involvement of metastatic tissue in the overall bone resistance of real samples, we used this animal model to create tumor samples. Our goal was twofold: first, to quantify the contribution of taking into account the mechanical properties of metastasis in the overall resistance of the bone. Secondly, to see if a simpler model than that proposed in the literature (based on purely elastic rather than elastoplastic properties (Eggermont et al., 2018) could improve the prediction of pathological fractures. First, the results obtained with our heterogeneous models (not taking tumor into account) showed a good consistency with the literature, the correlation between all the heterogeneous models (n = 43 legs) regarding the agreement of simulated and experimental fracture were of the same order of magnitude as a similar study conducted on mouse vertebrae (Nyman et al., 2015). Then, the model taking into account the properties of the tumors did not make it possible to improve the fracture prediction. The average of the differences of models taking tumor into account being of 30 ± 21% (n = 11 tumor limbs) against 12 ± 9% (n = 43 limbs). In addition, the specific model (taking into account the modulus of the tumors) being more difficult to obtain than the heterogeneous model (not requiring segmentation between bone and tumor), the first does not seem to be a wise choice in the prediction of long bone fracture presenting bone lysis. Finally, a detection criterion based on the difference between global and local ultimate force values made it possible to detect the majority of the mechanical instabilities observed in this study (sensitivity of 85% and specificity of 100%). Another criterion, based on the ratio between individual weights and the local ultimate force predicted via FEA, made it possible to correctly diagnose all cases (100% sensitivity and specificity). This result could prove to be of great help in making surgical decision making in the case of long bone with bone metastases. Of course, before that, the road ahead is long, this result having to be clinically confirmed first (possibly through the study of a retrospective cohort, as has already been done in other studies (Eggermont et al., 2018). This study has just been initiated in the case of the project MEKANOS (multicenter study in France) led by Professor Cyrille Confavreux (rheumatologist)

La migration cellulaire est un mécanisme important pour divers processus cellulaires tels que l’embryogenèse et la cicatrisation. De même, elle participe à des processus pathologiques notamment l’invasion des cellules malignes et la formation des métastases cancéreux. La dissémination métastatique est un processus très compliqué. L’acquisition du pouvoir migratoire invasif par la cellule maligne ainsi que son potentiel métastatique est gérée par le cytosquelette qui est dynamiquement modifié et contrôlé par des voies de signalisation intracellulaires. Cependant, la physiologie des cellules métastatiques et les cascades de signalisation qui les poussent à métastaser ne sont toujours pas comprises. Les protéines Ezrine, Radixine et Moésine (ERMs) jouent un rôle important dans l’organisation du cytosquelette au cortex cellulaire et elles sont des déterminantes clés de la migration cellulaire. Ainsi, une dérégulation à ce niveau peut conduire à une migration cellulaire aberrante. D’où l’implication des ERMs dans différents cancers agressifs et invasifs. Les ERMs sont régulées en aval de plusieurs acteurs cellulaires notamment les récepteurs membranaires. Plusieurs études ont rapporté que le récepteur au thromboxane A2 (RTXA2), un récepteur couplé à la protéine G (RCPG) favorise les métastases. Il a été décrit surtout dans le cadre de cancer du sein triple négatif (CSTN), l’un des cancers les plus mortels chez la femme. Les RCPG possèdent un rôle central dans presque toutes les fonctions physiologiques et constituent la plus grande famille des cibles médicamenteuses. D’une manière intéressante, les deux laboratoires de Dr Sébastien Carréno et Dr Michel Bouvier, ont découvert que le RTXA2 active les protéines ERMs à travers la GTPase RhoA. Dans ce projet de recherche on a identifié une nouvelle voie de signalisation liant le RTXA2 aux ERMs à travers la GTPase RhoA et la kinase SLK. Cette voie est impliquée dans la migration des cellules de cancer du sein triple négatif. Ainsi, on a pu démontrer que la moésine et la kinase SLK agissaient en aval du récepteur étudié pour favoriser la vitesse et la directionnalité de la migration des cellules de CSTN. 6 On a montré que la migration cellulaire dirigée en aval du RTXA2 est due à une polarité de la moésine au front de la migration. On a constaté aussi que la moésine est responsable d’une polarité des filaments d’actine au front de la migration suite à une activation du récepteur. Ce travail a mis en évidence une nouvelle cascade de signalisation importante pour la migration des cellules cancéreuses agressives triples négatives du sein ce que pourrait être une nouvelle cible des thérapies anti-métastatiques. / Cell migration is an important mechanism for various cellular processes such as embryogenesis and cicatrization. Likewise, it controls pathological processes including the invasion of malignant cells and the formation of metastases. Metastasis is a very complicated process. The acquisition of invasive migratory power by a malignant cell as well as its metastatic potential is regulated by the cytoskeleton which is dynamically modified and controlled by intracellular signaling pathways. However, metastatic cells physiology and the cascades causing their metastases are not clear yet. Ezrin, Radixin and Moesin (ERMs) proteins have an important role in organizing the cytoskeleton at the cell cortex and they are key determinants of cell motility. Thus, a deregulation at this point may lead to an aberrant cell migration. Hence, the involvement of ERMs in various aggressive and invasive cancers. ERMs are regulated downstream of several cellular actors in particular membrane receptors. Several studies have reported that the thromboxane A2 receptor (TXA2R), a G protein coupled receptor (GPCR) promotes metastasis. It has been described especially in the context of triple negative breast cancer (TNBC), one of the deadliest cancers in women. GPCR have a central role in almost all physiological functions and constitute the largest family of drug targets. Interestingly, the two laboratories of Dr Sébastien Carréno and Dr Michel Bouvier, have discovered that the TXA2R activates ERM proteins through the GTPase RhoA. In this research project, we have identified a new signaling pathway linking the TXA2 receptor to ERMs via RhoA and the kinase SLK. This pathway is involved in the migration of triple negative breast cancer cells. Thus, we demonstrated that moesin and SLK acted downstream of the receptor to promote the speed and directionality of TNBC cells migration. We discovered that the directed cell migration downstream of TXA2R is due to a polarization of moesin at the leading edge. We also observed that moesin is responsible for actin filaments polarity at the leading edge following an activation of the receptor. So, this work has revealed a new signaling cascade important for the migration of aggressive triple negative breast cancer cells which could be a new target for anti-metastatic therapies.

Soft tissue sarcoma (STS) patients with pulmonary metastases (PM) experience a significant decrease in 5-year survival rates, ranging from 15 % to 50 % compared to 81 % without metastases. Despite this clinical challenge, there is a lack of consensus regarding the optimal treatment approach for PM in STS. To address this, a convolutional neural network (CNN) was developed, utilising transfer learning from a MED3D base model with added custom layers. The CNN aimed to predict surgical treatment response and extract relevant radiological parameters via attribution maps from the CT images of PMs.  The CNN demonstrated promising performance with a balanced distribution of true positive and true negative predictions, giving precision, recall and F1-scores of 0.8. However, the limited size of the data set calls for caution in interpreting the statistical validity of these results.  The evaluation of the attribution maps revealed the classifier assigning significance to regions lacking anatomical relevance, except for one region – the dorsal lobe near a metastasis – showing lower blood vessel density. Nonetheless, no definitive pathological conclusions can be drawn from this observation currently.  In conclusion, this study presents a CNN-based approach for predicting surgical treatment response in STS patients with PMs. However, the small data set warrants further validation and exploration of clinical implications associated with the identified regions of significance.

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