Os pacientes com esquizofrenia geralmente são polimedicados e as alterações no hemograma e as interações medicamentosas são prevalentes neste grupo de pacientes. A clozapina demonstrou ser eficaz em pacientes resistentes ao tratamento. A agranulocitose e a neutropenia são os principais efeitos adversos da clozapina. Avaliamos as alterações no hemograma nos últimos cinco anos e as interações medicamentosas em pacientes estáveis com esquizofrenia, usuários de clozapina. Foram recrutados cento e vinte e um pacientes ambulatoriais com esquizofrenia. O diagnóstico foi feito por exame clínico utilizando a Lista de verificação de critérios operacionais para doença psicótica (OPCRIT). Os dados foram coletados através de revisão de registros médicos e entrevistas por três pesquisadores devidamente treinados. Todos os participantes assinaram um termo de consentimento antes da coleta de dados. Apenas 18 pacientes (14,90%) usaram clozapina isoladamente, todos os outros eram polimedicados (mediana, 3 medicamentos, amplitude entre 1-11). 58,7% dos pacientes apresentaram alterações no hemograma nos últimos 5 anos. Quatorze tipos de interações medicamentosas de gravidade moderada ou maior foram identificados nas amostras do estudo. O controle hematológico e o conhecimento das interações medicamentosas são fundamentais para o sucesso do tratamento. Este conhecimento também é importante para melhorar o aconselhamento aos pacientes sobre o uso correto de medicamentos. / Patients with schizophrenia are usually polymedicated and changes in blood counts and drug interactions are prevalent in this group of patients. Clozapine has been shown to be efficacious in treatment-resistant patients. Agranulocytosis and neutropenia are the main adverse effects of clozapine We evaluated changes in blood count I the last five years and drug interactions in stable schizophrenic patients using clozapine. One hundred and twenty one outpatients with schizophrenia were recruited. The diagnosis was made by clinical examination using the Operational Criteria Checklist for Psychotic Illness (OPCRIT). Data were collected through medical record review and interviews by three properly trained researchers. All participants signed a consent form before data collection. Only 18 patients (14.90%) used clozapine alone, all others were polymedicated (median, 3 drugs; range, 1-11 drugs). 58.7% of patients had changes in the blood count during the last 5 years. Fourteen types of drug interactions of moderate or major severity were identified in the study samples. Hematological control and knowledge of drug interactions are critical to the success of treatment. This knowledge is also important for improved advice to patients on the correct use of medications

A anticoagulação inadequada pode ocasionar eventos tromboembólicos e hemorrágicos, representando um desafio para a medicina. A varfarina, anticoagulante oral de amplo uso, está associada a reações adversas graves, frequentes nos pacientes em tratamento com múltiplos fármacos. Objetivo: Este estudo pretende avaliar as potenciais interações medicamentosas com a varfarina, descrever e quantificar as intervenções farmacêuticas para minimizá-las, verificar o grau de aceitação da equipe médica em relação às intervenções e a repercussão no resultado do RNI. Método: Estudo de coorte, realizado entre os meses de agosto de 2009 a janeiro de 2010, envolvendo pacientes internados que iniciaram o tratamento com varfarina em duas unidades de clínica médica em um hospital universitário localizado no sul do Brasil. As potenciais interações medicamentosas com a varfarina (graves e moderadas) foram identificadas no sistema Drug-Reax, Micromedex Healthcare. Outras informações foram obtidas diretamente no prontuário. As intervenções com a equipe médica ocorreram por meio de registro em prontuário ou por informação verbal. O valor do RNI (Relação Normatizada Internacional) foi constantemente monitorado e serviu como medida do resultado da intervenção. Resultados: Foram acompanhados 202 pacientes. O total de medicamentos prescritos foi de 2071, com média de 10 (DP=3,6) por paciente. Todos pacientes apresentaram pelo menos uma interação medicamentosa potencial grave ou moderada com a varfarina, sendo a média de 3,6 (DP=1,6) por paciente. Pacientes com mais de 4 interações medicamentosas potenciais apresentaram maior risco para eventos hemorrágicos (RNI > 5 - RR = 2,57; IC95% 1,37–4,80). Foram identificadas 737 potenciais interações; 675 (91,5%) com possibilidade de potencializar o efeito anticoagulante e 29 (3,9%) de reduzir este efeito. Os medicamentos mais envolvidos em interações de potencialização foram enoxaparina (32,2%), sinvastatina (27,6%), omeprazol (22,5%) e tramadol (21,5%). Das intervenções realizadas com a equipe médica, 116 (57,4%) se deram através de registros em prontuário e 86 (42,6%) de forma verbal. Para 32 pacientes (15,8%) as intervenções não foram aceitas e estes apresentaram maior risco (RR = 2,17; IC95% 1,10 –4,27) para exame alterado (RNI > 5). Análise multivariada mostrou que idade, tempo de internação, apresentar 4 ou mais interações potenciais graves ou moderadas e não aceitar a intervenção farmacêutica contribuem significativamente para o paciente apresentar resultado de RNI > 5, o que implica em risco para eventos hemorrágicos. Conclusão: Interações medicamentosas graves e moderadas envolvendo a varfarina são muito comuns nos pacientes internados e estão associadas à maior risco do paciente apresentar RNI fora da faixa terapêutica desejada. A participação do farmacêutico no manejo das interações através de informações e orientações aos prescritores mostrou ter boa aceitação em nosso meio e parece contribuir para a segurança do paciente. / Introduction: Inadequate anticoagulation may cause bleeding and thromboembolic events, representing a challenge for medicine. Warfarin, an oral anticoagulant in wide use, has severe adverse reactions, common in patients taking multiple drugs. Objectives: This study aims to evaluate potential drug interactions with warfarin; to describe and quantify pharmaceutical interventions in order to minimize them; to assess the degree of acceptability by the medical team in relation to interventions as well as the impact on the outcome of the INR. Method: A Cohort study, done between August 2009 and January 2010 involving hospitalized patients who started warfarin therapy in two internal medicine units in a university hospital located in southern Brazil. Potential pDDIs with warfarin with warfarin (major and moderate) were identified in the online system Drug-Reax, Micromedex Healthcare. Additional information was obtained directly from medical records. Interventions with medical team were through medical record notes or verbal information. The value of the INR (international normalized ratio) was continuously monitored and served as a measure of the outcome of the intervention. Results: Two hundred and two inpatients were followed. The total number of prescribed drugs was 2071, with mean of 10 (SD = 3.6) per patient. All inpatients had at least one potential moderate or severe pDDIs with warfarin, the mean was 3.6 (SD = 1.6) per patient. Patients with more than four potential drug interactions showed a higher risk for hemorrhagic problems (INR> 5 - RR = 3.00, 95% CI 1.59-5.70). For 737 pDDIs identified, 675 (91.5%) may result in increased anticoagulation activity and 29 (3.9%) may reduce this effect. The drugs most commonly involved in these pDDIs were enoxaparin (32.2%), simvastatin (27.6%), omeprazole (22.5%) and tramadol (21.5%). The medical team’s intervention were 116 (57.4%) through medical records and 86 (42.6%) were orally. For 32 patients (15.8%), interventions were not accepted and they had higher risk (RR = 2.17; 95% CI 1.10 – 4.27) for amended exam (INR > 5). Multivariate analysis showed that age, length of hospital stay, having four or more major or moderate potential interactions and unwillingness to accept pharmaceutical intervention contribute significantly to the patient current values of INR> 5, which implies a risk of bleeding. Conclusion: Major and moderate drug interactions involving warfarin are very common in hospitalized patients and are associated with patient’s high risk of having an INR outside the target range. The collaboration of pharmacists in the management of interactions with information and guidance to physicians showed a good acceptance and seems to contribute to patient safety.

Orientador: Fúlvio Rieli Mendes / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, 2013

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:23Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-07-28 / Introdução: Este estudo foi conduzido para avaliar as mudanças farmacocinéticas tempo-dependentes e as interações medicamentosas, durante 6 meses após transplante, em receptores de aloenxerto renal recebendo tacrolimo, prednisona e micofenolato mofetil ou sirolimo como terapia imunossupressora de manutenção. Pacientes e métodos: Os ensaios farmacocinéticos foram realizados no dia 7, meses 1, 3 e 6 em receptores de aloenxerto renal recebendo tacrolimo, prednisona com micofenolato mofetil (2mg/dia, n=13) ou sirolimo (dose de ataque de 15mg seguida de 5 mg por 7 dias e após 2mg/dia, n=12) como adjuvantes. Resultados e discussão: Não houve diferenças nos parâmetros de características demográficas nem nas doses médias de prednisona durante primeiros 6 meses pós-transplante renal. Do dia 7 ao mês 6 foi observado um aumento significativo de 65% na exposição dose-corrigida de tacrolimo (área sob curva dose-corrigida) em pacientes recebendo micofenolato mofetil como adjuvante (p=0,005) e de 59% na exposição dose-corrigida de tacrolimo em pacientes recebendo sirolimo como adjuvante (p=0,008). Da mesma forma, as exposições dose-corrigidas de ácido micofenólico e de sirolimo aumentaram 72% (p=0,001) e 65% (p=0,008) respectivamente, durante os 6 meses após o transplante. A exposição dose-corrigida de tacrolimo foi 23% menor em pacientes recebendo sirolimo comparado a micofenolato mofetil (p=0,012) durante o período de estudo. A redução progressiva de dose de prednisona foi associada a um aumento significativo na exposição de tacrolimo (em pacientes recebendo sirolimo, p=0,040) e de ácido micofenólico (p=0,070). A exposição dose-corrigida de tacrolimo numa distribuição tercil mostrou uma correlação positiva com a média da exposição do sirolimo (p=0,016). Reciprocamente, a exposição dose-corrigida de sirolimo mostrou uma correlação positiva com a média da exposição de tacrolimo (p=0,004). Conclusões: Os aumentos tempo-dependentes nas exposições de tacrolimo, ácido micofenólico e sirolimo, ocorrem nos primeiros 6 meses pós transplante renal. As interações significativas entre essas drogas imunossupressoras sugerem intenso monitoramento terapêutico dessas drogas para evitar baixa ou excessiva imunossupressão. / Background & objective: This study was conducted to evaluate timedependent pharmacokinetic changes and drug interactions over the first 6 months after transplantation in kidney transplant recipients receiving tacrolimus, prednisone, and mycophenolate mofetil or sirolimus. Patients & Methods: Pharmacokinetic assessments were done at day 7 and months 1, 3, and 6 in kidney transplant recipients receiving tacrolimus plus prednisone with either mycophenolate mofetil (2 g/day, n=13) or sirolimus (15 mg loading dose, 5 mg for 7 days followed by 2 mg/day, n=12). Results & Discussion: There were no differences in main demographic characteristics or in mean prednisone doses during the first six months after transplant. From day 7 to month 6 there was a 65% increase in tacrolimus dose corrected exposure (dose corrected area under the curve) in patients receiving mycophenolate mofetil cotherapy (p= 0.005) and a 59% increase in tacrolimus dose corrected exposure in patients receiving sirolimus cotherapy (p=0.008). From day 7 to month 6 there was a 72% increase in mycophenolate dose corrected exposure (p=0.001) and a 65% increase in sirolimus dose corrected exposure (p=0.008). Tacrolimus dose corrected exposure was 23% lower in patients receiving sirolimus compared to mycophenolate mofetil (p=0.012) on average over the study period. Prednisone dose reduction was associated with increase in tacrolimus (in patients receiving sirolimus, p=0.040) and mycophenolic acid (p=0.070) drug exposures. Tercile distribution of tacrolimus drug exposure showed a positive correlation with mean sirolimus exposures (p=0.016). Conversely, tercile distribution of sirolimus drug exposure showed a positive correlation with mean tacrolimus exposures (p=0.004). Conclusions: Time-dependent increases in tacrolimus, mycophenolic acid and sirolimus drug exposures occur up to 6 months after transplantation. Significant drug-to-drug interactions indicate that intense therapeutic drug monitoring is required to avoid under- or over-immunosuppression. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Drug-drug interactions (DDI) represent a growing concern for the health units. Therefore, monitoring of pharmaceutical prescriptions in hospitals can rationalize pharmacotherapy. To evaluate the effect of pharmaceutical intervention in identifying and managing drug interactions in an intensive care unit (ICU), in Northeastern of Brazil. Methods: Initially, we performed a systematic review from the search of electronic databases, Jan. 1960 to Aug 2010. After that, we realized a longitudinal study in the ICU, in a private hospital in the city of Aracaju-SE, between 2008 and 2009, which was identified in the prevalence and clinical relevance of the DDI. During the study pharmaceutical interventions were aimed at the management of DDI. The systematic review, only seven articles met all inclusion criteria and the specific sample sizes ranged from 200 to 1785 patients. As for the longitudinal study, 6085 prescriptions were collected, of which 213 contained DDI clinically relevant. Of these 178 were moderate and 35 major severity. The clinical pharmacy interventions consisted in the preparation of reports for physicians, allowing the reduction of 40% of all DDI. The data obtained allow inferring that the participation of clinical pharmacists in the DDIs identification and management may have been essential to promote the safety of ICU patients. / As interações medicamentosas (IM) representam uma crescente preocupação para as unidades de saúde. Por isso, o acompanhamento farmacêutico das prescrições nos hospitais pode racionalizar a farmacoterapia. Avaliar o efeito da intervenção farmacêutica na identificação e manejo de interações medicamentosas em uma unidade de terapia intensiva (UTI), no nordeste do Brasil. Inicialmente, foi realizada uma revisão sistemática sobre a qualidade dos estudos que envolvem o papel do farmacêutico na identificação de IM em hospitais, a partir da busca nos bancos de dados eletrônicos, janeiro de 1960 a agosto de 2010. A revisão utilizou como critérios de inclusão: (i) estudos realizados em hospitais; (ii) identificação de IM com a participação do farmacêutico; (ii) texto em língua inglesa. Em seguida, foi realizado um estudo longitudinal, na UTI, em um hospital privado do município de Aracaju-SE, entre 2008 e 2009, no qual foi identificada a prevalência e relevância clínica das IM do tipo fármaco-fármaco. Durante o estudo foram realizadas intervenções farmacêuticas que visavam o manejo da IM. Na revisão sistemática, apenas seis artigos atenderam a todos os critérios de inclusão específicos e o tamanho das amostras variou de 200 a 1785 pacientes. Quanto ao estudo longitudinal, foram coletadas 6.085 prescrições, sendo que 213 continham IM clinicamente relevantes. Destas 178 apresentaram severidade moderada e 35grave. As intervenções da farmácia clínica consistiram na elaboração de laudos para os médicos, que possibilitaram a redução de 40% de todas as interações. Os dados obtidos permitem inferir que a participação do farmacêutico clínico na identificação e manejo de IM, pode ter sido essencial para promover a segurança de pacientes da UTI.

A (-)- grandisina (GRA) é um produto natural da classe das lignanas e é encontrada em muitas espécies de plantas das regiões Norte e Nordeste do Brasil. Por apresentar diversas propriedades biológicas, como atividade tripanocida, anti-inflamatória, antinociceptiva, e principalmente atividade antileucêmica e antitumoral contra tumores de Ehrlich, a GRA pode ser considerada um potencial candidato a fármaco. Porém, para que a GRA se torne um fármaco são necessárias diversas etapas de estudos, incluindo estudos pré-clínicos de interações medicamentosas (DDI). As DDI ocorrem principalmente devido a inibições diretas e tempo-dependentes das enzimas do citocromo P450 (CYP450), uma superfamília de enzimas responsável por metabolizar cerca de 75% dos fármacos em uso. Os estudos pré-clínicos de DDI envolvem o conhecimento do potencial inibitório do candidato a fármaco sobre essas enzimas e esses estudos podem ser realizados empregando diversos modelos in vitro, como, por exemplo, microssomas hepáticos de humanos (HLM). Assim, nesse estudo foi avaliado o efeito inibitório da GRA sobre a atividade das principais isoformas do CYP450 e também foram determinadas as isoformas que contribuem para a formação dos metabólitos da GRA. Os resultados demonstraram que múltiplas isoformas participam da formação dos metabólitos da GRA, com destaque para a CYP2C9, que participa da formação de todos os metabólitos. Em relação aos estudos de inibição, foi possível concluir que a GRA é um inibidor fraco da CYP1A2 e CYP2D6, com valores de IC50 maiores do que 200 µM e 100 µM, respectivamente, e um inibidor moderado e competitivo da CYP2C9, com IC50 igual a 40,85 µM e Ki igual a 50,60 µM. Para a CYP3A4 o potencial inibitório da GRA foi avaliado utilizando dois substratos distintos. A GRA demonstrou ser tanto um inibidor dose-dependente moderado e competitivo dessa isoforma, quanto um inibidor tempo-dependente baseado em mecanismo com potencial de inativação equiparável ao do irinotecano, inibidor baseado em mecanismo clinicamente significativo. Utilizando a nifedipina como substrato os valores de IC50 e Ki foram 78,09 µM e 48,71 µM, respectivamente. Já os valores dos parâmetros cinéticos de inativação foram KI= 6,40 µM, kinact= 0,037 min-1 e Clinact= 5,78 mL min-1 µmol-1. Para os ensaios empregando o midazolam os valores de IC50 e Ki foram 48,87 µM e 31,25 µM, respectivamente, e os valores dos parâmetros cinéticos de inativação foram KI= 31,53 µM, kinact= 0,049 min-1 e Clinact= 1,55 mL min-1 µmol-1. Com relação a CYP2E1, por sua vez, foi possível observar que a GRA tem capacidade de aumentar a atividade dessa isoforma significativamente a partir da concentração de 4 µM. Portanto, conclui-se que não há risco da GRA apresentar interações medicamentosas com fármacos metabolizados pela CYP1A2 e CYP2D6, enquanto que para a CYP2C9, apesar da GRA ser um inibidor moderado dessa isoforma, o risco é baixo. Já para medicamentos metabolizados pela CYP2E1 e CYP3A4 o risco de DDI existe e isso deve ser cuidadosamente monitorado in vivo, principalmente porque a CYP3A4 é a isoforma responsável por catalisar o metabolismo da maioria dos fármacos. / (-)-grandisin (GRA) is a lignanic natural product found in many species of plants from North and Northeast of Brazil. This compound has several biological properties, such as trypanocide, anti-inflammatory, antinociceptive, antileukemia activity and antitumor activity against Ehrlich tumor. Because of these biological properties, GRA is considered a potential drug candidate, however, before becoming a new drug, GRA has to undergo various tests, including preclinical drug-drug interactions (DDI) studies. Most of the times, DDI occur because of direct and time-dependent inhibitions of cytochrome P450 (CYP450) enzymes, an enzyme superfamily responsible for metabolizing the vast majority of drugs administered. Preclinical drug-drug interactions studies involve the evaluation of the potential of a drug candidate to inhibit this superfamily of enzymes and these studies can be conducted using in vitro models, such as human liver microsomes (HLM). Therefore, in this project, the inhibitory effect of GRA on the activity of some CYP450 isoforms was evaluated and the isoforms that catalyze the formation of GRA\'s metabolites were also determined. Results showed that multiple CYP450 isoforms participate in the GRA\'s metabolites formation, highlighting CYP2C9, which catalyzes the formation of all metabolites. The inhibition studies showed that GRA is a weak inhibitor of CYP1A2 and CYP2D6, with IC50 values greater than 200 µM and 100 µM, respectively, and a moderate and competitive inhibitor of CYP2C9, with IC50 value equal to 40.85 µM and Ki value equal to 50.60 µM. The capability of GRA to inhibit CYP3A4 was evaluated using two different substrates. GRA showed to be a moderate and competitive dose- dependent inhibitor of this isoform and also a mechanism-based time-dependent inhibitor with potential of inactivation comparable to irinotecan, a clinically significant mechanism-based inhibitor. IC50 and Ki values obtained using nifedipine as substrate were 78.09 µM and 48.71 µM, respectively, and inactivation kinetics parameters were KI= 6.40 µM, kinact= 0,037 min-1 e Clinact= 5.78 mL min-1 µmol-1. On the other hand, IC50 and Ki values using midazolam as substrate were 48.87 µM and 31.25 µM, respectively, and the values of inactivation kinetics parameters were KI= 31.53 µM, kinact= 0,049 min-1 and Clinact= 1.55 mL min-1 µmol-1. With respect to CYP2E1, it was observed that GRA increases its activity significantly from a concentration of 4 µM. Therefore, it is possible to conclude that there is no risk of DDI between GRA and drugs metabolized by CYP1A2 and CYP2D6, while for CYP2C9, although GRA is a moderate inhibitor of this isoform, the risk is low. Finally, for drugs metabolized by CYP3A4 and CYP2E1 there is risk of DDI and this should be carefully monitored in humans, mainly because CYP3A4 is an isoform responsible for catalyzing the metabolism of most drugs in use.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:56:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 3533467 bytes, checksum: bbf8bea9a32ae2311cd924bf8ad167bb (MD5) Previous issue date: 2010-01-12 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The aim of this work was to identify through an Etnobotanic study the most used medicinal plants for health treatment of oral diseases and to evaluate the antibacterial activity and the potential for medicine interactions (antibiotics) during the use of medicinal plants. For this purpose the study was performed in the municipal districts of Cruz do Espírito Santo, Guarabira, Jacaraú, João Pessoa, Mamanguape, Santa Rita and Sapé, where 62 healers, 385 users and 197 dentists participated in an interview. They answered to subjects that involved socioeconomic and cultural variables and other factors relative to the use of medicinal plants for oral health. The antimicrobial activity of the most cited plants (n=5) was evaluated. To evaluate the antibacterial activity of the crude ethanolic extracts and decocts of the peels of Abarema cochliacarpos (Gomes) Barneby & J.W. Grimes (barbatimão), Anacardium occidentale L., (cashew tree-purple), Punica granatum L. (pomegranate), Schinus terebinthifolius Raddi (aroeira) and Ziziphus joazeiro Mart. (juá) were tested against strains of Streptococcus mutans (ATCC25175), Streptococcus mutans (ATCC700610), Streptococcus oralis (ATCC10557), Streptococcus salivarius (ATCC7073) and Staphylococcus aureus (ATCC6538), the Minimal Inhibitory Concentration (MIC) and Minimum Bactericidal Concentration (CBM) were determined for all strains through the diffusion method in solid medium, using disks of filter paper and using the microdilution method in broth, using plates of 96 wells. The interference of the crude extracts and decocts of the peels of the plants in the activity of the antibiotics Ampicillin 10μg/mL, Amoxicillin 10μg/mL and Cefalexina 30μg/mL was evaluated in an experimental model of microdiluição in broth. The results of the diffusion method evidenced that, except for the decoct of the Ziziphus joazeiro Mart., with activity just against Streptococcus mutans (ATCC25175) and the decot of Punica granatum L. against Streptococcus salivarius (ATCC7073), all the other tested products showed activity antimicrobial activity against all microorganisms. The diameters of halos varing from 12 to 28mm for the crude extracts and varying from 6 to18mm for the decocts. The MIC varying from 15 a 150 μg/mL and the 200 a 400 mg/mL, respectively, for the crude extracts and the decocts. The CBM for the crude extracts varying from 40 to 400 μg/mL and for the decocts was >400mg/mL. It was observed synergism and antagonism effect of the extracts in the activity of the selected antibiotics. The results of this study indicate that the medicinal plants are frequently used as therapeutic source for oral health and that there is a potential association (synergic or antagonistic) of the plants and antibiotics in this experimental model. Therefore, the most used medicinal plants evaluated presented effective biological activity (antibacterial activity). However potential associations with medicines deserves attention among users and professionals of health. / O objetivo deste trabalho foi identificar através de estudo etnobotânico, as plantas medicinais mais utilizadas para tratamento de doenças bucais e, avaliar a atividade antimicrobiana e o potencial para interações medicamentosas com antibióticos. Para tanto, realizou-se estudo etnobotânico nos municípios de Cruz do Espírito Santo, Guarabira, Jacaraú, João Pessoa, Mamanguape, Santa Rita e Sapé, onde 62 raizeiros, 385 usuários e 197 cirurgiões-dentistas participaram de uma entrevista e responderam a questões que envolviam indicadores sócio-econômicos e culturais e, outras relativas ao uso de plantas medicinais para tratar doenças bucais. Avaliou-se a atividade antimicrobiana das cinco plantas mais citadas no estudo etnobotânico. Para o ensaio da atividade antibacteriana dos extratos etanólicos brutos e decoctos das cascas de Abarema cochliacarpos (Gomes) Barneby & J.W. Grimes (barbatimão), Anacardium occidentale L., (cajueiro-roxo), Punica granatum L. (romã), Schinus terebinthifolius Raddi (aroeira) e Ziziphus joazeiro Mart. (juá) em linhagens de Streptococcus mutans (ATCC25175), Streptococcus mutans (ATCC700610), Streptococcus oralis (ATCC10557), Streptococcus salivarius (ATCC7073) e Staphylococcus aureus (ATCC6538, determinou-se a Concentração Inibitória Mínima (CIM) e a Concentração Bactericida Mínima (CBM). Os ensaios foram realizados através do método de difusão em meio sólido, utilizando discos de papel de filtro e, pelo método de difusão em meio líquido, utilizando placas de 96 poços. A interferência dos extratos etanólicos brutos e dos decoctos das cascas das plantas na atividade dos antibióticos Ampicilina - 10 μg/mL, Amoxicilina 10 μg/mL e Cefalexina 30 μg/mL foram avaliados em modelo experimental de microdiluição em caldo. Os resultados evidenciaram que, com exceção do decocto do Ziziphus joazeiro Mart., com atividade apenas frente ao Streptococcus mutans (ATCC25175) e o da Punica granatum L., frente ao Streptococcus salivarius (ATCC7073), todos os demais produtos testados mostraram atividade antimicrobina frente aos microrganismos ensaiados. Os halos de inibição variaram de 12 a 28mm para os extratos e de 6 a 18mm para os decoctos ensaiados. A CIM variou de 15 a 150 μg/mL e de 200 a 400 mg/mL, respectivamente, para os extratos e decoctos testados. A CBM dos extratos estudados variou de 40 a 400 μg/mL e, a dos decoctos foi > 400 mg/mL. Observaram-se efeitos de sinergismo e de antagonismo nas associações entre as plantas medicinais e os antibióticos ensaiados, indicando interferência dos extratos testados na atividade dos antimicrobianos selecionados. Os resultados apresentados neste estudo indicam que as plantas medicinais são utilizadas popularmente como recurso terapêutico na área da Odontologia e que, a associação das plantas e antibióticos ensaiados, neste modelo experimental, apresentou potencial para promover interações medicamentosas sinérgicas ou antagônicas. Portanto, as plantas medicinais mais utilizadas pela população apresentaram atividade biológica antimicrobiana. No entanto, o uso simultâneo com medicamentos merece atenção dos usuários e dos profissionais de saúde.

A (-)- grandisina (GRA) é um produto natural da classe das lignanas e é encontrada em muitas espécies de plantas das regiões Norte e Nordeste do Brasil. Por apresentar diversas propriedades biológicas, como atividade tripanocida, anti-inflamatória, antinociceptiva, e principalmente atividade antileucêmica e antitumoral contra tumores de Ehrlich, a GRA pode ser considerada um potencial candidato a fármaco. Porém, para que a GRA se torne um fármaco são necessárias diversas etapas de estudos, incluindo estudos pré-clínicos de interações medicamentosas (DDI). As DDI ocorrem principalmente devido a inibições diretas e tempo-dependentes das enzimas do citocromo P450 (CYP450), uma superfamília de enzimas responsável por metabolizar cerca de 75% dos fármacos em uso. Os estudos pré-clínicos de DDI envolvem o conhecimento do potencial inibitório do candidato a fármaco sobre essas enzimas e esses estudos podem ser realizados empregando diversos modelos in vitro, como, por exemplo, microssomas hepáticos de humanos (HLM). Assim, nesse estudo foi avaliado o efeito inibitório da GRA sobre a atividade das principais isoformas do CYP450 e também foram determinadas as isoformas que contribuem para a formação dos metabólitos da GRA. Os resultados demonstraram que múltiplas isoformas participam da formação dos metabólitos da GRA, com destaque para a CYP2C9, que participa da formação de todos os metabólitos. Em relação aos estudos de inibição, foi possível concluir que a GRA é um inibidor fraco da CYP1A2 e CYP2D6, com valores de IC50 maiores do que 200 µM e 100 µM, respectivamente, e um inibidor moderado e competitivo da CYP2C9, com IC50 igual a 40,85 µM e Ki igual a 50,60 µM. Para a CYP3A4 o potencial inibitório da GRA foi avaliado utilizando dois substratos distintos. A GRA demonstrou ser tanto um inibidor dose-dependente moderado e competitivo dessa isoforma, quanto um inibidor tempo-dependente baseado em mecanismo com potencial de inativação equiparável ao do irinotecano, inibidor baseado em mecanismo clinicamente significativo. Utilizando a nifedipina como substrato os valores de IC50 e Ki foram 78,09 µM e 48,71 µM, respectivamente. Já os valores dos parâmetros cinéticos de inativação foram KI= 6,40 µM, kinact= 0,037 min-1 e Clinact= 5,78 mL min-1 µmol-1. Para os ensaios empregando o midazolam os valores de IC50 e Ki foram 48,87 µM e 31,25 µM, respectivamente, e os valores dos parâmetros cinéticos de inativação foram KI= 31,53 µM, kinact= 0,049 min-1 e Clinact= 1,55 mL min-1 µmol-1. Com relação a CYP2E1, por sua vez, foi possível observar que a GRA tem capacidade de aumentar a atividade dessa isoforma significativamente a partir da concentração de 4 µM. Portanto, conclui-se que não há risco da GRA apresentar interações medicamentosas com fármacos metabolizados pela CYP1A2 e CYP2D6, enquanto que para a CYP2C9, apesar da GRA ser um inibidor moderado dessa isoforma, o risco é baixo. Já para medicamentos metabolizados pela CYP2E1 e CYP3A4 o risco de DDI existe e isso deve ser cuidadosamente monitorado in vivo, principalmente porque a CYP3A4 é a isoforma responsável por catalisar o metabolismo da maioria dos fármacos. / (-)-grandisin (GRA) is a lignanic natural product found in many species of plants from North and Northeast of Brazil. This compound has several biological properties, such as trypanocide, anti-inflammatory, antinociceptive, antileukemia activity and antitumor activity against Ehrlich tumor. Because of these biological properties, GRA is considered a potential drug candidate, however, before becoming a new drug, GRA has to undergo various tests, including preclinical drug-drug interactions (DDI) studies. Most of the times, DDI occur because of direct and time-dependent inhibitions of cytochrome P450 (CYP450) enzymes, an enzyme superfamily responsible for metabolizing the vast majority of drugs administered. Preclinical drug-drug interactions studies involve the evaluation of the potential of a drug candidate to inhibit this superfamily of enzymes and these studies can be conducted using in vitro models, such as human liver microsomes (HLM). Therefore, in this project, the inhibitory effect of GRA on the activity of some CYP450 isoforms was evaluated and the isoforms that catalyze the formation of GRA\'s metabolites were also determined. Results showed that multiple CYP450 isoforms participate in the GRA\'s metabolites formation, highlighting CYP2C9, which catalyzes the formation of all metabolites. The inhibition studies showed that GRA is a weak inhibitor of CYP1A2 and CYP2D6, with IC50 values greater than 200 µM and 100 µM, respectively, and a moderate and competitive inhibitor of CYP2C9, with IC50 value equal to 40.85 µM and Ki value equal to 50.60 µM. The capability of GRA to inhibit CYP3A4 was evaluated using two different substrates. GRA showed to be a moderate and competitive dose- dependent inhibitor of this isoform and also a mechanism-based time-dependent inhibitor with potential of inactivation comparable to irinotecan, a clinically significant mechanism-based inhibitor. IC50 and Ki values obtained using nifedipine as substrate were 78.09 µM and 48.71 µM, respectively, and inactivation kinetics parameters were KI= 6.40 µM, kinact= 0,037 min-1 e Clinact= 5.78 mL min-1 µmol-1. On the other hand, IC50 and Ki values using midazolam as substrate were 48.87 µM and 31.25 µM, respectively, and the values of inactivation kinetics parameters were KI= 31.53 µM, kinact= 0,049 min-1 and Clinact= 1.55 mL min-1 µmol-1. With respect to CYP2E1, it was observed that GRA increases its activity significantly from a concentration of 4 µM. Therefore, it is possible to conclude that there is no risk of DDI between GRA and drugs metabolized by CYP1A2 and CYP2D6, while for CYP2C9, although GRA is a moderate inhibitor of this isoform, the risk is low. Finally, for drugs metabolized by CYP3A4 and CYP2E1 there is risk of DDI and this should be carefully monitored in humans, mainly because CYP3A4 is an isoform responsible for catalyzing the metabolism of most drugs in use.

Submitted by Fabiana Gonçalves Pinto (benf@ndc.uff.br) on 2017-04-04T17:45:28Z No. of bitstreams: 1 Leandro Silva Dias.pdf: 1153525 bytes, checksum: 8458e50ad0b542866cb54c89ea0006de (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-04T17:45:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Leandro Silva Dias.pdf: 1153525 bytes, checksum: 8458e50ad0b542866cb54c89ea0006de (MD5) Previous issue date: 2012 / Conselho Regional de Enfermagem - RJ / Mestrado Profissional em Enfermagem Assistencial / A terapia com vários fármacos é a regra na quimioterapia antineoplásica e no tratamento de determinadas doenças infecciosas. Nesses casos os objetivos consistem na melhora da eficácia terapêutica e no retardo da emergência de células malignas ou de microrganismos resistentes aos efeitos dos fármacos disponíveis. Nas prescrições, das crianças internadas com patologias oncológicas, identificou-se como principal quimioterápico o Metotrexato (MTX), perfazendo um total de 3 a 4 doses por prescrição no tratamento de linfomas não Hodgkin e leucemias linfoides agudas. A interação farmacológica ocorre, quando um fármaco interfere com outros, alterando o efeito esperado, podendo ser prejudicial, á medida que causa aumento de riscos ao paciente. As interações farmacêuticas, também chamadas incompatibilidades medicamentosas, caracterizam-se por ocorrerem in vitro, isso é antes da administração no organismo, quando misturado dois ou mais fármacos em uma mesma seringa, equipo de soro ou outros recipientes. Objeto de estudo: As incompatibilidades físico-químicas dos medicamentos durante o ciclo de infusão do MTX endovenoso na clientela pediátrica com LLA e Linfoma não Hodgkin. Hipotese: O aprazamento de medicamentos concomitante a infusão do Metotrexato (MTX), realizado pelo enfermeiro, podem causar incompatibilidades que diminuem ou potencializam o efeito terapêutico deste quimioterápico. Objetivos: Traçar o perfil do tratamento farmacológico das crianças com LLA e LNH, durante o ciclo do MTX internadas na unidade pediátrica; verificar a prevalência das incompatibilidades físico-químicas entre os medicamentos administrados via endovenosa nas crianças com LLA e LNH, internadas na UP; estabelecer diretrizes para a Gerência do Cuidado de Enfermagem à crianças com LLA e LNH em uso de MTX endovenoso com a criação de um protocolo de aprazamento e administração. Foi um estudo observacional transversal, com abordagem quantitativa dos dados. A mostra foi composta por 13 pacientes com LLA e LNH, que atenderam os critérios de inclusão deste estudo, dos quais emergiram 86 prescrições. Os dados foram coletados no período de janeiro de 2008 à dezembro de 2011 e sofreram estatística descritiva e foi calculado a prevalência das incompatibilidades medicamentosas. O sexo masculino apresentou 61,5% da amostra, enquanto o feminino 38,5%; LLA com 85,6% e LNH com 15,2%; 100% de acessos centrais monolumen. Os eletrólitos apresentaram o maior numero de doses administradas, seguido do antiemético, e dos quimioterápicos. A interação medicamentosa do tipo farmacêutica, de maior prevalência foi a entre o cloridrato de ondansetrona e o bicarbonato de sódio a 8,4%, seguida da entre o cloridrato de midazolan e o bicarbonato de sódio. A pesquisa contribui para que o enfermeiro, se aproprie ainda mais dos conhecimentos relacionados a farmacocinética, farmacodinâmica e farmacêutica, assim como sobre as reações adversas medicamentosas, para que possam realizar a gerência do cuidado, no que tange toda a dinâmica da terapia medicamentosas, ou seja, uma assistência de enfermagem segura, livre de danos, sejam eles temporários ou permanentes, assegurando que os pacientes permaneçam o mínimo possível no ambiente hospitalar, assim como ter uma terapêutica medicamentosa com o resultado final que é a prevenção ou cura de doenças, e também eficácia nos tratamentos paliativo / Therapy with multiple drugs is the rule in cancer chemotherapy and in the treatment of certain infectious diseases. In such cases the objectives consist in improving the therapeutic efficacy and delay the emergence of malignant cells or microorganisms resistant to the effects of available drugs. In the prescriptions of children with oncological diseases, was identified as the main chemotherapeutic methotrexate (MTX), making a total of 3 to 4 doses per prescription in the treatment of non-Hodgkin lymphomas and acute lymphoid leukemias. The pharmacological interaction occurs, when a drug interferes with other, changing the desired effect and may be harmful, as will cause the patient to increased risks. The drug interactions, also called drug incompatibilities, characterized by occur in vitro that is prior to administration in the body, when two or more components mixed in one syringe, serum catheter or other containers. Object of study: The physico-chemical incompatibilities of drugs during the course of intravenous infusion of MTX in pediatric clients with ALL and non-Hodgkin's lymphoma. Hypothesis: The scheduling of drugs concomitant infusion of methotrexate (MTX), performed by the nurse, can cause incompatibilities that reduce or enhance the therapeutic effect of chemotherapy. Objectives: To describe the pharmacological treatment of children with ALL and NHL, during the cycle of MTX admitted to the pediatric unit and verify the prevalence of physical and chemical incompatibilities between drugs administered intravenously in children with ALL and NHL, admitted in UP; establish guidelines for the Management of Nursing Care for children with ALL and NHL in MTX intravenously with the creation of a protocol for scheduling and administration. It was an observational cross-sectional quantitative data approach. The show was comprised of 13 patients with ALL and NHL, who met the study inclusion criteria, 86 of which emerged prescriptions. Data were collected from January 2008 to December 2011 and suffered descriptive statistics and calculated the prevalence of drug incompatibilities. The male group showed 61.5% of the sample, while females 38.5%, 85.6% with ALL and NHL with 15.2%, 100% hits central monolumen. Electrolytes showed the highest number of doses administered, followed by an anti-emetic, and chemotherapy. The type of pharmaceutical drug interaction, was the most prevalent of the ondansetron hydrochloride and sodium bicarbonate to 8.4%, followed by between midazolam hydrochloride and sodium bicarbonate. The research contributes to the nurse, to appropriate further knowledge related to pharmacokinetics, pharmacodynamics, and pharmaceutical, as well as on adverse drug reactions so that they can carry out care management, regarding the dynamics of drug therapy, or is a safe nursing care, free of damage, whether temporary or permanent, ensuring that patients remain as little as possible in the hospital environment, as well as having a drug therapy with the end result is the prevention or cure of diseases, and also effective in the palliative treatment

Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2017-07-07T17:29:02Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Sandra Hernandez Morais de Araújo - 2017.pdf: 3596744 bytes, checksum: 396468c02a05d61bf35172317ac7f3d7 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-07-10T14:45:10Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Sandra Hernandez Morais de Araújo - 2017.pdf: 3596744 bytes, checksum: 396468c02a05d61bf35172317ac7f3d7 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-10T14:45:10Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Sandra Hernandez Morais de Araújo - 2017.pdf: 3596744 bytes, checksum: 396468c02a05d61bf35172317ac7f3d7 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2017-05-30 / Introduction: The use of Psychoactive Substances (PS) brings problems in several areas of the subject's life such as: health, psychological and social. Epidemiological studies show that it is in the passage from childhood to adolescence that the use begins. In Brazil, the treatment is preferentially done in the Centers of Psychosocial Care and in them are offered psychosocial and pharmacological interventions and the combination of them. Pharmacological interventions can be used to stabilize, detoxify, ameliorate withdrawal symptoms and prevent relapse. The pharmacist plays an important role in the safe and effective use of medicines in children and adolescents, since it can prevent identifying, evaluating and