Vários aspectos fisiopatogênicos da cardiomiopatia chagásica crônica (CCC) ainda carecem de elucidação, principalmente os mecanismos que determinam o aparecimento da lesão miocárdica crônica apenas em fase bastante tardia, 2 a 3 décadas após a fase aguda da doença. Evidências experimentais e clínicas apontam para uma participação da isquemia microvascular neste processo lento de progressão da cardiomiopatia. Defeitos de perfusão miocárdica (DP) são frequentes na CCC, mas as alterações teciduais associadas e seu significado fisiopatológico ainda não são claros. Neste cenário, o emprego do modelo experimental em hamster que reproduz a fase crônica da CCC após 6 meses da infecção, poderia fornecer observações valiosas sobre esses mecanismos fisiopatogênicos. Dessa forma, o presente estudo objetivou empregar imagens in vivo para investigar a correlação entre as alterações de perfusão com a gravidade da disfunção miocárdica na CCC assim como as alterações histopatológicas subjacentes em modelo experimental em hamsters. Para tanto, hamsters sírios fêmeas (n=60) foram infectados com 3,5x 104 ou 105 formas tripomastigotas sanguíneas de T. cruzi (cepa Y) enquanto um grupo de animais (n=8) recebeu inóculo de salina. Os animais foram investigados após 6 ou 10 meses de infecção, empregando-se imagens in vivo da perfusão miocárdica com SPECT-Sestamibi-Tc99m de alta resolução e da função sistólica segmentar e global do ventrículo esquerdo (VE) com Ecocardiograma 2D. Procedeu-se à análise histológica para quantificação regional de intensidade de inflamação, extensão de fibrose e densidade microvascular. Utilizou-se segmentação do VE em 13 segmentos para todos os métodos de análise. Dos 34 animais infectados que sobreviveram ao final do estudo, 10 (29%) apresentaram fração de ejeção (FE) reduzida (48,5±11,4%) em relação aos controles (82,4±5,5%), p<0,0001. Entre os 24 animais com FE preservada (82,9±5,5%, p>0,05 em comparação ao controle), 8 (33%) apresentavam alterações de mobilidade parietal segmentar (MPS) que predominaram nos segmentos apicais, inferiores e póstero-laterais. Os animais com FE rebaixada apresentaram maior intensidade de inflamação quando comparados a todos os outros animais, maior extensão de fibrose somente quando comparados aos animais controles, mas semelhante densidade microvascular. O escore de MPS correlacionou-se com a FE (r=-0,60; p=0,0002), com a inflamação (r=0,53 - p=0,0014), mas não exibiu correlação com a fibrose (r=0,25 - p=0,16) e densidade microvascular (r=0,24; p=0,17). Defeitos perfusionais (DP) estavam presentes em 17 (50%) dos animais infectados e não apresentaram correlação topográfica com fibrose transmural. Os animais com perfusão alterada, quando comparados aos animais sem DP, exibiram menor FE (65±21 e 81±9%, p<0,01), maior inflamação (172,8±89 e 111,5±54n/mm²; p=0,04), maior escore de MPS (1,44±0,5 e 1,04±0,05; p=0,003), mas semelhante extensão de fibrose (8,4±3,9; 6,6±3,2%/mm2; p=0,06) e densidade dos vasos da microcirculação (0,69±0,5 e 0,57±0,2%/mm2; p= 0,6). Observou-se associação topográfica significativa entre presença de DP e alteração de MPS (p<0,01). De todos os segmentos analisados (n=438), aqueles exibindo alteração de MPS em comparação aos com MPS normal, apresentaram maior fibrose (9,34±5,7 e 7±6,3%/mm2, p<0,0001); maior inflamação (218±111,6 e 124,5±84,8n/mm², p<0,0001), mas semelhante densidade de microvasos (0,72±0,66 e 0,62±0,38%/mm2, p=0,89). Os segmentos com DP quando comparados aos segmentos sem defeitos mostraram maior inflamação (175,8±145; 111,6±69,2n/mm²; p=0,001), maior escore de MPS (1,65±0,6; 1,1±0,4; p<0,0001), entretanto com semelhante extensão de fibrose (10,5±18,6; 7,4±6,2%/mm2; p=0,37) e de densidade microvascular (0,72±0,64; 0,63±0,5%/mm2; p=0,38). Os resultados mostram que as alterações da MPS são frequentes, ocorrendo em animais com desempenho global ainda preservado. Os DP em CCC são topograficamente correlacionados a alterações inflamatórias que são intensas o suficiente para promover disfunção sistólica regional e global do VE. O fato destes distúrbios não serem devidos à fibrose transmural abre a possibilidade de que as intervenções terapêuticas destinadas a reduzir o grau de inflamação do miocárdio e/ou da hipoperfusão possam se acompanhar de recuperação da função sistólica cardíaca e impactar favoravelmente na história natural da CCC. / Several pathophysiological aspects of chronic Chagas cardiomyopathy still need elucidation, specially the mechanisms that determine the development of chronic myocardial injury, 2-3 decades after the acute phase of the disease. Experimental and clinical evidence suggest the participation of microvascular ischemia in this slow progression of cardiomyopathy. Myocardial perfusion defects (PD) are frequent in CCC, but its underlying tissue changes and pathophysiologic mechanisms are unclear. In this scenario, the use of experimental hamster model that reproduces the chronic phase of the CCC after 6 months of infection, would provide valuable insights into the pathophysiological mechanisms. Therefore, the present study aimed to employ in vivo images to investigate the presence of perfusion changes and its correlation with left ventricular systolic dysfunction and underlying histopathological changes in an experimental model in hamsters. For this purpose, female Syrian hamsters (n=60) were infected with 3,5x 104 or 105 trypomastigotes forms of T. cruzi (Y-strain) while a group of animals (n=8) has received saline inoculum. The animals were investigated after 6 or 10 months infection, employing in vivo high-resolution Sestamibi-Tc-99m-SPECT imaging of myocardial perfusion and segmental and global systolic function of the left ventricle (LV) with 2D echocardiography. Histological analysis was performed to quantify regional intensity inflammation, extension of fibrosis and microvascular density. Were used 13 segments for LV segmentation for all imaging methods. Among the 34 infected animals who survived at the end of the study, 10 (29%) showed reduced ejection fraction (EF) (48,5±11,4%) compared to controls (82,4±5,5%), p<0,0001. Among the 24 animals with preserved EF (82,9±5,5%, p>0,05 compared to controls), 8 (33%) showed abnormal segmental wall motion (SWM) that predominated in the apical, inferior and posterolateral. Animals with reduced EF showed more intensive inflammation compared to other animals, greater extension of fibrosis only when compared to controls, but similar microvascular density. The score of SWM correlated with the EF (r=-0,60; p=0,0002), with inflammation (r=0,53 - p=0,0014), but showed no correlation with fibrosis (r=0,25 - p=0,16) and microvascular density (r=0,24; p=0,17). PD were present in 17 (50%) infected animals and showed no topographic correlation with transmural scar. Animals with altered perfusion, compared to animals without PD, exhibited lower EF (65±21 and 81±9%, p<0,01), more intense inflammation (172,8±89 and 111,5±54n/mm²; p=0,04), higher score of SWM (1,44±0,5 and 1,04±0,05; p=0,003), but similar extension of fibrosis (8,4±3,9; 6,6±3,2%/mm2; p=0,06) and microvascular density (0,69±0,5 and 0,57±0,2%/mm2; p= 0,6). There was significant topographic association between the presence of PD and abnormal SWM (p<0,01). Of all segments analyzed (n=438), those showing change in SWM compared with the normal SWM, showed more fibrosis (9,34±5,7 and 7±6,3%/mm2, p<0,0001); more intense inflammation (218±111,6 and 124,5±84,8n/mm², p<0,0001), but similar microvascular density (0,72±0,66 and 0,62±0,38%/mm2, p=0,89). The segments with PD compared to segments without defects showed more intense inflammation (175,8±145; 111,6±69,2n/mm²; p=0,001), higher score of SWM (1,65±0,6; 1,1±0,4; p<0,0001), however with similar extension of fibrosis (10,5±18,6; 7,4±6,2%/mm2; p=0,37) and microvascular density (0,72±0,64; 0,63±0,5%/mm2; p=0,38). The results show that changes in SWM are frequent, occurring in animals with global performance still preserved. The PD in experimental CCC are topographically correlated with inflammatory changes that are intense enough to enough to cause wall motion impairment. The fact that these derangements are not due to fibrosis opens the possibility that therapeutic interventions aimed at reducing the degree of myocardial inflammation and/or hypoperfusion may favorably impact on the natural history of this model of experimental CCC.

Fundamento: Distúrbios da perfusão miocárdica (DPM) é um achado comum na cardiomiopatia chagásica crônica (CCC), mas não é claro se essas alterações podem preceder a progressão da disfunção sistólica e da lesão tecidual fibrosante do ventrículo esquerdo (VE). Nós investigamos a evolução temporal das alterações da perfusão miocárdica e suas correlações com a disfunção sistólica e histopatologia do VE em um modelo experimental de CCC. Métodos: Foram estudados Hamsters sírios fêmeas (n=40) infectados com 3,5x104 formas tripomastigotas sanguíneas de T. cruzi (cepa Y) e seus respectivos controles (n=12). Os animais sobreviventes (controles, n= 10; infectados, n= 22) foram submetidos aos exames de imagem in vivo 2, 4, 6, 8 e 10 meses após a infecção. SPECT de alta resolução com 99mTcsestamibi foi utilizada para avaliar o tamanho do DPM pela construção de mapas polares considerando como limiar de captação as contagens abaixo de 50% em relação ao pixel de máxima contagem. A função e morfologia do VE foram avaliadas pelo ecocardiograma-2D. As medidas obtidas foram a fração de ejeção (FEVE) e os diâmetros sistólico e diastólico do ventrículo esquerdo (DSVE e DDVE). Os animais foram submetidos a imagens de PET para avaliação de viabilidade e inflamação miocárdica com 18F-FDG 10 meses após infecção. As imagens de PET foram co-registradas com as imagens de SPECT. A análise histopatológica incluiu a quantificação da intensidade de inflamação e da extensão de fibrose. A avaliação das diferenças entre os dois grupos ao longo do tempo foi realizada por meio da análise de variância (ANOVA) para modelos mistos de medidas repetidas. Adicionalmente, foi realizada uma análise de variância (ANOVA) considerando animais controles e dois subgrupos de animais infectados (com e sem disfunção do VE). Resultados: Na análise de variância para modelos mistos, não foi observada diferença significativa no comportamento da FEVE entre os grupos ao longo do tempo (valor-p da interação grupos#tempo= 0,06). Houve aumento progressivo do DSVE (valor-p da interação grupos#tempo< 0,001), do DDVE (valor-p da interação grupos#tempo< 0,001) e dos DPM (valor-p da interação grupos#tempo= 0,03) nos animais infectados com a diferença nessas variáveis sendo observada a partir de 8m pós-infecção. Dos animais infectados sobreviventes até o final do estudo, 8 de 22 (36%) apresentaram queda significativa da FEVE após 8 (%; 60±11 vs 70±3 vs 70±5, p=0,007) e 10 (%; 54±9 vs 70±3 vs 70±3, p<0,0001) meses de infecção quando comparados aos animais controles e animais infectados sem disfunção sistólica do VE, respectivamente. Entretanto, nesse subgrupo de animais, a deterioração da perfusão foi significativa a partir de 6 meses de infecção. Os DPM em fases mais precoces se correlacionaram com a FEVE, com os diâmetros do VE tardios e com a fibrose miocárdica. Além disso, o DPM no 6º mês se correlacionou com queda da FEVE do 6º para o 10º mês após infecção (r= 0,56, p=0,0008). DPM ocorreram em frequência e topografia comparável a doença humana, em regiões de miocárdio viável e topograficamente correlacionados com maior captação regional de 18F-FDG sugerindo correlação entre a inflamação e a deterioração da perfusão miocárdica, confirmada pelo estudo histológico.Conclusão: Defeitos de perfusão em repouso precede o desenvolvimento e se correlaciona com a deterioração ulterior da disfunção sistólica e da lesão tecidual do VE na CCC experimental. DPM foi topograficamente associado a captação elevada de 18F-FDG sugerindo correlação entre a inflamação e a deterioração da perfusão miocárdica. Nossos resultados sugerem que DPM pode ser um marcador substituto de inflamação miocárdica na CCC levantando a possibilidade da utilização de imagens de perfusão na estratificação de risco e monitorização da evolução dessa doença miocárdica. / Background: Myocardial perfusion defects (MPD) is a common finding in Chronic Chagas cardiomyopathy (CCC), but it is unclear if the perfusion late derangement can precede the left ventricular (LV) systolic dysfunction and fibrosis. We investigated the time-course of myocardial perfusion changes and the correlation with the histology and the progression of LV systolic dysfunction in an experimental model of CCC. Methods: The study included 40 female Syrian hamsters infected with 3.5x104 trypomastigotes forms of T. cruzi Y-strain and their respective controls (n=10). Surviving animals (22 infected and 10 controls) were submitted to in vivo imaging 2, 4, 6, 8 and 10- months afterwards. Rest high-resolution SPECT imaging using 99mTc-sestamibi was used to assess MPD extension that was analyzed by using polar maps considering the threshold <50% uptake compared to the maximum. The left ventricular ejection fraction (LVEF) and the systolic and diastolic diameter (LVSD and LVDD) were assessed by using 2Dechocardiogram. The animals underwent PET imaging using 18F-FDG for assessment of myocardial viability and inflammation. Histological analysis included quantification of myocardial inflammation intensity and fibrosis extension. Two way ANOVA was used for mixed models of repeated measured between two groups over the time. Additionally, one way ANOVA was used for three groups regarding the myocardial involvement within infected animals. Results: The two way ANOVA did not reveal difference in the LVEF between the groups over the time (p-value of interaction groups#time= 0.06). LVSD, LVDD and MPD presented progressive increase in infected animals (p-value of interaction groups#time< 0.05) and the differences were observed from 8 months after infection. Eight out of 22 (36%) surviving infected animals showed significant LV ejection fraction (LVEF) deterioration after 8-months (%; 60±11 vs 70±3 vs 70±5, p=0.007) and 10-months (%; 54±9 vs 70±3 vs 70±3, p<0.0001) compared to control and infected animals without systolic disfunction, respectively. However, MPD in infected animals showing LV systolic disfunction displayed significant progressive deterioration 6 monts after infection. Early stages of MPD correlated with the late values of LVEF, LVSD, LVDD and myocardial fibrosis. Moreover, MPD at 6-months correlated with the LVEF decrease from 6 to 10 months after infection (r= 0,56, p=0,0008). MPD exhibited frequency and topographic similarities with human CCC. Also, MPD correspond to metabolically viable myocardium and correlates topographically with higher 18F-FDG uptake suggesting MPD due to myocardial inflammation which was confirmed by histologic analysis. Conclusions: Rest MPD precedes the development and correlates with the ulterior fibrosis and deterioration of LV systolic dysfunction in experimental CCC. The MPD was topographically associated with elevated 18F-FDG uptake, suggesting a correlation between inflammation and the myocardial perfusion derangement. Our findings suggest that MPD maybe a surrogated marker of myocardial inflammation in CCC and raise the possibility of using perfusion imaging for risk stratification and monitoring the course of this myocardial disease.

Fundamento: Distúrbios da perfusão miocárdica (DPM) é um achado comum na cardiomiopatia chagásica crônica (CCC), mas não é claro se essas alterações podem preceder a progressão da disfunção sistólica e da lesão tecidual fibrosante do ventrículo esquerdo (VE). Nós investigamos a evolução temporal das alterações da perfusão miocárdica e suas correlações com a disfunção sistólica e histopatologia do VE em um modelo experimental de CCC. Métodos: Foram estudados Hamsters sírios fêmeas (n=40) infectados com 3,5x104 formas tripomastigotas sanguíneas de T. cruzi (cepa Y) e seus respectivos controles (n=12). Os animais sobreviventes (controles, n= 10; infectados, n= 22) foram submetidos aos exames de imagem in vivo 2, 4, 6, 8 e 10 meses após a infecção. SPECT de alta resolução com 99mTcsestamibi foi utilizada para avaliar o tamanho do DPM pela construção de mapas polares considerando como limiar de captação as contagens abaixo de 50% em relação ao pixel de máxima contagem. A função e morfologia do VE foram avaliadas pelo ecocardiograma-2D. As medidas obtidas foram a fração de ejeção (FEVE) e os diâmetros sistólico e diastólico do ventrículo esquerdo (DSVE e DDVE). Os animais foram submetidos a imagens de PET para avaliação de viabilidade e inflamação miocárdica com 18F-FDG 10 meses após infecção. As imagens de PET foram co-registradas com as imagens de SPECT. A análise histopatológica incluiu a quantificação da intensidade de inflamação e da extensão de fibrose. A avaliação das diferenças entre os dois grupos ao longo do tempo foi realizada por meio da análise de variância (ANOVA) para modelos mistos de medidas repetidas. Adicionalmente, foi realizada uma análise de variância (ANOVA) considerando animais controles e dois subgrupos de animais infectados (com e sem disfunção do VE). Resultados: Na análise de variância para modelos mistos, não foi observada diferença significativa no comportamento da FEVE entre os grupos ao longo do tempo (valor-p da interação grupos#tempo= 0,06). Houve aumento progressivo do DSVE (valor-p da interação grupos#tempo< 0,001), do DDVE (valor-p da interação grupos#tempo< 0,001) e dos DPM (valor-p da interação grupos#tempo= 0,03) nos animais infectados com a diferença nessas variáveis sendo observada a partir de 8m pós-infecção. Dos animais infectados sobreviventes até o final do estudo, 8 de 22 (36%) apresentaram queda significativa da FEVE após 8 (%; 60±11 vs 70±3 vs 70±5, p=0,007) e 10 (%; 54±9 vs 70±3 vs 70±3, p<0,0001) meses de infecção quando comparados aos animais controles e animais infectados sem disfunção sistólica do VE, respectivamente. Entretanto, nesse subgrupo de animais, a deterioração da perfusão foi significativa a partir de 6 meses de infecção. Os DPM em fases mais precoces se correlacionaram com a FEVE, com os diâmetros do VE tardios e com a fibrose miocárdica. Além disso, o DPM no 6º mês se correlacionou com queda da FEVE do 6º para o 10º mês após infecção (r= 0,56, p=0,0008). DPM ocorreram em frequência e topografia comparável a doença humana, em regiões de miocárdio viável e topograficamente correlacionados com maior captação regional de 18F-FDG sugerindo correlação entre a inflamação e a deterioração da perfusão miocárdica, confirmada pelo estudo histológico.Conclusão: Defeitos de perfusão em repouso precede o desenvolvimento e se correlaciona com a deterioração ulterior da disfunção sistólica e da lesão tecidual do VE na CCC experimental. DPM foi topograficamente associado a captação elevada de 18F-FDG sugerindo correlação entre a inflamação e a deterioração da perfusão miocárdica. Nossos resultados sugerem que DPM pode ser um marcador substituto de inflamação miocárdica na CCC levantando a possibilidade da utilização de imagens de perfusão na estratificação de risco e monitorização da evolução dessa doença miocárdica. / Background: Myocardial perfusion defects (MPD) is a common finding in Chronic Chagas cardiomyopathy (CCC), but it is unclear if the perfusion late derangement can precede the left ventricular (LV) systolic dysfunction and fibrosis. We investigated the time-course of myocardial perfusion changes and the correlation with the histology and the progression of LV systolic dysfunction in an experimental model of CCC. Methods: The study included 40 female Syrian hamsters infected with 3.5x104 trypomastigotes forms of T. cruzi Y-strain and their respective controls (n=10). Surviving animals (22 infected and 10 controls) were submitted to in vivo imaging 2, 4, 6, 8 and 10- months afterwards. Rest high-resolution SPECT imaging using 99mTc-sestamibi was used to assess MPD extension that was analyzed by using polar maps considering the threshold <50% uptake compared to the maximum. The left ventricular ejection fraction (LVEF) and the systolic and diastolic diameter (LVSD and LVDD) were assessed by using 2Dechocardiogram. The animals underwent PET imaging using 18F-FDG for assessment of myocardial viability and inflammation. Histological analysis included quantification of myocardial inflammation intensity and fibrosis extension. Two way ANOVA was used for mixed models of repeated measured between two groups over the time. Additionally, one way ANOVA was used for three groups regarding the myocardial involvement within infected animals. Results: The two way ANOVA did not reveal difference in the LVEF between the groups over the time (p-value of interaction groups#time= 0.06). LVSD, LVDD and MPD presented progressive increase in infected animals (p-value of interaction groups#time< 0.05) and the differences were observed from 8 months after infection. Eight out of 22 (36%) surviving infected animals showed significant LV ejection fraction (LVEF) deterioration after 8-months (%; 60±11 vs 70±3 vs 70±5, p=0.007) and 10-months (%; 54±9 vs 70±3 vs 70±3, p<0.0001) compared to control and infected animals without systolic disfunction, respectively. However, MPD in infected animals showing LV systolic disfunction displayed significant progressive deterioration 6 monts after infection. Early stages of MPD correlated with the late values of LVEF, LVSD, LVDD and myocardial fibrosis. Moreover, MPD at 6-months correlated with the LVEF decrease from 6 to 10 months after infection (r= 0,56, p=0,0008). MPD exhibited frequency and topographic similarities with human CCC. Also, MPD correspond to metabolically viable myocardium and correlates topographically with higher 18F-FDG uptake suggesting MPD due to myocardial inflammation which was confirmed by histologic analysis. Conclusions: Rest MPD precedes the development and correlates with the ulterior fibrosis and deterioration of LV systolic dysfunction in experimental CCC. The MPD was topographically associated with elevated 18F-FDG uptake, suggesting a correlation between inflammation and the myocardial perfusion derangement. Our findings suggest that MPD maybe a surrogated marker of myocardial inflammation in CCC and raise the possibility of using perfusion imaging for risk stratification and monitoring the course of this myocardial disease.

A doença de Chagas ainda permanece como um importante problema de saúde em regiões endêmicas na América Latina, onde se estima 8 a 10 milhões de infectados. A isquemia microvascular é frequente na cardiomiopatia chagásica crônica (CCC) e pode estar envolvida nos processos fisiopatogênicos que levam à disfunção sistólica ventricular esquerda (DSVE). Lança-se a hipótese que a redução da isquemia microvascular possa atenuar a progressão da DSVE na CCC. Desta forma, nosso objetivo foi avaliar os efeitos do uso prolongado do dipiridamol (DIPI), um agente vasodilatador da microcirculação coronária, sobre a perfusão miocárdica e sobre a função sistólica do ventrículo esquerdo mediante emprego de métodos de imagem in vivo. Foram utilizados 60 hamsters fêmeas adultas divididas em: animais infectados com T. cruzi e tratados com DIPI (Chagas + DIPI, n=15); infectados tratados com placebo (Chagas + Placebo, n=15); animais não infectados, tratados com DIPI (Controle + DIPI, n=15) e tratados com placebo (Controle + placebo, n=15). Após 6 meses de infecção (condição basal), os animais foram submetidos a ecocardiograma e a cintilografia de perfusão miocárdica por SPECT com Sestamibi-Tc99m. Em seguida, foram tratados com injeções intraperitoneais de DIPI (4mg/Kg) duas vezes ao dia ou igual volume de salina, durante 30 dias. Após o tratamento, os animais foram reavaliados com os mesmos métodos de imagem e a seguir sofreram eutanásia e o tecido cardíaco foi preparado para análise histológica quantitativa para extensão de fibrose (coloração de picrosírius vermelho) e do infiltrado inflamatório (coloração de hematoxilinaeosina). Na condição basal os animais do grupo Chagas + placebo e Chagas + DIPI apresentaram maior área de defeito de perfusão (19,2 ± 5,4% e 20,9 ± 4,2%, respectivamente, quando comparados aos grupos controle + placebo e controle + DIPI (3,8 ± 0,7% e 3,6 ± 0,9%, respectivamente), p=0<0,05, mas valores semelhantes de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), p=0,3, e de diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (DdVE,), p=0,2. Após o tratamento, observou-se redução significativa dos defeitos de perfusão somente no grupo Chagas + DIPI (p=0,02). Quando comparados os valores basais e após tratamento, os animais dos grupos Chagas + DIPI e Chagas + placebo apresentaram redução da FEVE (65,3 ± 2,5% para 53,6 ± 1,9% e 69,3 ± 1,4% para 54,4 ± 2,5%, respectivamente (p<0,001), e aumento do DdVE de 0,68 ± 0,5 cm para 0,76 ±0,17 cm e 0,64 ± 0,01 cm para 0,71 ± 0,23 cm, respectivamente (p<0,002). Na análise histológica quantitativa, observou-se maior número de núcleos de células inflamatórias mononucleares nos grupos Chagas + DIPI (998,1 ± 116,0 cel/mm²) e Chagas + Placebo (1191,4 ± 133,2 cel/mm²) quando comparados aos grupos Controle + DIPI (396,5 ± 28,3 cel/mm²) e Controle + Placebo (257,1 ± 21,6 cel/mm²), p=0,05. A porcentagem de fibrose foi maior nos grupos Chagas + DIPI (4,7 ± 0,4%) e Chagas + Placebo (5,4 ± 0,2%) quando comparados com o grupo controle + Placebo (3,2 ± 0,3%). Não houve diferença entre os grupos Chagas + DIPI e Chagas + Placebo em ambas as variáveis da histologia. Conclusões: O uso prolongado de DIPI em animais com CCC associou-se à significativa redução dos defeitos de perfusão miocárdica avaliados in vivo. Contudo, a resolução da isquemia microvascular mediante emprego de DIPI não impediu a progressão da disfunção ventricular esquerda. Esses resultados sugerem que a isquemia microvascular não seja um mecanismo lesivo miocárdico central no complexo fisiopatogênico neste modelo de CCC. É plausível supor que a isquemia microvascular seja um marcador da presença de processo lesivo subjacente, provavelmente de natureza inflamatória. / Chagas disease continues to be an important public health problem in endemic regions of Latin America, where 8 to 10 million infected people are estimated to live. Microvascular ischemia is frequent in chronic chagasic cardiomyopathy (CCC) and may be involved in the physiopathogenic processes that lead to left ventricular systolic dysfunction (LVSD). The hypothesis is raised that reduction of microvascular ischemia may attenuate the progression of LVSD in CCC. Thus, our objective was to assess the effects of prolonged use of dipyridamole (DIPY), a coronary microvascular dilator agent, on myocardial perfusion and on left ventricular systolic function using imaging methods in vivo. A total of 60 adult female hamsters were divided into the following groups: T. cruzi-infected animals treated with DIPY (Chagas + DIPY, n=15); infected animals treated with placebo (Chagas + Placebo, n=15); uninfected animals treated with DIPY (Control + DIPY, n=15) and treated with placebo (Control + placebo, n=15). After 6 months of infection (baseline condition), the animals were submitted to an echocardiogram and to rest myocardial perfusion scintigraphy by SPECT with SestamibiTc99m. Next, the animals were treated with intraperitoneal injections of DIPY (4 mg/kg) twice a day or with an equal volume of saline for 30 days. After treatment, the animals were reevaluated by the same imaging methods and euthanized. Cardiac tissue was prepared for quantitative histological analysis of the extent of fibrosis (picrosirius red staining) and of the inflammatory infiltrate (hematoxylin-eosin staining). At baseline, the group Chagas + placebo and Chagas + DIPY showed a larger area of perfusion defect (19.2 ± 5.4% and 20.9 ± 4.2%, respectively) compared to control + placebo and control + DIPY (3.8 ± 0.7% e 3.6 ± 0.9%, respectively), p<0.05, but similar left ventricular ejection fraction (LVEF), p=0.3, and left ventricular diastolic diameter (LVdD), p=0.2. After treatment, a significant reduction of perfusion defects was observed only in the Chagas + DIPY group (p=0.02). When the values after treatment were compared to baseline values, Chagas + DIPY and Chagas + placebo animals showed a reduction of LVEF (from 65.3 ± 2.5% to 53.6 ± 1.9% and from 69.3 ± 1.4% to 54.4 ± 2.%5, respectively), p<0.001, and an increase of LVdD from 0.68 ± 0,15 cm to 0.76 ± 0.17 cm and from 0.64 ± 0.01 cm to 0.70 ± 0,02 cm, respectively, p<0.002. Quantitative histological analysis revealed a larger number of nuclei of mononuclear inflammatory cells in the Chagas + DIPY (998.1 ± 116.0 cel/mm²) and Chagas + Placebo (1191.4 ± 133.2 cells/mm²) groups compared to the Control + DIPY (396.5 ± 28.3 cells/mm²) and Control + Placebo (257.1 ± 21.6 cells/mm²) groups, p=0.05. The percentage of fibrosis was higher in the Chagas + DIPY (4.7 ± 0.4%) and Chagas + Placebo (5.4 ± 0.2%) groups compared to the Control + Placebo group (3.2 ± 0.3%). There was no difference between the Chagas + DIPY and Chagas + Placebo groups regarding the two histological variables. Conclusions: The prolonged use of DIPY in animals with CCC was associated with a significant reduction of myocardial perfusion defects assessed in vivo. However, the resolution of microvascular ischemia with the use of DIPY did not prevent the progression of left ventricular dysfunction. These results suggest that microvascular ischemia may not be a central myocardial injury mechanism in the physiopathogenic complex of this CCC model. It is plausible to assume that microvascular ischemia may be a marker of the presence of an underlying injury process probably of an inflammatory nature.

Vários aspectos fisiopatogênicos da cardiomiopatia chagásica crônica (CCC) ainda carecem de elucidação, principalmente os mecanismos que determinam o aparecimento da lesão miocárdica crônica apenas em fase bastante tardia, 2 a 3 décadas após a fase aguda da doença. Evidências experimentais e clínicas apontam para uma participação da isquemia microvascular neste processo lento de progressão da cardiomiopatia. Defeitos de perfusão miocárdica (DP) são frequentes na CCC, mas as alterações teciduais associadas e seu significado fisiopatológico ainda não são claros. Neste cenário, o emprego do modelo experimental em hamster que reproduz a fase crônica da CCC após 6 meses da infecção, poderia fornecer observações valiosas sobre esses mecanismos fisiopatogênicos. Dessa forma, o presente estudo objetivou empregar imagens in vivo para investigar a correlação entre as alterações de perfusão com a gravidade da disfunção miocárdica na CCC assim como as alterações histopatológicas subjacentes em modelo experimental em hamsters. Para tanto, hamsters sírios fêmeas (n=60) foram infectados com 3,5x 104 ou 105 formas tripomastigotas sanguíneas de T. cruzi (cepa Y) enquanto um grupo de animais (n=8) recebeu inóculo de salina. Os animais foram investigados após 6 ou 10 meses de infecção, empregando-se imagens in vivo da perfusão miocárdica com SPECT-Sestamibi-Tc99m de alta resolução e da função sistólica segmentar e global do ventrículo esquerdo (VE) com Ecocardiograma 2D. Procedeu-se à análise histológica para quantificação regional de intensidade de inflamação, extensão de fibrose e densidade microvascular. Utilizou-se segmentação do VE em 13 segmentos para todos os métodos de análise. Dos 34 animais infectados que sobreviveram ao final do estudo, 10 (29%) apresentaram fração de ejeção (FE) reduzida (48,5±11,4%) em relação aos controles (82,4±5,5%), p<0,0001. Entre os 24 animais com FE preservada (82,9±5,5%, p>0,05 em comparação ao controle), 8 (33%) apresentavam alterações de mobilidade parietal segmentar (MPS) que predominaram nos segmentos apicais, inferiores e póstero-laterais. Os animais com FE rebaixada apresentaram maior intensidade de inflamação quando comparados a todos os outros animais, maior extensão de fibrose somente quando comparados aos animais controles, mas semelhante densidade microvascular. O escore de MPS correlacionou-se com a FE (r=-0,60; p=0,0002), com a inflamação (r=0,53 - p=0,0014), mas não exibiu correlação com a fibrose (r=0,25 - p=0,16) e densidade microvascular (r=0,24; p=0,17). Defeitos perfusionais (DP) estavam presentes em 17 (50%) dos animais infectados e não apresentaram correlação topográfica com fibrose transmural. Os animais com perfusão alterada, quando comparados aos animais sem DP, exibiram menor FE (65±21 e 81±9%, p<0,01), maior inflamação (172,8±89 e 111,5±54n/mm²; p=0,04), maior escore de MPS (1,44±0,5 e 1,04±0,05; p=0,003), mas semelhante extensão de fibrose (8,4±3,9; 6,6±3,2%/mm2; p=0,06) e densidade dos vasos da microcirculação (0,69±0,5 e 0,57±0,2%/mm2; p= 0,6). Observou-se associação topográfica significativa entre presença de DP e alteração de MPS (p<0,01). De todos os segmentos analisados (n=438), aqueles exibindo alteração de MPS em comparação aos com MPS normal, apresentaram maior fibrose (9,34±5,7 e 7±6,3%/mm2, p<0,0001); maior inflamação (218±111,6 e 124,5±84,8n/mm², p<0,0001), mas semelhante densidade de microvasos (0,72±0,66 e 0,62±0,38%/mm2, p=0,89). Os segmentos com DP quando comparados aos segmentos sem defeitos mostraram maior inflamação (175,8±145; 111,6±69,2n/mm²; p=0,001), maior escore de MPS (1,65±0,6; 1,1±0,4; p<0,0001), entretanto com semelhante extensão de fibrose (10,5±18,6; 7,4±6,2%/mm2; p=0,37) e de densidade microvascular (0,72±0,64; 0,63±0,5%/mm2; p=0,38). Os resultados mostram que as alterações da MPS são frequentes, ocorrendo em animais com desempenho global ainda preservado. Os DP em CCC são topograficamente correlacionados a alterações inflamatórias que são intensas o suficiente para promover disfunção sistólica regional e global do VE. O fato destes distúrbios não serem devidos à fibrose transmural abre a possibilidade de que as intervenções terapêuticas destinadas a reduzir o grau de inflamação do miocárdio e/ou da hipoperfusão possam se acompanhar de recuperação da função sistólica cardíaca e impactar favoravelmente na história natural da CCC. / Several pathophysiological aspects of chronic Chagas cardiomyopathy still need elucidation, specially the mechanisms that determine the development of chronic myocardial injury, 2-3 decades after the acute phase of the disease. Experimental and clinical evidence suggest the participation of microvascular ischemia in this slow progression of cardiomyopathy. Myocardial perfusion defects (PD) are frequent in CCC, but its underlying tissue changes and pathophysiologic mechanisms are unclear. In this scenario, the use of experimental hamster model that reproduces the chronic phase of the CCC after 6 months of infection, would provide valuable insights into the pathophysiological mechanisms. Therefore, the present study aimed to employ in vivo images to investigate the presence of perfusion changes and its correlation with left ventricular systolic dysfunction and underlying histopathological changes in an experimental model in hamsters. For this purpose, female Syrian hamsters (n=60) were infected with 3,5x 104 or 105 trypomastigotes forms of T. cruzi (Y-strain) while a group of animals (n=8) has received saline inoculum. The animals were investigated after 6 or 10 months infection, employing in vivo high-resolution Sestamibi-Tc-99m-SPECT imaging of myocardial perfusion and segmental and global systolic function of the left ventricle (LV) with 2D echocardiography. Histological analysis was performed to quantify regional intensity inflammation, extension of fibrosis and microvascular density. Were used 13 segments for LV segmentation for all imaging methods. Among the 34 infected animals who survived at the end of the study, 10 (29%) showed reduced ejection fraction (EF) (48,5±11,4%) compared to controls (82,4±5,5%), p<0,0001. Among the 24 animals with preserved EF (82,9±5,5%, p>0,05 compared to controls), 8 (33%) showed abnormal segmental wall motion (SWM) that predominated in the apical, inferior and posterolateral. Animals with reduced EF showed more intensive inflammation compared to other animals, greater extension of fibrosis only when compared to controls, but similar microvascular density. The score of SWM correlated with the EF (r=-0,60; p=0,0002), with inflammation (r=0,53 - p=0,0014), but showed no correlation with fibrosis (r=0,25 - p=0,16) and microvascular density (r=0,24; p=0,17). PD were present in 17 (50%) infected animals and showed no topographic correlation with transmural scar. Animals with altered perfusion, compared to animals without PD, exhibited lower EF (65±21 and 81±9%, p<0,01), more intense inflammation (172,8±89 and 111,5±54n/mm²; p=0,04), higher score of SWM (1,44±0,5 and 1,04±0,05; p=0,003), but similar extension of fibrosis (8,4±3,9; 6,6±3,2%/mm2; p=0,06) and microvascular density (0,69±0,5 and 0,57±0,2%/mm2; p= 0,6). There was significant topographic association between the presence of PD and abnormal SWM (p<0,01). Of all segments analyzed (n=438), those showing change in SWM compared with the normal SWM, showed more fibrosis (9,34±5,7 and 7±6,3%/mm2, p<0,0001); more intense inflammation (218±111,6 and 124,5±84,8n/mm², p<0,0001), but similar microvascular density (0,72±0,66 and 0,62±0,38%/mm2, p=0,89). The segments with PD compared to segments without defects showed more intense inflammation (175,8±145; 111,6±69,2n/mm²; p=0,001), higher score of SWM (1,65±0,6; 1,1±0,4; p<0,0001), however with similar extension of fibrosis (10,5±18,6; 7,4±6,2%/mm2; p=0,37) and microvascular density (0,72±0,64; 0,63±0,5%/mm2; p=0,38). The results show that changes in SWM are frequent, occurring in animals with global performance still preserved. The PD in experimental CCC are topographically correlated with inflammatory changes that are intense enough to enough to cause wall motion impairment. The fact that these derangements are not due to fibrosis opens the possibility that therapeutic interventions aimed at reducing the degree of myocardial inflammation and/or hypoperfusion may favorably impact on the natural history of this model of experimental CCC.

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Patient’s prognosis is bad and Chagas disease, between other etiologies, has the worse prognosis in heart failure. There are some controversies in relation to many factors that possibly identify the patients with especially high risk of death in heart failure. Although more than 40 variables have been identified as prognostic predictors in HF, there is no consensus about its applicability in clinical practice. Objectives: Identify the association between clinical and laboratory factors in chagasic heart failure with severe ventricular disfunction; analyze the association between prognostic factors and mortality rate; examine the global survival of this population in a 7 years and 6 months follow up. Methods: The present study is a cutting of the “Randomized, Multicenter Celular Therapy in Cardiopathies - Chagas Cardiopathy”, with retrospective analysis of the data collected prospectively. The following variables were analyzed: age, arterial pressure (AP) ejection fraction (EF), plasmatic sodium, creatinina, 6 minutes walking test (6MWT), nonsustained ventricular tachycardia (NSVT), electrocardiogram QRS width, echocardiogram indexed left atrium volume (iLAV) and functional class. Results: From the 60 participants, 53 (88,3%) died during the total follow up period (90 months) and 7 (11.7%) remained alive until the end of the period. The general accumulated survival probability of the severe Chagas etiology patients, identified in our study, was about 11%. The systolic arterial pressure did not correlate in a significant manner to the mortality outcome, although the increasing in 10 mmHg in systolic arterial pressure resulted in a reduction of 4% in the risk of death. There was no statistical significance to the variables age, ejection fraction, 6MWT and QRS width in relation to the outcome mortality. There was statistical significance in relation to plasmatic sodium and creatinina, with the outcome mortality, in the univariate analyses. However, after adjust to the multivariate analyses model, they lost significance. From the variables used in the Cox regression model, only NSVT and the indexed atrium volume remained as independent mortality predictors. Unsustained ventricular thachycardia presented a significant risk value – HR = 2,11 (95% CI, 1,04 – 4,31) p<0,05. iLAV values >72 ml/m2 were associated to a significant risk in mortality – HR = 3,51 (95% CI, 1,63 – 7,52), p<0,05. Conclusions: In Chagas etiology heart failure patients, with important ventricular function commitment, the presence of Holter NSVT and the iLAV > 72mL/m2 gives them a worse prognosis. This population prognosis is bad, with a cumulated survival probability of only 11% in 7.5 years. / Introdução: A insuficiência cardíaca (IC) representa uma síndrome clínica complexa em que vários mecanismos estão envolvidos. O prognóstico dos pacientes é ruim e a doença de Chagas, dentre as várias etiologias, possui o pior prognóstico na IC. Há controvérsia em relação aos fatores que possivelmente identificam os pacientes com risco especialmente alto de morte na insuficiência cardíaca. Apesar de mais de 40 variáveis terem sido identificadas como preditoras de prognóstico na IC, não há consenso sobre a sua utilidade na prática clínica. Objetivos: Identificar a associação de fatores clínicos e laboratoriais com o prognóstico na IC chagásica com disfunção ventricular grave, bem como analisar a associação de fatores prognósticos com a taxa de mortalidade e a sobrevida global desta populção, em um seguimento de 7 anos e seis meses. Métodos: Este é um recorte do “Estudo Multicêntrico, Randomizado de Terapia Celular em Cardiopatias (EMRTCC) – Cardiopatia Chagásica”, com análise retrospectiva de dados colhidos prospectivamente. Analisamos as seguintes variáveis: idade, pressão arterial (PA), fração de ejeção (FE), sódio plasmático, creatinina, teste de caminhada de 6 minutos (TC6M), taquicardia ventricular não sustentada (TVNS), largura do QRS, volume do átrio esquerdo indexado e classe funcional. Resultados: Do total de 60 participantes, 53 (88,3%) foram à óbito durante o período total de seguimento (90 meses) e 7 (11.7%) permaneceram vivos no final do mesmo. A probabilidade de sobrevida geral acumulada dos pacientes portadores de insuficiência cardíaca grave de etilogia chagásica, identificados neste estudo, foi de aproximadamente 11%. A pressão arterial sistólica não se correlacionou de uma maneira significante em relação ao desfecho de mortalidade, no entanto a cada incremento de 10mmHg resultou numa redução de 4% no risco de morte. Não houve significância estatística para as variáveis idade, fração de ejeção, TC6M e largura do complexo QRS, em relação ao desfecho de mortalidade. Houve significância estatística em relação ao sódio plasmático e a creatinina com o desfecho de mortalidade, na análise univariada. Entretanto, após o ajuste do modelo na análise multivariada, perderam significância. Das variáveis utilizadas no modelo de regressão de Cox, apenas a TVNS e o volume do átrio esquerdo indexado permaneceram como preditores independentes de mortalidade. A taquicardia ventricular não sustentada apresentou valor de risco significativo – HR = 2,11 (IC 95% 1,04 – 4,31) p < 0,05. Valores de VAEi >72 ml/m2 estavam associados a um aumento significativo na mortalidade HR = 3,51 (IC 95% 1,63 – 7,52), p<0,05. Conclusões: Em pacientes portadores de insuficiência cardíaca de etiologia chagásica com importante comprometimento da função ventricular, a presença de TVNS ao Holter e o VAEi > 72mL/m2 ao ecocardiograma conferem a eles um pior prognóstico. A probabilidade de sobrevida acumulada desta população é ruim, sendo de apenas 11% em 7.5 anos.

