Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 gustavonavarrobetonico_tese.pdf: 2515372 bytes, checksum: c873c3382e155afb310d06df86d4d2a2 (MD5) Previous issue date: 2008-02-15 / Pharmacogenetic studies have been performed in an attempt to demonstrate possible influences of the genetic pattern on the variable responses to the immunosuppressive medications. This finding could be another tool to tailoring individual immunosuppression. Objective: This work aimed to analyze the side effects presented by kidney transplant patients on MMF-based immunosuppression and verify their relation with the genetic polymorphism of uridine glucuronosyltransferases (UGT) enzymes, major responsible for bioavailability of mycophenolic acid (MPA), the active metabolite of MMF. Methods: In this study, we retrospectively analyzed 74 kidney transplant patients who had used MMF as part of their immunosuppression regimen. Genotyping of polymorphisms in UGT1A8 (-999C>T, codon 255A>G, codon 277G>A), UGT1A9 (-2152C>T, -275T>A, -118T9>10, codon 33T>C) and UGT2B7 (-79G>A, codon 268C>T) was performed using an automated sequencer and the chromatograms were analyzed on program StadenGap and PreGap4. The genotypes were then compared to the occurrence of eventual side effects, mainly diarrhea, blood disorders and infections. Statistical analyses used Pearson´s chi-square test. Results: Seventy-four kidney transplant patients with 56 ± 41 months post-transplant were enrolled, with mean age of 42 ± 12 years. The glomerular filtration rate was 46 ± 19 ml/min/1,73m2 and the other immunosuppressors were prednisone (98,6%), cyclosporine (39,2%), tacrolimus (35,1%) and sirolimus (28,4%). All polymorphism could be identified on the population, except the UGT2B7-79G/A. Data analysis showed that infection episodes were more frequently observed in individuals who carried the variant UGT1A8 codon 277A (p=0.03) and received 2g/day of MMF. Within individuals receiving this dosage of the medication, infection could be related to the presence of haplotype UGT1A8H5 (-999C/códon 255A/códon 277A) (p=0.02) or diplotype UGT1A8H2/H5 (-999CC/códon 255AA/códon 277GA) (p=0.02). Hematological disturbances (p<0.01) and MMF dose reduction (p<0.01) were more frequent in individuals carrying the haplotype UGT1A9H4 (-2152T/-275A/-118T9/codon 33T) and receiving 2g/day of MMF. Conclusions: The clinical and molecular data of this study suggest that UGT1A9 e UGT1A8 polymorphisms seem to be an additional factor influencing the occurrence of side effects, mainly infection and hematologic disturbances, in patients receiving 2g/day of MMF as drug transplant therapy. / Estudos na área de farmacogenética têm sido realizados na tentativa de se demonstrar possível influência do padrão genético na variabilidade da resposta aos imunossupressores, criando assim uma nova ferramenta de ajuste na dosagem destes medicamentos. Objetivo: Avaliar possível associação dos efeitos adversos, principalmente hematológicos, gastrintestinais, infecciosos e imunológicos apresentados por indivíduos transplantados renais que receberam terapia com micofenolato mofetil (MMF), com os polimorfismos nos genes que codificam enzimas da família das uridino-glucuronosiltransferases (UGTs), responsáveis pela biodisponibilidade do ácido micofenólico, metabólito ativo do MMF. Métodos: Foram estudados transplantados renais adultos que receberam, por no mínimo 30 dias, doses de 1 a 2g/dia de MMF como parte do esquema imunossupressor. A genotipagem dos polimorfismos de UGT1A8 (-999C/T, códon 255A/G, códon 277G/A), UGT1A9 (-2152C/T, -275T/A, -118T9/10, códon 33T/C) e UGT2B7 (-79G/A, códon 268C/T) foi realizada por meio de seqüenciamento automático e os cromatogramas gerados foram analisados no programa Staden Gap and PreGap4. Os genótipos obtidos foram comparados com os efeitos adversos eventualmente apresentados e com a necessidade de suspensão ou redução da dose do MMF. A análise estatística foi realizada utilizando-se o teste de qui-quadrado de Pearson. Resultados: Foram genotipados 74 indivíduos com 56 ± 41 meses pós-transplante em acompanhamento ambulatorial. Destes, 68,9% eram do sexo masculino, com média de idade de 42 ± 12 anos. A taxa de filtração glomerular média foi de 46 ± 19 ml/min/1,73m2 e os diversos esquemas imunossupressores associados ao MMF se basearam em prednisona (98,6%), ciclosporina (39,2%), tacrolimus (35,1%) e sirolimus (28,4%). Foram encontrados todos os polimorfismos citados, em homo ou heterozigose, com exceção do UGT2B7-79G/A que só foi encontrado na forma selvagem. Os episódios de infecção foram mais freqüentes em indivíduos que receberam 2g/dia de MMF e eram portadores da variante UGT1A8 codon 277A (p=0.03), bem como nos portadores do haplótipo UGT1A8H5 (-999C/códon 255A/códon 277A) (p=0.02) e do diplótipo UGT1A8H2/H5 (-999CC/códon 255AA/códon 277GA) (p=0.02). Também naqueles que receberam 2 g/dia de MMF, a presença do haplótipo UGT1A9H4 (-2152T/-275A/-118T9/códon 33T) associou-se com o desenvolvimento de distúrbios hematológicos, principalmente leucopenia (p<0.01) e necessidade de interrupção da medicação (p<0.01). Conclusão: A presença de distúrbios hematológicos e infecções em indivíduos transplantados renais que receberam 2g/dia de MMF está associada com variantes dos genes UGT1A9 e UGT1A8. Este estudo sugere que estes polimorfismos influenciam a ocorrência de alguns efeitos colaterais, principalmente infecção e leucopenia em indivíduos recebendo 2 g/dia de MMF como parte da terapia imunossupressora.