intervening in problems related to pharmacotherapy. Objective: to analyze the use of drugs by users of the Psychosocial Care Center Alcohol and Drugs Infanto Juvenil 24 hours (CPCAD adi III). Methodology: an analytical and quantitative cross-sectional study, carried out by reviewing medical records. The medical records of users who were younger than 18 years of age and with prescription of medicines were included and the medical records that were not filled out were excluded. Potential drug interactions (PDI) were analyzed using the Micromedex® and Medscape® database. Descriptive and bi-and multivariate logistic regression analyzes were performed considering a statistically significant relationship p≤0.5. Results: Of the 159 records used in the study, 71.7% were male subjects with mean age of 16 ± 1.9 years, incomplete elementary schooling (88%) and the search for treatment occurred in 55, 3% by judicial measure. Among the diagnostic hypotheses, the most frequent were mental and behavioral disorders due to the use of multiple drugs and the use of other psychoactive substances (F19) 34.9% and mental and behavioral disorders associated with the use of cannabinoids (F12) With 17.2%. The age of first use of SP was on average 12.4 ± 1.90 years. The most used PS was Cannabis (37.2%). The most prescribed drugs were the N03A (antiepileptic) 39.94% and N05A (antipsychotic) 34.83%% groups. A total of 815 PDI were found per type of interaction, 352 drugcannabis, 139 drug-ethanol, 125 drug-foods, 99 drug-tobacco, 83 drug-drug, and 17 drug-cocaine. Regarding the severity of the PDI found, 59.4% were moderate, 23.8% were secondary, 15.7% were serious and 1.1% were contraindicated. The drugs that presented the most PDI were chlorpromazine (32.3%) and diazepam (19.6%). Conclusion: the adolescents were the majority of males, the diagnostic hypothesis that had the highest frequency was that of mental and behavioral disorder due to the use of SPA (F-19). The use of PS was on average at 12 years of age and the most consumed PS was marijuana. The most commonly prescribed drugs were valproic acid (30.63%) and chlorpromazine (20.72%). It was found of 815 PDI with 59.4% classified as moderate. The factor involved in polypharmacy was total PDI and among the factors involved in the occurrence of total PDI were: being studying and the amount of diagnostic hypothesis. In view of the high PDI index, the relationship with polypharmacy and a high number of diagnostic hypotheses, it is necessary to increase the attention of health professionals regarding the topic and the development of protocols to support decision making. / Introdução: o uso de Substâncias Psicoativas (SPA) acarretam problemas em diversas áreas da vida do sujeito tais como: na saúde, psicológicos e sociais. Estudos epidemiológicos mostram que é na passagem da infância para a adolescência que se inicia o uso. No Brasil, o tratamento é feito preferencialmente nos Centros de Atenção Psicossocial e neles são ofertadas intervenções psicossociais e farmacológicas e a combinação delas. As intervenções farmacológicas podem ser utilizadas para estabilizar, desintoxicar, melhora dos sintomas de abstinência e evitar recaídas. O farmacêutico exerce papel importante na utilização segura e eficaz de medicamentos em crianças e adolescentes, pois o mesmo pode prevenir identificar, avaliar e intervir nos problemas relacionados à farmacoterapia. Objetivo: analisar a utilização de medicamentos por usuários do Centro de Atenção Psicossocial Álcool e Drogas Infanto Juvenil 24 horas (CAPS adi III). Metodologia: estudo transversal analítico e quantitativo, realizado por meio da revisão de prontuários. Foram incluídos os prontuários dos usuários que eram menores de 18 anos de idades e com prescrição de medicamentos e foram excluídos os prontuários que não estavam devidamente preenchidos. As potenciais interações medicamentosas (PIM) foram analisadas por meio do banco de dados Micromedex® e Medscape®. Foram realizadas análises descritivas e de regressão logística bi e multivariada considerando relação estatística significante p≤0,5. Resultados: dos 159 prontuários utilizados no estudo, 71,7% eram sujeitos do sexo masculino com a média de idade de 16 ± 1,9 anos, escolaridade ensino fundamental incompleto (88%) e a busca pelo tratamento deu-se em 55,3% por medida judicial. Dentre as hipóteses diagnósticas, as que apresentaram maior proporção foram os transtornos mentais e comportamentais decorrentes do uso de múltiplas drogas e do uso de outras substâncias psicoativas (F19) 34,9% e transtornos mentais e comportamentais associados com o uso de canabinóides (F12) com 17,2%. A idade do primeiro uso de SPA foi em média de 12,4 ±1,90 anos. A SPA mais utilizada foi a Cannabis (37,2%). Os medicamentos mais prescritos foram os grupos N03A (antiepilépticos) 39,94% e N05A (antipsicóticos) 34,83%%. Foram encontradas 815 PIM e por tipo de interação, foram encontradas 352 medicamento-cannabis, 139 medicamento-etanol, 125 medicamentoalimento, 99 medicamento-tabaco, 83 medicamento-medicamento e 17 medicamento-cocaína. Em relação a gravidade das PIM encontradas foram 59,4% moderadas, 23,8% secundárias, 15,7% graves e 1,1% contraindicado. Os medicamentos que mais apresentaram as PIM foram a clorpromazina (32,3%) e o diazepam (19,6 %). Conclusão: os adolescentes eram a maioria do sexo masculino, a hipótese diagnóstica que teve a maior frequência foi a de transtorno mental e comportamental devido ao uso de SPA (F-19). O uso de SPA foi em média aos 12 anos de idade e a SPA mais consumida foi a maconha. Os medicamentos mais prescritos foram: ácido valpróico (30,63%) e clorpromazina (20,72%). Encontrou-se de 815 PIM com 59,4% classificadas como moderada. O fator envolvido na polifarmácia foi o total de PIM e dentre os fatores envolvidos na ocorrência do total PIM, foram: estar estudando e a quantidade de hipóteses diagnóstica. Diante do alto índice de PIM, a relação com polifarmácia e alto número de hipóteses diagnósticas, faz-se necessário maior atenção dos profissionais de saúde quanto ao tema e desenvolvimento de protocolos para suporte na tomada de decisão.