A doença de Chagas ainda permanece como um importante problema de saúde em regiões endêmicas na América Latina, onde se estima 8 a 10 milhões de infectados. A isquemia microvascular é frequente na cardiomiopatia chagásica crônica (CCC) e pode estar envolvida nos processos fisiopatogênicos que levam à disfunção sistólica ventricular esquerda (DSVE). Lança-se a hipótese que a redução da isquemia microvascular possa atenuar a progressão da DSVE na CCC. Desta forma, nosso objetivo foi avaliar os efeitos do uso prolongado do dipiridamol (DIPI), um agente vasodilatador da microcirculação coronária, sobre a perfusão miocárdica e sobre a função sistólica do ventrículo esquerdo mediante emprego de métodos de imagem in vivo. Foram utilizados 60 hamsters fêmeas adultas divididas em: animais infectados com T. cruzi e tratados com DIPI (Chagas + DIPI, n=15); infectados tratados com placebo (Chagas + Placebo, n=15); animais não infectados, tratados com DIPI (Controle + DIPI, n=15) e tratados com placebo (Controle + placebo, n=15). Após 6 meses de infecção (condição basal), os animais foram submetidos a ecocardiograma e a cintilografia de perfusão miocárdica por SPECT com Sestamibi-Tc99m. Em seguida, foram tratados com injeções intraperitoneais de DIPI (4mg/Kg) duas vezes ao dia ou igual volume de salina, durante 30 dias. Após o tratamento, os animais foram reavaliados com os mesmos métodos de imagem e a seguir sofreram eutanásia e o tecido cardíaco foi preparado para análise histológica quantitativa para extensão de fibrose (coloração de picrosírius vermelho) e do infiltrado inflamatório (coloração de hematoxilinaeosina). Na condição basal os animais do grupo Chagas + placebo e Chagas + DIPI apresentaram maior área de defeito de perfusão (19,2 ± 5,4% e 20,9 ± 4,2%, respectivamente, quando comparados aos grupos controle + placebo e controle + DIPI (3,8 ± 0,7% e 3,6 ± 0,9%, respectivamente), p=0<0,05, mas valores semelhantes de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), p=0,3, e de diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (DdVE,), p=0,2. Após o tratamento, observou-se redução significativa dos defeitos de perfusão somente no grupo Chagas + DIPI (p=0,02). Quando comparados os valores basais e após tratamento, os animais dos grupos Chagas + DIPI e Chagas + placebo apresentaram redução da FEVE (65,3 ± 2,5% para 53,6 ± 1,9% e 69,3 ± 1,4% para 54,4 ± 2,5%, respectivamente (p<0,001), e aumento do DdVE de 0,68 ± 0,5 cm para 0,76 ±0,17 cm e 0,64 ± 0,01 cm para 0,71 ± 0,23 cm, respectivamente (p<0,002). Na análise histológica quantitativa, observou-se maior número de núcleos de células inflamatórias mononucleares nos grupos Chagas + DIPI (998,1 ± 116,0 cel/mm²) e Chagas + Placebo (1191,4 ± 133,2 cel/mm²) quando comparados aos grupos Controle + DIPI (396,5 ± 28,3 cel/mm²) e Controle + Placebo (257,1 ± 21,6 cel/mm²), p=0,05. A porcentagem de fibrose foi maior nos grupos Chagas + DIPI (4,7 ± 0,4%) e Chagas + Placebo (5,4 ± 0,2%) quando comparados com o grupo controle + Placebo (3,2 ± 0,3%). Não houve diferença entre os grupos Chagas + DIPI e Chagas + Placebo em ambas as variáveis da histologia. Conclusões: O uso prolongado de DIPI em animais com CCC associou-se à significativa redução dos defeitos de perfusão miocárdica avaliados in vivo. Contudo, a resolução da isquemia microvascular mediante emprego de DIPI não impediu a progressão da disfunção ventricular esquerda. Esses resultados sugerem que a isquemia microvascular não seja um mecanismo lesivo miocárdico central no complexo fisiopatogênico neste modelo de CCC. É plausível supor que a isquemia microvascular seja um marcador da presença de processo lesivo subjacente, provavelmente de natureza inflamatória. / Chagas disease continues to be an important public health problem in endemic regions of Latin America, where 8 to 10 million infected people are estimated to live. Microvascular ischemia is frequent in chronic chagasic cardiomyopathy (CCC) and may be involved in the physiopathogenic processes that lead to left ventricular systolic dysfunction (LVSD). The hypothesis is raised that reduction of microvascular ischemia may attenuate the progression of LVSD in CCC. Thus, our objective was to assess the effects of prolonged use of dipyridamole (DIPY), a coronary microvascular dilator agent, on myocardial perfusion and on left ventricular systolic function using imaging methods in vivo. A total of 60 adult female hamsters were divided into the following groups: T. cruzi-infected animals treated with DIPY (Chagas + DIPY, n=15); infected animals treated with placebo (Chagas + Placebo, n=15); uninfected animals treated with DIPY (Control + DIPY, n=15) and treated with placebo (Control + placebo, n=15). After 6 months of infection (baseline condition), the animals were submitted to an echocardiogram and to rest myocardial perfusion scintigraphy by SPECT with SestamibiTc99m. Next, the animals were treated with intraperitoneal injections of DIPY (4 mg/kg) twice a day or with an equal volume of saline for 30 days. After treatment, the animals were reevaluated by the same imaging methods and euthanized. Cardiac tissue was prepared for quantitative histological analysis of the extent of fibrosis (picrosirius red staining) and of the inflammatory infiltrate (hematoxylin-eosin staining). At baseline, the group Chagas + placebo and Chagas + DIPY showed a larger area of perfusion defect (19.2 ± 5.4% and 20.9 ± 4.2%, respectively) compared to control + placebo and control + DIPY (3.8 ± 0.7% e 3.6 ± 0.9%, respectively), p<0.05, but similar left ventricular ejection fraction (LVEF), p=0.3, and left ventricular diastolic diameter (LVdD), p=0.2. After treatment, a significant reduction of perfusion defects was observed only in the Chagas + DIPY group (p=0.02). When the values after treatment were compared to baseline values, Chagas + DIPY and Chagas + placebo animals showed a reduction of LVEF (from 65.3 ± 2.5% to 53.6 ± 1.9% and from 69.3 ± 1.4% to 54.4 ± 2.%5, respectively), p<0.001, and an increase of LVdD from 0.68 ± 0,15 cm to 0.76 ± 0.17 cm and from 0.64 ± 0.01 cm to 0.70 ± 0,02 cm, respectively, p<0.002. Quantitative histological analysis revealed a larger number of nuclei of mononuclear inflammatory cells in the Chagas + DIPY (998.1 ± 116.0 cel/mm²) and Chagas + Placebo (1191.4 ± 133.2 cells/mm²) groups compared to the Control + DIPY (396.5 ± 28.3 cells/mm²) and Control + Placebo (257.1 ± 21.6 cells/mm²) groups, p=0.05. The percentage of fibrosis was higher in the Chagas + DIPY (4.7 ± 0.4%) and Chagas + Placebo (5.4 ± 0.2%) groups compared to the Control + Placebo group (3.2 ± 0.3%). There was no difference between the Chagas + DIPY and Chagas + Placebo groups regarding the two histological variables. Conclusions: The prolonged use of DIPY in animals with CCC was associated with a significant reduction of myocardial perfusion defects assessed in vivo. However, the resolution of microvascular ischemia with the use of DIPY did not prevent the progression of left ventricular dysfunction. These results suggest that microvascular ischemia may not be a central myocardial injury mechanism in the physiopathogenic complex of this CCC model. It is plausible to assume that microvascular ischemia may be a marker of the presence of an underlying injury process probably of an inflammatory nature.