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:23Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-07-28 / Introdução: Este estudo foi conduzido para avaliar as mudanças farmacocinéticas tempo-dependentes e as interações medicamentosas, durante 6 meses após transplante, em receptores de aloenxerto renal recebendo tacrolimo, prednisona e micofenolato mofetil ou sirolimo como terapia imunossupressora de manutenção. Pacientes e métodos: Os ensaios farmacocinéticos foram realizados no dia 7, meses 1, 3 e 6 em receptores de aloenxerto renal recebendo tacrolimo, prednisona com micofenolato mofetil (2mg/dia, n=13) ou sirolimo (dose de ataque de 15mg seguida de 5 mg por 7 dias e após 2mg/dia, n=12) como adjuvantes. Resultados e discussão: Não houve diferenças nos parâmetros de características demográficas nem nas doses médias de prednisona durante primeiros 6 meses pós-transplante renal. Do dia 7 ao mês 6 foi observado um aumento significativo de 65% na exposição dose-corrigida de tacrolimo (área sob curva dose-corrigida) em pacientes recebendo micofenolato mofetil como adjuvante (p=0,005) e de 59% na exposição dose-corrigida de tacrolimo em pacientes recebendo sirolimo como adjuvante (p=0,008). Da mesma forma, as exposições dose-corrigidas de ácido micofenólico e de sirolimo aumentaram 72% (p=0,001) e 65% (p=0,008) respectivamente, durante os 6 meses após o transplante. A exposição dose-corrigida de tacrolimo foi 23% menor em pacientes recebendo sirolimo comparado a micofenolato mofetil (p=0,012) durante o período de estudo. A redução progressiva de dose de prednisona foi associada a um aumento significativo na exposição de tacrolimo (em pacientes recebendo sirolimo, p=0,040) e de ácido micofenólico (p=0,070). A exposição dose-corrigida de tacrolimo numa distribuição tercil mostrou uma correlação positiva com a média da exposição do sirolimo (p=0,016). Reciprocamente, a exposição dose-corrigida de sirolimo mostrou uma correlação positiva com a média da exposição de tacrolimo (p=0,004). Conclusões: Os aumentos tempo-dependentes nas exposições de tacrolimo, ácido micofenólico e sirolimo, ocorrem nos primeiros 6 meses pós transplante renal. As interações significativas entre essas drogas imunossupressoras sugerem intenso monitoramento terapêutico dessas drogas para evitar baixa ou excessiva imunossupressão. / Background & objective: This study was conducted to evaluate timedependent pharmacokinetic changes and drug interactions over the first 6 months after transplantation in kidney transplant recipients receiving tacrolimus, prednisone, and mycophenolate mofetil or sirolimus. Patients & Methods: Pharmacokinetic assessments were done at day 7 and months 1, 3, and 6 in kidney transplant recipients receiving tacrolimus plus prednisone with either mycophenolate mofetil (2 g/day, n=13) or sirolimus (15 mg loading dose, 5 mg for 7 days followed by 2 mg/day, n=12). Results & Discussion: There were no differences in main demographic characteristics or in mean prednisone doses during the first six months after transplant. From day 7 to month 6 there was a 65% increase in tacrolimus dose corrected exposure (dose corrected area under the curve) in patients receiving mycophenolate mofetil cotherapy (p= 0.005) and a 59% increase in tacrolimus dose corrected exposure in patients receiving sirolimus cotherapy (p=0.008). From day 7 to month 6 there was a 72% increase in mycophenolate dose corrected exposure (p=0.001) and a 65% increase in sirolimus dose corrected exposure (p=0.008). Tacrolimus dose corrected exposure was 23% lower in patients receiving sirolimus compared to mycophenolate mofetil (p=0.012) on average over the study period. Prednisone dose reduction was associated with increase in tacrolimus (in patients receiving sirolimus, p=0.040) and mycophenolic acid (p=0.070) drug exposures. Tercile distribution of tacrolimus drug exposure showed a positive correlation with mean sirolimus exposures (p=0.016). Conversely, tercile distribution of sirolimus drug exposure showed a positive correlation with mean tacrolimus exposures (p=0.004). Conclusions: Time-dependent increases in tacrolimus, mycophenolic acid and sirolimus drug exposures occur up to 6 months after transplantation. Significant drug-to-drug interactions indicate that intense therapeutic drug monitoring is required to avoid under- or over-immunosuppression. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações