Submitted by Henrique Mochida Takase null (henriquetakase@gmail.com) on 2017-03-06T20:44:02Z No. of bitstreams: 1 Dissetação Mestrado Henrique 2017 - Versão final.docx: 1417159 bytes, checksum: 2c62f2d9a7b0e004b46a7308b61c1a6e (MD5) / Rejected by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo as orientações abaixo: A versão final da dissertação/tese deve ser submetida no formato PDF (Portable Document Format). O arquivo PDF não deve estar protegido e a dissertação/tese deve estar em um único arquivo, inclusive os apêndices e anexos, se houver. Por favor, corrija o formato do arquivo e realize uma nova submissão. Agradecemos a compreensão. on 2017-03-10T16:15:21Z (GMT) / Submitted by Henrique Mochida Takase null (henriquetakase@gmail.com) on 2017-03-14T19:34:50Z No. of bitstreams: 1 Dissetação Mestrado Henrique 2017.pdf: 1451592 bytes, checksum: fd17952ee23fbc62db107bda75fefd5d (MD5) / Approved for entry into archive by LUIZA DE MENEZES ROMANETTO (luizamenezes@reitoria.unesp.br) on 2017-03-21T19:45:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 takase_hm_me_bot.pdf: 1451592 bytes, checksum: fd17952ee23fbc62db107bda75fefd5d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-21T19:45:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 takase_hm_me_bot.pdf: 1451592 bytes, checksum: fd17952ee23fbc62db107bda75fefd5d (MD5) Previous issue date: 2017-02-17 / Introdução: Existem duas técnicas para o tratamento do enxerto renal disfuncionante: a nefrectomia e a embolização percutânea. Até o momento, não há nenhum estudo controlado randomizado comparando a efetividade das duas técnicas. Objetivo: Determinar qual a melhor técnica de tratamento para o enxerto renal disfuncionante: nefrectomia ou embolização percutânea Materiais e Métodos: Revisão da literatura e metanálise proporcional de todas as séries de casos disponíveis sobre nefrectomia e/ou embolização no transplante renal após a perda de função do enxerto. Foram comparados os grupos nefrectomia e embolização nos desfechos de mortalidade por qualquer causa e morbidade. As morbidades foram separadas em duas categorias: Morbidades comuns para nefrectomia e embolização, sangramento, infecções de feridas, septicemia, infecção pulmonar, abscessos e/ou coleções e aneurisma e morbidades específicas da embolização, síndrome pós embolização e necessidade de nefrectomia após o procedimento. Resultados: Um total de 2.421 pacientes foram incluídos nesta revisão. Destes, um total de 2.232 pacientes foram submetidos a nefrectomia, e os restantes 189 foram submetidos a embolização percutânea. A taxa de mortalidade no grupo nefrectomia foi de 4% [IC 95% 2-8%; I2 = 87%] em comparação com 0,1% [IC 95% 0,1 - 0,5%; I2= 0%] no grupo embolização. A mortalidade no grupo nefrectomia foi maior e apresentou significancia estatística, pois não houve sobreposição dos intervalos de confiança. Os dados de morbidade para nefrectomia mostram uma incidência de 19% [IC 95% 15-25%, I2 = 79,7%] em comparação com uma incidência de 1,1% [lC 95% 0,6 - 2,2%, I2 = 26,4%] no grupo embolização. Não houve a sobreposição dos intervalos de confiança, indicando uma diferenças na morbidade entre os dois grupos estudados. A síndrome pós-embolização teve uma incidência de 68% nos pacientes submetidos à embolização [IC 95% 57 - 82%, I2 = 62,5%]. Enquanto a necessidade de nefrectomia pós embolização ocorreu em 20% dos casos [IC 95% 11 - 38%, I2 = 67,7%]. Discussão: Não existe padronização até o momento da técnica de remoção do enxerto disfuncionante após o transplante renal. Admite-se a necessidade da remoção do enxerto nos casos de síndrome de intolerância ou persistência do estado inflamatórico crônico. Dentre as duas técnicas, a embolização percutânea aparece como uma técnica com menor taxa de mortalidade e morbidade. Porém com elevada taxa de síndrome pós-embolização, que é uma complicação específica desta terapia e que na maioria dos casos, cursa com sintomas de facil manejo. A necessidade de nefrectomia após embolização ocorre por falha na terapia e tem uma incidência tolerável. Conclusão: A embolização percutânea apresenta menores taxas de mortalidade e morbidade, comum aos procedimentos menos invasivos. Assim, a embolização é uma técnica nova e atrativa, apesar da elevada taxa de síndrome pós-embolização. / Introduction: There are two thecniques to the treatment of disfunctional renal graft: nephrectomy and percutanic embolization. Until this moment, there are no controled randomized trial comparing efectiviness of each thecnique. Objective: To determine which one is the best thecnique to the disfunctional renal graft: nephrectomy or percutaneous embolization. Methods: Literature review and proportional meta-analysis off all available case series about nephrectomy/embolization in renal transplantation after loss of graft function. The nephrectomy and embolization groups were compared on mobidity and mortality for any cause. Morbidities were separeted in two categories: comuns morbidities for nephrectomy and embolization, bleeding, wound infections, septicemia, lung infection, abscesses and/or collections and aneurysm and specific embolization morbidities, post embolization syndrome and need for nephrectomy after the procedure. Results: A total of 2,421 patients were included in this revision, Of these, a total of 2,232 patients underwent nephrectomy, amd the remaining 189 underwent percutaneous embolization. The mortality rate in the nephrectomy group was 4% [IC 95% 2-8%; I2 = 87%] compared to 0,1% [IC 95% 0,1 - 0,5%; I2= 0%] in the embolization group. There was significant difference between the two groups, with no ovrlap of confidence intervals. The morbidity datas for nephrectomy show an incidence of 19% [IC 95% 15-25%, I2 = 79,7%] comparing to a 1,1% [lC 95% 0,6 - 2,2%, I2 = 26,4%] in the embolization group. There are no overlap of confidence intervals, showing a difference in the morbidities between the two studieds groups. Post-embolization syndrome had an incidence of 68% in patients submitted to embolization embolização [IC 95% 57 - 82%, I2 = 62,5%]. While the need for post-embolization nephrectomy ocurred in 20% of the cases [IC 95% 11 - 38%, I2 = 67,7%]. Discussion: To date, not exist a technique for removal of the dysfunctional graft after renal transplantation. Removal of the graft occurs in cases of intolerance syndrome or persistence of the chronic inflammatory state. Comparing the two techniques, percutaneous embolization appears as a technique with lower rates of mortality and morbidity. However, with a high rate of post-embolization syndrome, which is a specific complication of this therapy, but in most cases, it presents symptoms of easy handling. The need for nephrectomy after embolization occurs due to failure in therapy and may be tolerable. Conclusion: Percutaneous embolization has lower rates of mortality and morbidity, common to less invasive procedures. Embolization may be a new and attractive technique despite the high rate of post-embolization syndrome.

Submitted by DANILO GALVÃO TEIXEIRA null (danilog.t@hotmail.com) on 2016-11-15T21:22:05Z No. of bitstreams: 1 Dissertação versão FInal Danilo Galvão Teixeira.pdf: 11649484 bytes, checksum: b1f70606c3c58bab99cb91c23e25f2cd (MD5) / Approved for entry into archive by Felipe Augusto Arakaki on 2016-11-22T15:30:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 teixeira_dg_me_bot.pdf: 11649484 bytes, checksum: b1f70606c3c58bab99cb91c23e25f2cd (MD5) / Made available in DSpace on 2016-11-22T15:30:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 teixeira_dg_me_bot.pdf: 11649484 bytes, checksum: b1f70606c3c58bab99cb91c23e25f2cd (MD5) Previous issue date: 2016-09-30 / Não recebi financiamento / Introdução: Até há cerca de uma década, a infecção pelo HIV era considerada contraindicação absoluta para transplantes de órgãos. Estudos recentes sugerem que o transplante renal (TxR) é viável para pessoas vivendo com HIV/aids (PVHA) adequadamente selecionadas. Apesar de bastante efetivos, os TxRs em PVHA apresentam dificuldades importantes. A maioria dos estudos relatam incidências mais elevadas de rejeição aguda, chegando a mais de 50%. Fatores imunológicos e farmacológicos teriam grande influência. A literatura atual mostra que o melhor esquema antirretroviral (ARV) para os TxRs em PVHA ainda não foi identificado. Objetivo: Devido à relevância do tema e à ausência de ensaios clínicos randomizados (ECRs), o objetivo do estudo foi identificar, através de metanálise proporcional de série de casos, os esquemas de ARVs mais efetivos e seguros para PVHA submetidas ao TxR. Métodos: Foram incluídos estudos de relato e série de casos que tivessem avaliado qualquer esquema ARV utilizado em PVHA submetidas ao TxR e que fornecessem dados relacionados aos desfechos de interesse, que foram mortalidade, sobrevida do enxerto, episódios de rejeição aguda, função renal e curso clínico e laboratorial da infecção pelo HIV. A pesquisa em bases de dados foi realizada através das fontes: MEDLINE, EMBASE, Scopus e LILACS (até dezembro de 2014). Dois revisores independentemente selecionaram os estudos identificados pelas bases de dados. Foram realizadas metanálises proporcionais de série de casos comparando a ocorrência dos desfechos em diferentes esquemas ARVs por meio do software StatsDirect. A heterogeneidade estatística foi avaliada utilizando o teste estatístico I2. Resultados e discussão: Dos 2841 estudos inicialmente identificados pela pesquisa bibliográfica, 24 respeitaram os critérios de inclusão e exclusão, totalizando 57 pacientes. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos de pacientes que utilizaram esquemas ARVs constituídos por dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo/nucleotídeo + um inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo/nucleotídeo (2ITRN+ITRNN), pela combinação de abacavir + lamivudina + raltegravir (ABC+3TC+RAL), por qualquer esquema que contenha ritonavir (+RTV) e por outros esquemas (Outros), com relação a todos os desfechos avaliados. Acredita-se que a pequena casuística tenha reduzido de forma relevante o poder estatístico do estudo. Conclusões: Não houve diferença estatística com relação à efetividade e segurança entre os esquemas ARVs utilizados por PVHA submetidas ao TxR. Atualização da pesquisa bibliográfica deverá ser realizada com o intuito de ampliação da casuística.

Polyomavirus nephropathy is a disease that predominates in renal transplant patients due to the immunosuppressive treatment for the maintenance of the renal graft. The current prevalence of this disease ranges between 1-14%. The suspicion of the disease comes from the presence of decoy cells in urine samples and the gold standard for the diagnosis is the presence of viral inclusions in the renal biopsy. In this case report, we describe a patient with a renal transplant secondary to Takayasu arteritis who presented renal failure evidenced by progressive elevation of serum creatinine. The renal biopsy showed viral inclusions, confirming the diagnosis. / La nefropatía por poliomavirus es una enfermedad que predomina en los pacientes con trasplante renal por el tratamiento inmunosupresor para manutención del injerto renal. La prevalencia actual de esta enfermedad oscila entre el 1 y el 14%. La sospecha de la enfermedad se da por la presencia de decoy cells en el examen de orina y el diagnóstico, mediante el hallazgo de inclusiones virales en la biopsia renal. Se describe el caso de un paciente con trasplante renal secundario a arteritis de Takayasu, que presenta disfunción renal evidenciada por elevación progresiva de creatinina sérica, por lo que se le realiza una biopsia renal en donde se observaron inclusiones nucleares virales que permitieron concluir el diagnóstico / Revisión por pares

Introducción: La extracción laparoscópica en el donante vivo puede influenciar negativamente en la evolución del injerto por el efecto del neumoperitoneo. Por otro lado existe un aumento de la evidencia de que la tolerancia al daño renal puede estar relacionada con el sexo.Objetivo: El objetivo de este trabajo es estudiar el efecto de la hiperpresión abdominal sobre el injerto durante la extracción laparoscópica, desde el punto de vista bioquímico, anatomopatológico y molecular, así como la relación con el sexo.Material y método: Se han practicado 20 autotrasplantes con nefrectomía contralateral en cerdos, 10 extracciones abiertas y 10 laparoscópicas. La mitad de cada grupo eran hembras. Se ha estudiado la evolución del injerto durante 7 días desde el punto de vista bioquímico, anatomopatológico y molecular (MDA y Kim-1), analizando las diferencias en función de la vía de extracción y el género.Resultados: La recuperación bioquímica del injerto es la misma en hembras con independencia del tipo de extracción. Los machos con extracción laparoscópica presentan una recuperación de la función renal más lenta respecto a las hembras (p 0.016).Se objetiva tanto un mayor infiltrado intersticial a los 7 días de evolución (p 0.018), como una mayor presencia de MDA en el tejido tras la reperfusión (0.032) en machos con respecto a las hembras. En cuanto al posible marcador de daño celular: Kim-1, ya en la muestra basal es significativamente mayor en hembras con extracción laparoscópica, respecto a los machos con extracción abierta (p 0.014). Sin embargo presentan mucho menos daño tisular que los machos, en especial cuando la extracción es laparoscópica (p 0.05).Conclusiones: El género parece intervenir en la capacidad de recuperación del injerto a los 7 días desde el punto de vista bioquímico, anatomopatológico y molecular, en especial si la extracción es laparoscópica. El aumento de Kim-1 en las hembras no se traduce en una mayor afectación tubular y podría significar un marcador de capacidad de recuperación del injerto. / Introduction: Pneumoperitoneum used at laparoscopic living donor nefrectomy can have a negative impact over graft. Some authors have shown renal damage relationship with gender.Objectives: To analyze the effect of abdominal high preassure over renal graft during laparoscopic nephrectomy in a porcine model.Material & Methods: We performed 20 autotransplant and contralateral nephrectomy in a porcine model, 10 open nephrectomy and 10 laparoscopic. Half of each group were females. We followed graft evolution over a 7 day period. We analyzed data at 3 levels: biochemical, pathological and molecular (MDA and KIM-1). We checked differences depending on surgical approach and gender.Results:Graft's biochemical recovery is similar in female regardless of surgical technique. Male in laparoscopic removal showed a slower recovery of renal function (p 0.016).We found higher percentatge of interstitial infiltrate (p 0.018) and MDA at 7 day at tissue exam after reperfusion (p 0.032) in male rather than female,Regarding at KIM-1, it was seen at basal biopsy a higher expression in female with laparoscopic surgery rather than male in opern surgery (p 0.014). However, less tissue damage was seen in female specially at laparoscopic surgery (p 0.05).Conclusions: Gender seems to influence graft's recovery at 7 days follow-up at biochemical, pathological and molecular point of view, mainly if laparoscopic surgery is performed. Overexpression of KIM-1 in female does not generate a higher tubular damage. It may have a significance as a graft recovery marker.