Introdução: A miocardiopatia chagásica (MC) apresenta pior prognóstico que as etiologias isquêmica e não isquêmica de miocardiopatia, e acarreta alto custo. A fibrose miocárdica (FM) detectada pela Ressonância Magnética Cardíaca (RMC) mostrou-se um fator preditor independente de risco aumentado em diversas etiologias de insuficiência cardíaca. Na MC, a FM foi associada com marcadores conhecidos de pior prognóstico, como a disfunção ventricular esquerda e arritmia ventricular. Nossa hipótese é que a FM é um fator preditor independente de pior prognóstico na MC. Objetivos: Buscamos estabelecer o valor prognóstico da FM detectada pela RMC na predição de uma combinação de desfechos duros ou do desfecho secundário mortalidade por todas as causas. Adicionalmente, avaliamos se o valor prognóstico da FM é independente do Escore de Rassi. Métodos: Pacientes com MC foram incluídos retrospectivamente após a realização da RMC, que avaliou volumes e função cardíacos, além de quantificar a FM. Dados clínicos, de imagem e seguimento foram registrados, e o desfecho primário foi a combinação de mortalidade por todas as causas, transplante cardíaco, terapia antitaquicardia ou choque apropriado pelo cardiodesfibrilador implantável e morte súbita cardíaca abortada; o desfecho secundário foi mortalidade por todas as causas. Resultados: Foram incluídos no estudo130 pacientes, a maioria de mulher (53,9%), com idade média de 53,6±11,5 anos. A maioria dos pacientes (68,4%) não tinha sintomas de insuficiência cardíaca, apesar da dilatação ventricular esquerda (54%) e alterações da contratilidade (65,9%) serem comuns. A RMC mostrou dilatação do ventrículo esquerdo (volume diastólico final indexado médio de 118,6±50,5ml/m²) e disfunção sistólica (fração de ejeção média de 43,2±16,3%) e a FM foi identificada em 76,1%, massa média de 15,2±16,5g. Ao longo do seguimento médio de 6,8 anos, 58 (44,6%) pacientes atingiram o desfecho combinado e 45 (34,6%) faleceram. A MF associou-se ao desfecho primário como variável contínua (Razão de risco (RR) ajustada 1,031 (Intervalo de Confiança (IC) 95% 1,013-1,049; p=0.001) e nos pacientes com FM extensa ( >= 12,3g) (RR ajustado 2,107 (IC 95% 1,111-3,994I; p=0,022)) de forma independente ao Escore de Rassi. A FM expressa como variável contínua também se associou à morte por todas as causas (RRajustado1,028 (IC 95% 1,005-1,051; p=0,017)) de forma independente do Escore de Rassi, exceto quando analisada como variável categórica. Conclusões: A fibrose miocárdica é um preditor independente de pior prognóstico na miocardiopatia chagásica. Nossos dados apoiam o uso da RMC para estratificar melhor o risco nessa população e, possivelmente, guiar o tratamento / Background: Chagas cardiomyopathy (CC) portends worse prognosis than ischemic and other non-ischemic cardiomyopathies and carries a high economic burden. Myocardial fibrosis (MF) detected by cardiac magnetic resonance (CMR) has been demonstrated as an independent predictor of increased risk in several etiologies of heart failure. In CC, MF has been associated with know risk factors of poor outcome, such as left ventricular dysfunction and ventricular arrhythmia. We hypothesized that MF is an independent predictor of worse prognosis in CC. Objectives: we sought to determine the prognostic value of MF detected by CMR in predicting a combined endpoint of hard events or the secondary outcome of all-cause mortality. In addition, we evaluated if the prognostic value of MF is independent of the Rassi risk score. Methods: patients with CC were retrospectively followed after CMR evaluation of cardiac volumes, function and MF quantification. Clinical, imaging and follow-up data were recorded and the primary outcome was a combination of all-cause mortality, heart transplantation, anti-tachycardia pacing or appropriate shock from an implantable cardiac defibrillator and aborted sudden cardiac death; the secondary outcome was all-cause death. Results: 130 patients were included in the study, with a majority of females (53.9%) and a mean age of 53.6±11.5 years. Most patients (68.4%) had no symptoms of heart failure, even though left ventricular dilatation (54%) and wall-motion abnormalities (65.9%) were common. On CMR, left ventricular dilatation (mean end-diastolic volume index 118.6±50.5ml/m²) and dysfunction (mean ejection fraction 43.2±16.3%) were observed and MF was found in 76.1%, with a mean mass of 15.2±16.5g. Over a mean follow-up of > 6.2 years, 58 (44.6%) patients reached the combined endpoint and 45 (34.6%) patients died. Myocardial fibrosis mass was associated with the primary outcome both as continuous variable (adjusted HR 1.031 (1.013-1.049 95% CI; p=0.001) and in patients with extensive MF ( >= 12.3g) (adjusted HR 2.107 (1.111-3.994 95% CI; p=0.022), independently from the Rassi Score. Myocardial fibrosis mass expressed as a continuous variable was also associated with all-cause death (adjusted HR 1.028 (1.005-1.051 95% CI; p=0.017) independently from the Rassi Score, but not when analyzed as a categorical variable. Conclusions: Myocardial fibrosis is an independent predictor of adverse outcome in Chagas cardiomyopathy. Our data support the use of CMR in better stratifying risk in this population and possibly guiding therapy

Introdução: A miocardiopatia chagásica (MC) apresenta pior prognóstico que as etiologias isquêmica e não isquêmica de miocardiopatia, e acarreta alto custo. A fibrose miocárdica (FM) detectada pela Ressonância Magnética Cardíaca (RMC) mostrou-se um fator preditor independente de risco aumentado em diversas etiologias de insuficiência cardíaca. Na MC, a FM foi associada com marcadores conhecidos de pior prognóstico, como a disfunção ventricular esquerda e arritmia ventricular. Nossa hipótese é que a FM é um fator preditor independente de pior prognóstico na MC. Objetivos: Buscamos estabelecer o valor prognóstico da FM detectada pela RMC na predição de uma combinação de desfechos duros ou do desfecho secundário mortalidade por todas as causas. Adicionalmente, avaliamos se o valor prognóstico da FM é independente do Escore de Rassi. Métodos: Pacientes com MC foram incluídos retrospectivamente após a realização da RMC, que avaliou volumes e função cardíacos, além de quantificar a FM. Dados clínicos, de imagem e seguimento foram registrados, e o desfecho primário foi a combinação de mortalidade por todas as causas, transplante cardíaco, terapia antitaquicardia ou choque apropriado pelo cardiodesfibrilador implantável e morte súbita cardíaca abortada; o desfecho secundário foi mortalidade por todas as causas. Resultados: Foram incluídos no estudo130 pacientes, a maioria de mulher (53,9%), com idade média de 53,6±11,5 anos. A maioria dos pacientes (68,4%) não tinha sintomas de insuficiência cardíaca, apesar da dilatação ventricular esquerda (54%) e alterações da contratilidade (65,9%) serem comuns. A RMC mostrou dilatação do ventrículo esquerdo (volume diastólico final indexado médio de 118,6±50,5ml/m²) e disfunção sistólica (fração de ejeção média de 43,2±16,3%) e a FM foi identificada em 76,1%, massa média de 15,2±16,5g. Ao longo do seguimento médio de 6,8 anos, 58 (44,6%) pacientes atingiram o desfecho combinado e 45 (34,6%) faleceram. A MF associou-se ao desfecho primário como variável contínua (Razão de risco (RR) ajustada 1,031 (Intervalo de Confiança (IC) 95% 1,013-1,049; p=0.001) e nos pacientes com FM extensa ( >= 12,3g) (RR ajustado 2,107 (IC 95% 1,111-3,994I; p=0,022)) de forma independente ao Escore de Rassi. A FM expressa como variável contínua também se associou à morte por todas as causas (RRajustado1,028 (IC 95% 1,005-1,051; p=0,017)) de forma independente do Escore de Rassi, exceto quando analisada como variável categórica. Conclusões: A fibrose miocárdica é um preditor independente de pior prognóstico na miocardiopatia chagásica. Nossos dados apoiam o uso da RMC para estratificar melhor o risco nessa população e, possivelmente, guiar o tratamento / Background: Chagas cardiomyopathy (CC) portends worse prognosis than ischemic and other non-ischemic cardiomyopathies and carries a high economic burden. Myocardial fibrosis (MF) detected by cardiac magnetic resonance (CMR) has been demonstrated as an independent predictor of increased risk in several etiologies of heart failure. In CC, MF has been associated with know risk factors of poor outcome, such as left ventricular dysfunction and ventricular arrhythmia. We hypothesized that MF is an independent predictor of worse prognosis in CC. Objectives: we sought to determine the prognostic value of MF detected by CMR in predicting a combined endpoint of hard events or the secondary outcome of all-cause mortality. In addition, we evaluated if the prognostic value of MF is independent of the Rassi risk score. Methods: patients with CC were retrospectively followed after CMR evaluation of cardiac volumes, function and MF quantification. Clinical, imaging and follow-up data were recorded and the primary outcome was a combination of all-cause mortality, heart transplantation, anti-tachycardia pacing or appropriate shock from an implantable cardiac defibrillator and aborted sudden cardiac death; the secondary outcome was all-cause death. Results: 130 patients were included in the study, with a majority of females (53.9%) and a mean age of 53.6±11.5 years. Most patients (68.4%) had no symptoms of heart failure, even though left ventricular dilatation (54%) and wall-motion abnormalities (65.9%) were common. On CMR, left ventricular dilatation (mean end-diastolic volume index 118.6±50.5ml/m²) and dysfunction (mean ejection fraction 43.2±16.3%) were observed and MF was found in 76.1%, with a mean mass of 15.2±16.5g. Over a mean follow-up of > 6.2 years, 58 (44.6%) patients reached the combined endpoint and 45 (34.6%) patients died. Myocardial fibrosis mass was associated with the primary outcome both as continuous variable (adjusted HR 1.031 (1.013-1.049 95% CI; p=0.001) and in patients with extensive MF ( >= 12.3g) (adjusted HR 2.107 (1.111-3.994 95% CI; p=0.022), independently from the Rassi Score. Myocardial fibrosis mass expressed as a continuous variable was also associated with all-cause death (adjusted HR 1.028 (1.005-1.051 95% CI; p=0.017) independently from the Rassi Score, but not when analyzed as a categorical variable. Conclusions: Myocardial fibrosis is an independent predictor of adverse outcome in Chagas cardiomyopathy. Our data support the use of CMR in better stratifying risk in this population and possibly guiding therapy

Foram estudados dez pacientes portadores de cardiopatia chagásica, com bloqueio avançado da condução atrioventricular, submetidos a implante de marcapasso atrioventricular universal. Os pacientes foram selecionados a partir do estudo clínico, que identificou os portadores de insuficiência cardíaca congestiva de grau leve (classes funcionais I e II); radiológico, com índice cardiotorácico médio de 0,51 ± 0,05; e ecocardiográfico, com diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo médio de 58,2 ± 5,1 mm e fração de encurtamento do ventrículo esquerdo de 0,29 ± 0,08. Pelos critérios ecocardiográficos, cinco pacientes foram considerados morfologicamente normais, três pacientes classificados como portadores de miocardiopatia leve, e dois, de miocardiopatia moderada. O estudo consistiu na avaliação hemodinâmica e metabólica realizada na posição supina, em quatro condições distintas: Modo ventricular em repouso (VVI-R) Modo atrioventricular em repouso (DDD-R) Modo ventricular sob esforço (VVI-E) Modo atrioventricular sob esforço (DDD-E) A programação do marcapasso para o modo ventricular (VVI) constou de freqüência fixa em 70 bpm, enquanto que, para o modo atrioventricular universal (DDD), a freqüência mínima foi de 70 bpm, a máxima, 175 bpm e o intervalo atrioventricular, 150 ms. O esforço foi realizado através de cicloergômetro acoplado à mesa hemodinâmica com carga constante de 50 W/s, durante seis minutos. Foram estudados: a freqüência cardíaca (FC); as pressões médias em átrio direito (PAD), em artéria pulmonar (PAP), em capilar pulmonar (PCP) e na aorta (PA); o índice cardíaco (IC); o índice sistólico (IS); o índice do trabalho sistólico (ITS); a resistência vascular sistêmica (RVS); a resistência arteriolar pulmonar (RAP); a diferença arteriovenosa de oxigênio (Dav02); a extração de oxigênio (E02) e o índice de consumo de oxigênio (IV02). Os resultados obtidos nas condições VVI-R, DDD-R, VVI-E e DDD-E foram, respectivamente: freqüência cardíaca de 72,1 ± 1,4; 79,7 ± 8,8; 71,9 ± 1,2 e 101,2 ± 18,0 bpm; pressão média em átrio direito de 4,8 ± 2,2; 2,6 ± 1,7; 8,3 ± 2,7 e 6,5 ± 3,1 mmHg; pressão média em artéria pulmonar de 17,6 ± 6,2; 14,7 ± 4,1; 26,6 ± 4,5 e 26,7 ± 5,8 mmHg; pressão média em capilar pulmonar de 9,0 ± 3,6; 6,4 ± 2,8; 15,9 ± 4,7 e 14,8 ± 5,7 mmHg; pressão média na aorta de 99,5 ± 7,8; 100,5 ± 7,1 ; 105,4 ± 10,5 e 112,7 ± 10,9 mmHg; índice cardíaco de 2,5 ± 1,0; 2,8 ± 1,2; 3,9 ± 1,4 e 4,7 ± 2,2 l/min.m2; índice sistólico de 34,4 ± 15,1; 35,7 ± 16,1; 54,3 ± 19,9 e 48,0 ± 22,8 ml /m2; índice de trabalho sistólico de 41,9 ± 16,9; 45,2 ± 18,1; 65,8 ± 24,5 e 64,0 ± 30,7 gm/m2; resistência vascular sistêmica de 2347,5 ± 933,4; 2137,6 ± 810,2; 1526,2 ± 699,7 e 1511,6 ± 783,8 dyn.s/cm5; resistência arteriolar pulmonar de 223,7 ± 145,4; 179,2 ± 79,1; 169,9 ± 124,6 e 162,1 ± 76,7 dyn.s/cm5; diferença arteriovenosa de oxigênio de 5,0 ± 1,3; 4,7 ± 2,4; 9,2 ± 3,6 e 8,6 ± 3,1 vol. %; extração de oxigênio de 0,25 ± 0,06; 0,23 ± 0,10; 0,45 ± 0,15 e 0,43 ± 0,14; índice de consumo de oxigênio de 103,2 ± 19,9; 110,0 ± 52,7; 302,5 ± 126,1 e 326,0 ± 115,8 ml/min.m2 . A análise da resposta hemodinâmica demonstrou que a realização do esforço provocou, com o modo ventricular (VVI), aumento do índice cardíaco de 57,7% (p<0,001), propiciado por aumento do índice sistólico de 57,8% (p<0,001) e diminuição da resistência vascular sistêmica de 35,0% (p<0,001); com o modo atrioventricular universal (DDD), aumento do índice cardíaco de 66,8% (p<0,01), devido ao aumento da freqüência cardíaca de 27,0% (p < 0,001), aumento do índice sistólico de 34,2 % (p<0,01) e queda da resistência vascular sistêmica de 29,3 % (p<0,001). A mudança do modo de estimulação ventricular (VVI) para atrioventricular universal (DDD) causou, durante o repouso, aumento do índice cardíaco de 14,1% (NS), resultante da elevação da freqüência cardíaca de 10,5% (p<0.05), do aumento do índice sistólico de 3,8% (NS) e da diminuição da resistência vascular sistêmica de 8,9% (NS); e durante o exercício, aumento do índice cardíaco de 20,6% (p<0.05) propiciado por aumento da freqüência cardíaca de 40,8% (p<0.001), diminuição do índice sistólico de 11,7% (NS) e diminuição da resistência vascular sistêmica de 1,0% (NS). O comportamento individual do índice cardíaco ao exercício, com a mudança do modo de estimulação VVI para DDD, justificou a separação dos resultados em dois grupos distintos de pacientes: no grupo A, ficaram os pacientes que apresentaram queda ou elevação discreta do índice cardíaco (-1,4% em média); e no grupo B, os pacientes que atingiram aumentos expressivos do índice cardíaco (+33,8% em média). A análise estatística demonstrou desempenho hemodinâmico significativamente diferente entre esses dois grupos com relação aos parâmetros índice cardíaco, índice sistólico, índice de trabalho sistólico, resistência vascular sistêmica e resistência arteriolar pulmonar, em todas as condições estudadas. No grupo A, os resultados obtidos nas condições VVI-R, DDD-R, VVI-E e DDD-E, foram, respectivamente: freqüência cardíaca de 73,2 ± 0,7; 82,2 ± 9,7; 72,6 ± 1,0 e 105,2 ± 20,6 bpm; pressão média em átrio direito de 4,6 ± 2,4; 2,4 ± 1,4; 8,0 ± 2,8 e 7,2 ± 2,5 mmHg; pressão média em artéria pulmonar de 18,8 ± 7,6; 16,0 ± 4,3; 28,6 ± 3,3 e 27,8 ± 6,5 mmHg; pressão média em capilar pulmonar de 8,6 ± 3,9; 7,0 ± 2,5; 17,0 ± 6,0 e 16,6 ± 5,6 mmHg; pressão média na aorta de 101,0 ± 10,1; 103,8 ± 6,9; 108,0 ± 11,5 e 114,2 ± 13,0 mmHg; índice cardíaco de 1,8 ± 0,4; 2,0 ± 0,6; 2,8 ± 0,8 e 2,8 ± 0,8 l/min.m2; índice sistólico de 24,8 ± 5,4; 24,8 ± 6,0; 39,2 ± 11,1 e 27,6 ± 7,9 ml/m2; índice de trabalho sistólico de 31,4 ± 8,4; 33,1 ± 9,9; 48,8 ± 16,6 e 37,1 ±12,8 gm/m2; resistência vascular sistêmica de 2953,2 ± 754,0; 2773,6 ± 498,8; 2014,1 ± 632,6 e 2163,3 ± 572,8 dyn.s/cm5; resistência arteriolar pulmonar de 315,5 ± 148,5; 240,4 ± 63,6; 236,7 ± 147,3 e 222,3 ± 59,9 dyn.s/cm5; conteúdo arterial de oxigênio de 19,9 ± 2,6; 19,8 ± 2,7; 20,0 ± 2,4 e 20,0 ± 2,7 vol.%; conteúdo venoso de oxigênio de 14,5 ± 2,3; 15,2 ± 2,1; 9,1 ± 1,5 e 9,3 ± 1,3 vol.%; diferença arteriovenosa de oxigênio de 5,4 ± 1,5; 4,6 ± 1,1; 10,9 ± 2,0 e 10,7 ± 2,3 vol. %; extração de oxigênio de 0,27 ± 0,06; 0,23 ± 0,04; 0,54 ± 0,06 e 0,53 ± 0,06 e índice de consumo de oxigênio de 93,4 ± 16,0; 88,9 ±17,2; 298,6 ± 72,0 e 292,8 ± 90,1 ml/min.m2. No grupo B, os resultados obtidos nas condições VVI-R, DDD-R, VVI-E e DDD-E, foram, respectivamente: freqüência cardíaca de 71,0 ± 1,4; 77,2 ± 6,6; 71,2 ± 0,9 e 97,2 ± 12,7 bpm; pressão média em átrio direito de 5,0 ± 1,8; 2,8 ± 1,9; 8,6 ± 2,9 e 5,8 ± 3,7 mmHg; pressão média em artéria pulmonar de 16,4 ± 3,6; 13,4 ± 3,2; 24,6 ± 5,2 e 25,6 ± 5,0 mmHg; pressão média em capilar pulmonar de 9,4 ± 3,0; 5,8 ± 2,8; 14,8 ± 4,5 e 13,0 ± 5,4 mmHg; pressão média na aorta de 98,0 ± 4,6; 97,2 ± 5,2; 102,8 ± 11,8 e 111,2 ± 11,5 mmHg; índice cardíaco de 3,1 ± 1,1; 3,6 ± 1,3; 4,9 ± 1,2 e 6,6 ± 1,81/min.m2; índice sistólico de 44,0 ± 15,9; 46,7 ± 16,1; 69,4 ± 17,1 e 68,3 ± 17,7 ml/m2; índice de trabalho sistólico de 52,4 ± 17,8; 57,2 ± 17,2; 82,7 ± 19,7 e 90,9 ± 21,6 gm/m2; resistência vascular sistêmica de 1741,7 ± 641,8; 1501,5 ± 617,6; 1038,2 ± 453,4 e 860,0 ± 467,9 dyn.s/cm5; resistência arteriolar pulmonar de 131,9 ± 57,2; 118,0 ± 38,0; 103,0 ± 22,6 e 101,9 ± 43,5 dyn.s/cm5; conteúdo arterial de oxigênio de 20,2 ± 4,3; 20,1 ± 4,3; 20,2 ± 4,2 e 20,1 ± 4,2 vol.