A ciclosporina (CsA), a despeito da recente introdução de novas drogas imunossupressoras, permanece como a pedra angular da terapia antirejeição do receptor de enxerto renal. No Brasil, 30% dos pacientes em lista de espera para transplante renal são anti-VHC+, e observações prévias do nosso grupo sugerem uma farmacocinética da CsA alterada nesses pacientes. Com o objetivo de avaliar esta hipótese, dois estudos paralelos foram feitos: um estudo pré-transplante com 22 pacientes em hemodiálise aguardando transplante, 11 anti-VHC+ (ELISA3), 7 dos quais PCR+, e 11 anti-VHC-, que receberam uma dose única oral de 8 mg/kg de ciclosporina em microemulsão (CsA-ME); e um estudo no 15º dia pós-transplante, com 24 receptores consecutivos, 10 ELISA+ (6 PCR+) e 14 ELISA-, que receberam a dose oral de CsA em microemulsão indicada pela equipe assistente. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados a partir de 13 dosagens (tempo 0-12 h pós-dose) feitas por fluorimetria polarizada com anticorpos monoclonais (Abbot Laboratories, Illinois). Aqueles HbsAg+, com transaminases elevadas, diabéticos ou usando drogas que tivessem interação farmacocinética com a CsA foram excluídos. A análise estatística foi feita pelo teste t e Mann-Whitney. As variáveis demográficas com conhecida influência sobre a farmacocinética da CsA foram similares nos dois grupos. No estudo pré-transplante, , a Cmáx foi 40% maior, a ASC0-12 42% maior (p<0,05) e a Cmin 56% maior entre os pacientes ELISA+ comparados aos ELISA-. Essas diferenças foram acentuadas comparando o subgrupo PCR+ com os pacientes VHC- (Cmáx 58% maior -p=0,05-, ASC0-12 69% maior -p<0,01-, e Cmin 91% maior -p<0,01-). No estudo pós-transplante a Cmáx, a ASC0-12/dose e a Cmin não diferiram estatisticamente entre os grupo anti-VHC+ e anti-VHC- (21%, 23% e 2% maior, respectivamente). Ao avaliar apenas os pacientes PCR+, a Cmáx foi 50% maior (p<0,01) e a ASC0-12/dose 45% maior (p<0,05) do que o grupo ELISA-. O nível de vale, acompanhado pelos 12 meses pós-transplante, foi sempre superior entre os pacientes ELISA+, a despeito de doses menores de CsA, atingindo significância aos seis meses. Concluímos que os pacientes anti-VHC+, principalmente aqueles com viremia (PCR+), têm a farmacocinética da CsA microemulsão alterada, com níveis de pico e ASC0-12/dose maiores que os controles anti-VHC-. / Cyclosporine (CsA), despite recent introduction of new immunosuppressive drugs, still remains the cornerstone of kidney transplant recipient immunosuppression. In Brazil, 30% of patients waiting for kidney transplantation are anti-HCV+, and previous observations of our group suggest an altered CsA pharmacokinetics in these patients. In order to evaluate that, two parallel studies were done: a pre-transplant study with 22 dialysis patients waiting for transplantation, 11 anti-HCV+ (ELISA third generation), 7 of them PCR+, and 11 anti-HCV-, which received a 8 mg/kg single oral dose of CsA microemulsion (CsAME); and a 15th day post-transplant study with 24 consecutive recipients, 10 ELISA+ (6 PCR+) and 14 ELISA-, which received the CsA microemulsion oral dose indicated by the assistants. Pharmacokinetics parameters were calculated from 13 dosages (time 0-12 hours post-dose) performed by fluorescence polarization immunoassay with monoclonal antibodies (Abbot Laboratories, Illinois). Those patients HbsAg+, with elevated transaminases, diabetics or using drugs interacting with CsA pharmacokinetics were excluded. Statistical analysis was done by t test and Mann-Whitney. Demographic variables with already known CsA pharmacokinetics influences were similar in both groups. In the pre-transplant study, Cmax was 40% higher, AUC0-12 42% higher (p< 0,05) and Cmin 56% higher for HCV+ patients in comparison to HCV- ones. These differences were accentuated comparing PCR+ with HCV- patients (Cmax 58% higher - p= 0,05 -, AUC0-12 69% higher - p< 0,01 -, and Cmin 91% higher- p< 0,01). In the post-transplant study Cmax was 21% higher, AUC0-12/dose 23% higher and Cmin 2% higher for HCV+ patients. When evaluating only PCR+ patients, Cmax was 50% higher (p< 0,01) and AUC0-12/dose 45% higher (p< 0,05) than ELISA- group. Trough levels, followed for 12 months PO, remained higher in HCV+ patients, despite small doses of CsA. We conclude that anti-HCV+ patients, mainly those with viremia (PCR+), have altered CsA microemulsion pharmacokinetics, with higher peak levels and drug exposure than control patients anti-VHC-.

Made available in DSpace on 2016-08-29T15:34:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_5993_.pdf: 1741106 bytes, checksum: 63f365d95eee6b62c4767decb3be9723 (MD5) Previous issue date: 2012-10-15 / A doença renal crônica (DRC) já é considerada uma pandemia e indivíduos por ela acometidos possuem um sistema imunológico debilitado e são mais suscetíveis a doenças infecciosas e entre estas a tuberculose (TB) que também é reconhecidamente um problema global de saúde pública. Temos então que indivíduos portadores de DRC possuem um risco reconhecidamente aumentado para a TB e com evidências de que por conta de seu estado de imunossupressão estes indivíduos também possuem um pior desfecho durante o tratamento. Dessa forma, este estudo pretendeu investigar aspectos epidemiológicos e clínicos da convergência da TB e DRC. RESULTADOS: Através de uma revisão sistemática e meta-análise encontramos uma prevalência agrupada de TB em indivíduos com DRC submetidos ao transplante renal de 2,51% (95% IC = 2,17 2,85). No Espírito Santo esta prevalência foi de 1,54% (95% IC 0,71% - 2,38%) e apresentou associação com história prévia de TB, número de episódios infecciosos e uso de sirolimus na imunossupressão inicial. Ainda nesta população o tempo médio para o desenvolvimento de TB após o transplante renal foi de quatro anos e entre os treze indivíduos identificados com TB oito apresentaram doença pulmonar, sete necessitaram de hospitalização e quatro morreram em consequência da TB. Já os fatores que diferenciam as chances de abandono, óbito por TB e óbito por outra causa em relação cura no tratamento da TB, entre indivíduos com DRC no Brasil, foram os estratos etários; alcoolismo; AIDS; estar institucionalizado num presídio; estar sob a terapia de substituição renal transplante; retornar para o tratamento após abandono prévio; possuir um raio X de tórax suspeito para TB; e ter indicação ou ter realizado tratamento diretamente observado. CONCLUSÃO: Os desafios apresentados pela relação entre a TB e os indivíduos com DRC, que vão desde a alta prevalência até um pior desfecho para o tratamento, são imensos e nossos dados ajudam a reforçar a necessidade da implementação de estratégias para controle da TB direcionadas a determinados grupos populacionais, priorizando especialmente os portadores de doenças crônicas não transmissíveis como a DRC. Palavras-chave: tuberculose; doença renal crônica; transplante renal

A ciclosporina (CsA), a despeito da recente introdução de novas drogas imunossupressoras, permanece como a pedra angular da terapia antirejeição do receptor de enxerto renal. No Brasil, 30% dos pacientes em lista de espera para transplante renal são anti-VHC+, e observações prévias do nosso grupo sugerem uma farmacocinética da CsA alterada nesses pacientes. Com o objetivo de avaliar esta hipótese, dois estudos paralelos foram feitos: um estudo pré-transplante com 22 pacientes em hemodiálise aguardando transplante, 11 anti-VHC+ (ELISA3), 7 dos quais PCR+, e 11 anti-VHC-, que receberam uma dose única oral de 8 mg/kg de ciclosporina em microemulsão (CsA-ME); e um estudo no 15º dia pós-transplante, com 24 receptores consecutivos, 10 ELISA+ (6 PCR+) e 14 ELISA-, que receberam a dose oral de CsA em microemulsão indicada pela equipe assistente. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados a partir de 13 dosagens (tempo 0-12 h pós-dose) feitas por fluorimetria polarizada com anticorpos monoclonais (Abbot Laboratories, Illinois). Aqueles HbsAg+, com transaminases elevadas, diabéticos ou usando drogas que tivessem interação farmacocinética com a CsA foram excluídos. A análise estatística foi feita pelo teste t e Mann-Whitney. As variáveis demográficas com conhecida influência sobre a farmacocinética da CsA foram similares nos dois grupos. No estudo pré-transplante, , a Cmáx foi 40% maior, a ASC0-12 42% maior (p<0,05) e a Cmin 56% maior entre os pacientes ELISA+ comparados aos ELISA-. Essas diferenças foram acentuadas comparando o subgrupo PCR+ com os pacientes VHC- (Cmáx 58% maior -p=0,05-, ASC0-12 69% maior -p<0,01-, e Cmin 91% maior -p<0,01-). No estudo pós-transplante a Cmáx, a ASC0-12/dose e a Cmin não diferiram estatisticamente entre os grupo anti-VHC+ e anti-VHC- (21%, 23% e 2% maior, respectivamente). Ao avaliar apenas os pacientes PCR+, a Cmáx foi 50% maior (p<0,01) e a ASC0-12/dose 45% maior (p<0,05) do que o grupo ELISA-. O nível de vale, acompanhado pelos 12 meses pós-transplante, foi sempre superior entre os pacientes ELISA+, a despeito de doses menores de CsA, atingindo significância aos seis meses. Concluímos que os pacientes anti-VHC+, principalmente aqueles com viremia (PCR+), têm a farmacocinética da CsA microemulsão alterada, com níveis de pico e ASC0-12/dose maiores que os controles anti-VHC-. / Cyclosporine (CsA), despite recent introduction of new immunosuppressive drugs, still remains the cornerstone of kidney transplant recipient immunosuppression. In Brazil, 30% of patients waiting for kidney transplantation are anti-HCV+, and previous observations of our group suggest an altered CsA pharmacokinetics in these patients. In order to evaluate that, two parallel studies were done: a pre-transplant study with 22 dialysis patients waiting for transplantation, 11 anti-HCV+ (ELISA third generation), 7 of them PCR+, and 11 anti-HCV-, which received a 8 mg/kg single oral dose of CsA microemulsion (CsAME); and a 15th day post-transplant study with 24 consecutive recipients, 10 ELISA+ (6 PCR+) and 14 ELISA-, which received the CsA microemulsion oral dose indicated by the assistants. Pharmacokinetics parameters were calculated from 13 dosages (time 0-12 hours post-dose) performed by fluorescence polarization immunoassay with monoclonal antibodies (Abbot Laboratories, Illinois). Those patients HbsAg+, with elevated transaminases, diabetics or using drugs interacting with CsA pharmacokinetics were excluded. Statistical analysis was done by t test and Mann-Whitney. Demographic variables with already known CsA pharmacokinetics influences were similar in both groups. In the pre-transplant study, Cmax was 40% higher, AUC0-12 42% higher (p< 0,05) and Cmin 56% higher for HCV+ patients in comparison to HCV- ones. These differences were accentuated comparing PCR+ with HCV- patients (Cmax 58% higher - p= 0,05 -, AUC0-12 69% higher - p< 0,01 -, and Cmin 91% higher- p< 0,01). In the post-transplant study Cmax was 21% higher, AUC0-12/dose 23% higher and Cmin 2% higher for HCV+ patients. When evaluating only PCR+ patients, Cmax was 50% higher (p< 0,01) and AUC0-12/dose 45% higher (p< 0,05) than ELISA- group. Trough levels, followed for 12 months PO, remained higher in HCV+ patients, despite small doses of CsA. We conclude that anti-HCV+ patients, mainly those with viremia (PCR+), have altered CsA microemulsion pharmacokinetics, with higher peak levels and drug exposure than control patients anti-VHC-.

A ciclosporina (CsA), a despeito da recente introdução de novas drogas imunossupressoras, permanece como a pedra angular da terapia antirejeição do receptor de enxerto renal. No Brasil, 30% dos pacientes em lista de espera para transplante renal são anti-VHC+, e observações prévias do nosso grupo sugerem uma farmacocinética da CsA alterada nesses pacientes. Com o objetivo de avaliar esta hipótese, dois estudos paralelos foram feitos: um estudo pré-transplante com 22 pacientes em hemodiálise aguardando transplante, 11 anti-VHC+ (ELISA3), 7 dos quais PCR+, e 11 anti-VHC-, que receberam uma dose única oral de 8 mg/kg de ciclosporina em microemulsão (CsA-ME); e um estudo no 15º dia pós-transplante, com 24 receptores consecutivos, 10 ELISA+ (6 PCR+) e 14 ELISA-, que receberam a dose oral de CsA em microemulsão indicada pela equipe assistente. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados a partir de 13 dosagens (tempo 0-12 h pós-dose) feitas por fluorimetria polarizada com anticorpos monoclonais (Abbot Laboratories, Illinois). Aqueles HbsAg+, com transaminases elevadas, diabéticos ou usando drogas que tivessem interação farmacocinética com a CsA foram excluídos. A análise estatística foi feita pelo teste t e Mann-Whitney. As variáveis demográficas com conhecida influência sobre a farmacocinética da CsA foram similares nos dois grupos. No estudo pré-transplante, , a Cmáx foi 40% maior, a ASC0-12 42% maior (p<0,05) e a Cmin 56% maior entre os pacientes ELISA+ comparados aos ELISA-. Essas diferenças foram acentuadas comparando o subgrupo PCR+ com os pacientes VHC- (Cmáx 58% maior -p=0,05-, ASC0-12 69% maior -p<0,01-, e Cmin 91% maior -p<0,01-). No estudo pós-transplante a Cmáx, a ASC0-12/dose e a Cmin não diferiram estatisticamente entre os grupo anti-VHC+ e anti-VHC- (21%, 23% e 2% maior, respectivamente). Ao avaliar apenas os pacientes PCR+, a Cmáx foi 50% maior (p<0,01) e a ASC0-12/dose 45% maior (p<0,05) do que o grupo ELISA-. O nível de vale, acompanhado pelos 12 meses pós-transplante, foi sempre superior entre os pacientes ELISA+, a despeito de doses menores de CsA, atingindo significância aos seis meses. Concluímos que os pacientes anti-VHC+, principalmente aqueles com viremia (PCR+), têm a farmacocinética da CsA microemulsão alterada, com níveis de pico e ASC0-12/dose maiores que os controles anti-VHC-. / Cyclosporine (CsA), despite recent introduction of new immunosuppressive drugs, still remains the cornerstone of kidney transplant recipient immunosuppression. In Brazil, 30% of patients waiting for kidney transplantation are anti-HCV+, and previous observations of our group suggest an altered CsA pharmacokinetics in these patients. In order to evaluate that, two parallel studies were done: a pre-transplant study with 22 dialysis patients waiting for transplantation, 11 anti-HCV+ (ELISA third generation), 7 of them PCR+, and 11 anti-HCV-, which received a 8 mg/kg single oral dose of CsA microemulsion (CsAME); and a 15th day post-transplant study with 24 consecutive recipients, 10 ELISA+ (6 PCR+) and 14 ELISA-, which received the CsA microemulsion oral dose indicated by the assistants. Pharmacokinetics parameters were calculated from 13 dosages (time 0-12 hours post-dose) performed by fluorescence polarization immunoassay with monoclonal antibodies (Abbot Laboratories, Illinois). Those patients HbsAg+, with elevated transaminases, diabetics or using drugs interacting with CsA pharmacokinetics were excluded. Statistical analysis was done by t test and Mann-Whitney. Demographic variables with already known CsA pharmacokinetics influences were similar in both groups. In the pre-transplant study, Cmax was 40% higher, AUC0-12 42% higher (p< 0,05) and Cmin 56% higher for HCV+ patients in comparison to HCV- ones. These differences were accentuated comparing PCR+ with HCV- patients (Cmax 58% higher - p= 0,05 -, AUC0-12 69% higher - p< 0,01 -, and Cmin 91% higher- p< 0,01). In the post-transplant study Cmax was 21% higher, AUC0-12/dose 23% higher and Cmin 2% higher for HCV+ patients. When evaluating only PCR+ patients, Cmax was 50% higher (p< 0,01) and AUC0-12/dose 45% higher (p< 0,05) than ELISA- group. Trough levels, followed for 12 months PO, remained higher in HCV+ patients, despite small doses of CsA. We conclude that anti-HCV+ patients, mainly those with viremia (PCR+), have altered CsA microemulsion pharmacokinetics, with higher peak levels and drug exposure than control patients anti-VHC-.

Submitted by admin tede (tede@pucgoias.edu.br) on 2018-02-16T11:14:27Z No. of bitstreams: 1 Ana Paula da Silva Azevedo Nora Bezerra.pdf: 347105 bytes, checksum: 0bac0a537c9ddd9ba9747d8e5e69562f (MD5) / Made available in DSpace on 2018-02-16T11:14:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ana Paula da Silva Azevedo Nora Bezerra.pdf: 347105 bytes, checksum: 0bac0a537c9ddd9ba9747d8e5e69562f (MD5) Previous issue date: 2016-03-22 / Introduction: Even though kidney transplant represents a new perspective to individuals with chronical kidney disease due to its correlation with a better quality of life results and morbimortality indexes, the procedure itself is not free of risks. Vascular complications rates around the world varies from 1 – 23% and it is are also associated with a high risk of kidney graft losses. Objective: To evaluate the incidence of vascular complications among patients submitted to kidney transplant at Santa Casa de Misericórdia de Goiânia on a period of time between January 2013 to December 2014. Material and Methods: It was analyzed 35 files from patients submitted to kidney transplant at Santa Casa de Misericórdia de Goiânia on a period of time between January 2013 and December 2014. It was analyzed the following variables: renal artery stenosis, renal artery thrombosis, renal vein stenosis, renal vein thrombosis, renal artery pseudoaneurysm, arteriovenous fistula, renal artery kinking, kidney graft torsion and kidney infarction. It was also collected data for: kidney graft side, donator´s aspects (alive or deceased), receptor´s age, receptor´s gender, necessity for reintervention and cold ischemia time. Results: It was included 32 patients, 34,38% females and 65,62% males, with median age of 46 years old. Among all surgical complications it was found 3 events of urinary leakage (9,3%), 2 events of retroperitoneal abscess (6,25%), 1 event of kidney graft torsion (3,12%) and 1 event of arterial stenosis (3,12%). All kidney grafts came from deceased donators (100%) and there were no graft losses. Conclusion: Even though the following study had shown a low incidence of vascular complications related with kidney transplant, the TIF more than 24 hours was the only independent risk factor associated with this event. / Introdução: Embora o transplante renal represente uma perspectiva ao indivíduo portador de doença renal crônica terminal por se correlacionar a melhores índices de qualidade de vida e de morbimortalidade, este procedimento não é isento de riscos. As taxas de complicações vasculares variam em todo mundo de 1 – 23% e guardam importância por estar associadas a elevado risco de perda do enxerto. Objetivo: Avaliar a incidência de complicação vascular em pacientes submetidos a transplante renal na Santa Casa de Misericórdia de Goiânia no período entre janeiro de 2013 a dezembro de 2014. Material e Métodos: Foram analisados 35 prontuários de pacientes submetidos a transplante renal na Santa Casa de Misericórdia de Goiânia no período de Janeiro de 2013 a Dezembro de 2014. Foram analisadas as seguintes variáveis: estenose de artéria renal, trombose de artéria renal, estenose de veia renal, trombose de veia renal, pseudoaneurisma de artéria renal, fístula arteriovenosa, kinking de artéria renal, torção de enxerto e infarto. Foi coletado em prontuário: rim transplantado, tipo de doador, idade do receptor, gênero do receptor, reinternação, tempo de isquemia fria. Resultados: A população estudada incluiu 32 pacientes, sendo 34,38% do sexo feminino e 65,62% do sexo masculino, com média de idade de 46 anos. Entre as complicações cirúrgicas, ocorreram 3 casos de fistula urinária (9,3%), 2 casos de coleção (6,25%), 1 caso de torção de enxerto (3,12%) e 1 caso de estenose arterial (3,12%). Todos os enxertos (100%) foram de doador falecido e não houve perda de enxerto em nenhum caso (0%). Conclusões: Embora o presente estudo tenha observado uma baixa incidência de complicação vascular relacionada a transplante renal, o TIF superior a 24hs foi o único fator de risco independente associado a tal evento (p=0,034).

Os imunossupressores tacrolimo (Tac) e sirolimo (Srl) são amplamente utilizados no transplante renal. Estes medicamentos apresentam estreita faixa terapêutica e estão associados a uma vasta gama de efeitos colaterais. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) parecem ter um impacto significativo sobre a farmacocinética dos imunossupressores. Com o objetivo de avaliar a associação de SNP nos genes PPP3CA e MTOR com a resposta farmacológica dos imunossupressores tacrolimo e sirolimo foram selecionados 156 indivíduos indicados para transplante renal entre os pacientes atendidos no Hospital do Rim e Hipertensão da UNIFESP. Esses indivíduos foram tratados com esquema imunossupressor baseado em tacrolimo ou convertido para sirolimo. Amostras de sangue foram coletadas antes do transplante para extração de DNA. As determinações das concentrações sanguíneas de Tac foram determinadas por chemiluminescent microparticle immunoassay (CMIA) e as concentrações sanguíneas de Srl foram obtidas pela técnica de HPLC (High- Performance Liquid Chromatography). Os polimorfismos do MTOR (c.1437T>C, T c.2997C>T e c.4731G>A) e PPP3CA (c.249G>A) foram identificados por PCR em tempo real. O polimorfismo PPP3CA c.246G>A não foi associado à dose diária de tacrolimo ou sirolimo. Já a concentração sanguínea de tacrolimo foi menor nos portadores do alelo A no terceiro dia e terceiro mês de estudo. Os polimorfismos do MTOR foram relacionados à concentração sanguínea corrigida pela dose de tacrolimo. Os portadores dos alelos raros G, T e C dos polimorfismos c.4731G>A, c.14337T>C e c.2997C>T, respectivamente, apresentaram valores de Co/Do de tacrolimo menores em relação aos não portadores destes alelos. As diferenças significativas ocorreram principalmente nos primeiros três meses de estudo. A concentração sanguínea de tacrolimo foi no geral menor nos portadores dos alelos raros, sendo significativamente menor no décimo quarto dia. Doses maiores de tacrolimo foram associadas aos alelos T do c.14337T>C e C do c.2997C>T. No