%; conteúdo venoso de oxigênio de 15,7 ± 3,6; 15,3 ± 4,0; 13,1 ± 1,6 e 14,3 ± 4,5 vol. %; diferença arteriovenosa de oxigênio de 4,5 ± 0,9; 4,8 ± 3,3; 7,1 ± 4,1 e 5,8 ± 1,3 vol.%; extração de oxigênio de 0,23 ± 0,04 ± 0,23 ± 0,15; 0,33 ± 0,14 e 0,31± 0,11 e índice de consumo de oxigênio de 115,5 ±17,4; 136,3 ± 68,0; 307,5 ±171,1 e 367,5 ± 130,2 ml/min.m2. Durante o seguimento clínico, ocorreram três óbitos dentre os pacientes do grupo A. Não houve óbitos no grupo B. Tendo em vista os resultados obtidos, conclui-se que: 1. Foram identificados dois grupos de pacientes (A e B), que se diferenciaram pelo comportamento do índice cardíaco e da resistência vascular sistêmica, nas condições do presente trabalho. No grupo A, a mudança do modo de estimulação VVI para DDD, durante o exercício, não propiciou aumento do índice cardíaco, a despeito da elevação da freqüência cardíaca, observando-se elevação da resistência vascular sistêmica e diminuição do índice sistólico. No grupo B, a melhora do desempenho hemodinâmico com a mudança do modo de estimulação VVI para DDD, durante exercício, caracterizada pelo aumento do índice cardíaco, deveu-se ao aumento da freqüência cardíaca, manutenção do índice sistólico e diminuição da resistência vascular periférica. 2. Níveis anormalmente elevados de resistência vascular sistêmica, em pacientes chagásicos com bloqueios avançados da condução atrioventricular, têm valor na predição de que a estimulação atrioventricular universal não trará melhora do desempenho hemodinâmico, durante o esforço, quando comparada à estimulação ventricular. / Ten patients with chronic Chagas' cardiomyopathy, high degree atrioventricular block and implanted atrioventricular universal pacemaker, were studied. The population was selected based on Class I or II (NYHA) functional status, cardiothoracic index of 0.51 ± 0.05 (mean ± STD) on X-Ray, and diastolic left ventricular diameter of 58.2 ± 5.1 mm and shortening fraction of 0.29 ± 0.08 on M-mode echocardiogram. According to echocardiografic classification, five patients were normal, three had mild, and two, moderate left ventricular dysfunction. The study consisted of haemodynamic (during standard right and left cardiac catheterization) and metabolic (arterial and venous blood gases) evaluation in supine position of four distinct conditions: ventricular inhibited pacing at rest (VVI-R); universal atrioventricular pacing at rest (DDD-R); ventricular inhibited pacing during exercise (VVI-E); universal atrioventricular pacing during exercise (DDD-E). When in ventricular mode (VVI), the pulse generator was programmed to fixed 70ppm, while, in the atrioventricular universal mode (DDD), the minimum rate was 70 ppm, the upper rate was 175 ppm and the atrioventricular delay was 150 ms. The exercise consisted of standard stress test with 50 Watt/sec during six minutes. This protocol allowed us to analyze the following data: heart rate (HR, bpm); right atrial pressure (RAP, mmHg), mean pulmonary artery pressure (PAP, mmHg); pulmonary wedge pressure (PWP, mmHg); mean aortic pressure (AP, mmHg); cardiac index (CI, I/min.m2 ); stroke index (SI, ml/m2 ); stroke work index (SW, gm/m2); systemic vascular resistance (SVR, dyn.s/cm5); pulmonary arteriolar resistance(PAR, dyn.s/cm5); arteriovenous oxygen difference(DavO2, vol.%); oxygen extraction (EO2) and oxygen uptake (IVO2, ml/min.m2). Obtained results in conditions VVI-R, DDD-R, VVI-E and DDD-E, respectively, were: heart rate 72.1± 1.4, 79.7 ± 8.8, 71.9 ± 1.2 and 101.2 ± 18.0 bpm; right atrial pressure 4.8 ± 2.2, 2.6 ± 1.7, 8.3 ± 2.7 and 6.5 ± 3.1 mmHg; mean pulmonary artery pressure 17.6 ± 6.2, 14.7 ± 4.1, 26.6 ± 4.5 and 26.7 ± 5.8 mmHg; pulmonary wedge pressure 9.0 ± 3.6, 6.4 ± 2.8, 15.9 ± 4.7 and 14.8 ± 5.7 mmHg; mean aortic pressure 99.5 ± 7.8, 100.5 ± 7.1, 105.4 ± 10.5 and 112.7 ± 10.9 mmHg; cardiac index 2.5 ± 1.0, 2.8 ± 1.2, 3.9 ± 1.4 and 4,7 ± 2.2 I/min.m2; stroke index 34.4 ± 15.1, 35.7± 16.1, 54.3 ± 19.9 and 48.0 ± 22.8 ml/m2; stroke work index 41.9 ± 16.9, 45.2 ± 18.1, 65.8 ± 24.5 and 64.0 ± 30.7 gm/m2; systemic vascular resistance 2347.5 ± 933.4, 2137.6 ± 810.2, 1526.2 ± 699.7 and 1511.6 ± 783.8 dyn.s/cm5; pulmonary arteriolar resistance 223.7 ± 145.4, 179.2 ± 79.1, 169.9 ± 124,6 and 162.1 ± 76.7 dyn.s/cm5; arteriovenous oxygen difference 5,0 ± 1.3, 4.7 ± 2.4, 9.2 ± 3.6 and 8.6 ± 3.1vol.%; oxygen extraction 0.25 ± 0.06, 0,23 ± 0.10, 0.45± 0.15 and 0.43± 0.14; oxygen uptake 103.2 ± 19.9, 110.0 ± 52.7, 302.5 ± 126.1 and 326.0 ± 115.8 ml/min.m2. The analysis of the haemodynamic behavior shows that, during VVI pacing, the exercise increased cardiac index of 57.7% (p<0.001 vs VVI at rest), due to an 57.8% (p<0.001) increase of stroke index, and 35.0% (p<0.001) decrease of systemic vascular resistance .During DDD pacing, cardiac index increased 66.8% (p<0.01) due to an 27.0% (p<0.001) increase of heart rate, 34.2 % (p<0.01) increase of stroke index, and 29.3 % (p<0.001) decrease of systemic vascular resistance. The change of pacing mode from VVI to DDD resulted in: 14.1 % (NS) increase of cardiac index due to 10.5% (p<0.05) increase of heart rate, 3.8% (NS) increase of stroke index, and 8.9% (NS) decrease of systemic vascular resistance, at rest; and 20.6% (p<0.05) increase of cardiac index due to 40.8% (p<0.001) increase of heart rate, 11.7% (NS) decrease of stroke index, and 1.0% (NS) decrease of systemic vascular resistance, during exercise. The behavior of cardiac index when the pacing mode was changed from VVI to DDD, during exercise, justified the separation of the patients in two groups: in group A, patients presenting with a fall or mild increase in cardiac index; and, in group B, patients presenting with an expressive increase in cardiac index. The results obtained in group A, for conditions VVI-R, DDD-R, VVI-E and DDD-E were, respectively: heart rate 73.2 ± 0.7, 82.2 ± 9.7, 72.6 ± 1.0 and 105.2 ± 20.6 bpm; right atrial pressure 4.6 ± 2.4, 2.4 ± 1.4, 8.0 ± 2.8 and 7.2 ± 2.5 mmHg; mean pulmonary artery pressure 18.8 ± 7.6, 16.0 ± 4.3, 28.6 ± 3.3 and 27.8 ± 6.5 mmHg; pulmonary wedge pressure 8.6 ± 3.9, 7.0 ± 2.5; 17.0 ± 6.0 and 16.6 ± 5.6 mmHg, mean aortic pressure 101.0 ± 10.1,103.8 ± 6.9, 108.0 ± 11.5 and 114.2 ± 13.0 mmHg; cardiac index 1.8 ± 0.4, 2.0 ± 0.6, 2.8 ± 0.8 and 2.8 ± 0.8 l/min.m2; stroke index 24.8 ± 5.4, 24.8 ± 6.0, 39.2 ± 11.1 and 27.6 ± 7.9 ml/m2; stroke work index 31.4 ± 8.4, 33.1 ± 9.9, 48.8 ± 16.6 and 37.1 ± 12.8 gm/m2; systemic vascular resistance 2953.2 ± 754.0, 2773.6 ± 498.8, 2014.1 ± 632.6 and 2163.3 ± 572.8 dyn.s/cm5; pulmonary arteriolar resistance 315.5 ± 148.5, 240.4 ± 63.6, 236.7 ± 147.3 and 222.3 ± 59.9 dyn.s/cm5; arteriovenous oxygen difference 5.4 ± 1.5, 4.6 ± 1.1, 10.9 ± 2.0 and 10.7 ± 2.3 vol.%; oxygen extraction 0.27 ± 0.06, 0.23 ± 0.04, 0.54 ± 0.06 and 0.53 ± 0.06 and oxygen uptake 93.4 ± 16.0, 88.9 ± 17.2, 298.6 ± 72.0 and 292.8 ± 90.1 ml/min.m2. The results obtained in group B, for conditions VVI-R, DDD-R, VVI-E and DDD-E were, respectively: heart rate 71.0 ± 1.4, 77.2 ± 6.6, 71.2 ± 0.9 and 97.2 ± 12.7 bpm; right atrial pressure 5.0 ± 1.8, 2.8± 1.9, 8 6 ± 2.9 and 5.8 ± 3.7 mmHg; mean pulmonary artery pressure 16.4 ± 3.6, 13.4 ± 3.2, 24.6 ± 5.2 and 25.6 ± 5.0 mmHg; pulmonary wedge pressure 9.4 ± 3.0, 5.8 ± 2.8, 14.8 ± 4.5 and 13.0 ± 5.4 mmHg; mean aortic pressure 98.0 ± 4.6, 97.2 ± 5.2, 102.8 ± 11.8 and 111.2 ± 11.5 mmHg; cardiac index 3.1 ± 1.1, 3.6 ± 1.3, 4.9 ± 1.2 and 6.6 ±.81/min.m2; stroke index 44.0 ± 15.9, 46.7 ± 16.1, 69.4 ± 17.1 and 68.3 ± 17.7 ml/m2; stroke work index 52.4 ± 17.8, 57.2 ± 17.2, 82.7 ± 19.7 and 90.9 ± 21.6 gm/m2; systemic vascular resistance 1741.7 ± 641.8, 1501.5 ± 617.6, 1038.2 ± 453.4 and 860.0 ± 467.9 dyn.s/cm5, pulmonary arteriolar resistance 131.9 ± 57.2, 118.0 ± 38.0, 103.0 ± 22.6 and 101.9 ± 43.5 dyn.s/cm5; arteriovenous oxygen difference 4.5 ± 0.9, 4.8 ± 3.3, 7.1 ± 4.1 and 5.8 ± 1.3 vol.%; oxygen extraction 0.23 ± 0.04, 0.23 ± 0.15, 0.33 ± 0.14 and 0.31 ± 0.11 and oxygen uptake 115.5 ± 17.4, 136.3 ± 68.0, 307.5 ± 171.1and 367.5 ± 130.2 ml/min.m2. During a follow-up period of 64.2 ± 13.4 months, three patients in group A died and no deaths were recorded in group B. We concluded that: 1. The behavior of cardiac index and systemic vascular resistance identified two groups of patients: In group A, the change in pacing mode from VVI to DDD did not improve the haemodynamic response to exercise, because the high systemic vascular resistance prevents stroke index from increase in response to the heart rate. In group B, on the other hand, changing the stimulation mode improved significantly the hemodynamic response to exercise, as far as the low values for systemic vascular resistance allow a better adaptation of stroke index. 2. In Chagas' cardiomyopathy and high degree atrioventricular block, abnormally high values for systemic vascular resistance are useful in selecting patients who will or not benefit from VVI or DDD stimulation.