sexto mês de estudo, os portadores dos alelos raros receberam doses de sirolimo significativamente maiores do que os não portadores. O alelo T do polimorfismo c.1437T>C foi associado a menores valores de Co/Do de sirolimo. Os SNPs c.2997C>T e c.1437T>C do MTOR encontram-se em desequilíbrio de ligação (D\'=0,981; r2=0,690). Nos três primeiros meses de estudo, os portadores do haplótipo TC receberam doses menores de tacrolimo e apresentaram a melhor relação Co/Do. Foi possível observar que após a randomização, o haplótipo TC continuou associado a menores doses de tacrolimo e de sirolimo e manteve a tendência de melhores índices de Co/Do de ambos os fármacos. Os polimorfismos c.1437T>C e c.4731G>A foram associados a parâmetros de função renal no grupo TAC. O alelo G do SNP c.4731G>A relacionou-se a valores menores de ureia no pré-Tx, menor redução de ureia e creatinina entre o pré-Tx e o sexto mês de estudo. O alelo T do SNP c.1437T>C também foi relacionado a menores valores de ureia no pré-Tx e menor redução de creatinina. No grupo TAC, o alelo raro do SNP PPP3CA c.249G>A foi relacionado a menores valores de triglicérides no pré-Tx e no grupo SRL uma menor variação de LDL-colesterol. Os portadores do alelo C do SNP c.2997C>T apresentaram menor aumento de colesterol total e LDL colesterol entre o pré-Tx e o sexto mês de estudo, maiores valores de HDL colesterol no pré-Tx e menores valores de triglicérides no sexto mês de estudo. Os portadores do alelo T do SNP c.1437T>C apresentaram menor aumento de colesterol total, LDL colesterol, VLDL colesterol e triglicérides. No sexto mês de estudo apresentaram menores valores de triglicérides em relação aos não portadores deste alelo. Os portadores do alelo G do SNP c.4731G>A tiveram variação menor de colesterol total, VLDL colesterol e triglicérides. Não foi encontrada relação dos polimorfimos estudados e a rejeição aguda comprovada por biópsia ou com a nefropatia crônica do enxerto. Esses resultados são sugestivos de que os polimorfismos do MTOR e PPP3CA estão associados com a dose e concentração sanguínea dos imunossupressores tacrolimo e sirolimo, assim como um perfil lipídico menos aterogênico. / The immunosuppressant tacrolimus (Tac) and Sirolimus (Srl) are widely used in renal transplantation. These drugs have a narrow therapeutic range and are associated with a wide range of side effects. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) have a significant impact on the pharmacokinetics of immunosuppressants. In order to evaluate the association of SNPs in genes MTOR and PPP3CA with the pharmacological response of immunosuppressive drugs tacrolimus and sirolimus were selected 156 individuals referred for kidney transplantation among patients treated in the Hospital do Rim e Hipertensão, UNIFESP. These individuals were treated with tacrolimus-based immunosuppressive regimen or converted to sirolimus. Blood samples were collected before transplantation for DNA extraction. Determinations of blood concentrations of Tac were determined by Chemiluminescent microparticle immunoassay (CMIA) and blood concentrations Srl were obtained by the technique of HPLC (High-Performance Liquid Chromatography). Polymorphisms of MTOR (c.1437T>C, T c.2997C>T and c.4731G>A) and PPP3CA (c.249G>A) were identified by real-time PCR. The Polymorphism PPP3CA c.246G>A was not associated with the daily dose of tacrolimus or sirolimus. The blood concentration of tacrolimus was lower in carriers of the allele on the third day and third month of study. The Polymorphisms of MTOR were related to blood concentration corrected by the dose of tacrolimus. The carriers of rare alleles G, T and C polymorphisms c.4731G> A, c.14337T> C and c.2997C> T, respectively, had values of Co/Do tacrolimus lower than the non-carriers of these alleles. Significant differences occurred mainly during the first three months of study. The blood concentration of tacrolimus was generally lower in carriers of the rare alleles being significantly lower on the fourteenth day. Higher doses of tacrolimus were associated with alleles c.14337T T>C and C c.2997C>T. In the sixth month of study, the carriers of rare alleles received doses of sirolimus significantly higher than non-carriers. SNPs c.2997C>T and c.1437T>C MTOR are in linkage disequilibrium (D \'= 0.981; r2 = 0.690). In the first three months of study, carriers of the TC haplotype received lower doses of tacrolimus and presented the best value for Co/Do. It was observed that after randomization, the TC haplotype remained associated with lower doses of tacrolimus and sirolimus and continued the trend of higher rates of Co/Do of both drugs. Polymorphisms c.1437T>C and c.4731G>A were associated with renal function parameters in the TAC group. The G allele of SNP c.4731G> A was related to lower levels of urea in the pre-Tx, a smaller reduction of urea and creatinine between the pre-Tx and sixth months of study. The T allele of SNP c.1437T>C was also related to lower levels of urea in the pre-Tx and a smaller reduction of creatinine. In the TAC group, the rare allele of SNP PPP3CA c.249G>A was related to lower levels of triglycerides in the pre-Tx and the SRL group a smaller variation of LDL-cholesterol. The C allele of the SNP c.2997C>T showed a lower increase in total cholesterol and LDL cholesterol between pre-Tx and sixth months of study, higher HDL cholesterol in pre-Tx and lower levels of triglycerides in the sixth month of study. The T allele of SNP c.1437T>C showed a lower increase in total cholesterol, LDL cholesterol, VLDL cholesterol and triglycerides. In the sixth month of the study, they had lower triglyceride levels compared to non-carriers of this allele. The G allele of SNP c.4731G>A change had lower total cholesterol, VLDL cholesterol and triglycerides. There was no relationship between the studied polymorphisms and biopsy-proven acute rejection or chronic allograft nephropathy. These results suggest that MTOR and PPP3CA polymorphisms are associated with dose and blood concentration of immunosuppressants tacrolimus and sirolimus, as well as a less atherogenic lipid profile.