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INTRODUÇÃO: A atrofia muscular induzida pela insuficiência cardíaca (IC) está associada à intolerância ao exercício físico e ao mau prognóstico. Compreender os mecanismos moleculares envolvidos nessa atrofia pode contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para prevenir ou tratar tal condição. Tem sido demonstrado que o sistema proteolítico lisossomal/autofágico é um importante mecanismo de manutenção da massa muscular. Entretanto, o papel desse sistema no desenvolvimento da miopatia esquelética induzida pela IC ainda não havia sido abordado. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a atuação de componentes do sistema lisossomal/autofágico na musculatura esquelética de ratos submetidos ao infarto do miocárdio (IM). MÉTODOS: Cirurgias de IM e fictícia (Sham) foram realizadas em ratos Wistar, e doze semanas após os procedimentos cirúrgicos foram avaliados parâmetros ecocardiográficos, tolerância ao exercício físico e histologia dos tecidos cardíaco e muscular esquelético. Componentes do sistema proteolítico lisossomal/autofágico na musculatura esquelética foram avaliados por meio de expressão gênica (qRT-PCR) e proteica (Western Blotting) e atividade enzimática. RESULTADOS: Ratos IM apresentaram intolerância ao esforço físico, disfunção e dilatação ventricular esquerda e edema pulmonar, o que evidencia a presença de IC. Foi observado aumento da expressão gênica de GABARAPL1, ATG7, BNIP3, CTSL1 e LAMP2 no músculo glicolítico plantar, enquanto nenhuma alteração foi observada no músculo oxidativo sóleo, embora ambos os músculos tenham apresentado atrofia. Ainda, o IM promoveu no músculo plantar aumento da expressão proteica de Bnip3 e Fis1, maior atividade enzimática da Catepsina L e maior acúmulo de hidroperóxidos lipídicos. CONCLUSÕES: Nossos resultados evidenciam demonstram aumento da transcrição de genes relacionados à autofagia na atrofia do músculo plantar induzida por IM, mas não na atrofia do músculo sóleo. Assim, genes autofágicos são regulados de forma diferenciada em músculos atróficos compostos por diferentes tipos de fibras e características metabólicas. Ainda, alterações em componentes do sistema lisossomal/autofágico no músculo plantar indicam aumento da autofagia de mitocôndrias (mitofagia), o que parece ter contribuído para a atrofia deste músculo e para a intolerância ao exercício físico induzida pela IC / INTRODUCTION: Heart failure (HF)-induced skeletal muscle atrophy is often associated to exercise intolerance and poor prognosis. Better understanding the molecular mechanisms underlying HF-induced muscle atrophy may contribute to the development of pharmacological strategies to prevent or treat such condition. It has been shown that autophagy-lysosome system is an important mechanism for maintenance of muscle mass. However, its role in HF-induced myopathy has not been addressed yet. Therefore, the aim of present study was to evaluate the relative role of the main autophagy-related genes in myocardial infarction (MI)-induced muscle atrophy in rats. METHODS: Wistar rats underwent MI or sham surgeries, and after 12 weeks were submitted to echocardiography, exercise tolerance and histology evaluations. Lysosomal/autophagic proteolytic system components were depicted in skeletal muscle by gene (qRT-PCR) and protein (Western Blotting) expression analysis, and enzymatic activity. RESULTS: MI rats displayed exercise intolerance, left ventricle dysfunction and dilation suggesting the presence of HF. The key finding of the present study is that upregulation of autophagy-related genes (GABARAPL1, ATG7, BNIP3, CTSL1 and LAMP2) was observed only in plantaris while muscle atrophy was depicted in both soleus and plantaris muscles. Furthermore, MI induced higher Bnip3 and Fis1 protein expression, and increased cathepsin L activity and lipid hydroperoxides levels in plantaris muscle. CONCLUSIONS: Altogether our results provide evidence for transcriptional overexpression of autophagy-related genes in MI-induced plantaris atrophy but not soleus atrophy. Therefore, autophagy-related genes are differentially regulated in atrophic muscles comprising different fiber-types and metabolic characteristics. Moreover, changes in lysosomal/autophagic system components in the plantaris muscle indicate increased mitochondrial autophagy (mitophagy), which seems to have contributed to HF-induced plantaris atrophy and exercise intolerance

INTRODUÇÃO: A atrofia muscular induzida pela insuficiência cardíaca (IC) está associada à intolerância ao exercício físico e ao mau prognóstico. Compreender os mecanismos moleculares envolvidos nessa atrofia pode contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para prevenir ou tratar tal condição. Tem sido demonstrado que o sistema proteolítico lisossomal/autofágico é um importante mecanismo de manutenção da massa muscular. Entretanto, o papel desse sistema no desenvolvimento da miopatia esquelética induzida pela IC ainda não havia sido abordado. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a atuação de componentes do sistema lisossomal/autofágico na musculatura esquelética de ratos submetidos ao infarto do miocárdio (IM). MÉTODOS: Cirurgias de IM e fictícia (Sham) foram realizadas em ratos Wistar, e doze semanas após os procedimentos cirúrgicos foram avaliados parâmetros ecocardiográficos, tolerância ao exercício físico e histologia dos tecidos cardíaco e muscular esquelético. Componentes do sistema proteolítico lisossomal/autofágico na musculatura esquelética foram avaliados por meio de expressão gênica (qRT-PCR) e proteica (Western Blotting) e atividade enzimática. RESULTADOS: Ratos IM apresentaram intolerância ao esforço físico, disfunção e dilatação ventricular esquerda e edema pulmonar, o que evidencia a presença de IC. Foi observado aumento da expressão gênica de GABARAPL1, ATG7, BNIP3, CTSL1 e LAMP2 no músculo glicolítico plantar, enquanto nenhuma alteração foi observada no músculo oxidativo sóleo, embora ambos os músculos tenham apresentado atrofia. Ainda, o IM promoveu no músculo plantar aumento da expressão proteica de Bnip3 e Fis1, maior atividade enzimática da Catepsina L e maior acúmulo de hidroperóxidos lipídicos. CONCLUSÕES: Nossos resultados evidenciam demonstram aumento da transcrição de genes relacionados à autofagia na atrofia do músculo plantar induzida por IM, mas não na atrofia do músculo sóleo. Assim, genes autofágicos são regulados de forma diferenciada em músculos atróficos compostos por diferentes tipos de fibras e características metabólicas. Ainda, alterações em componentes do sistema lisossomal/autofágico no músculo plantar indicam aumento da autofagia de mitocôndrias (mitofagia), o que parece ter contribuído para a atrofia deste músculo e para a intolerância ao exercício físico induzida pela IC / INTRODUCTION: Heart failure (HF)-induced skeletal muscle atrophy is often associated to exercise intolerance and poor prognosis. Better understanding the molecular mechanisms underlying HF-induced muscle atrophy may contribute to the development of pharmacological strategies to prevent or treat such condition. It has been shown that autophagy-lysosome system is an important mechanism for maintenance of muscle mass. However, its role in HF-induced myopathy has not been addressed yet. Therefore, the aim of present study was to evaluate the relative role of the main autophagy-related genes in myocardial infarction (MI)-induced muscle atrophy in rats. METHODS: Wistar rats underwent MI or sham surgeries, and after 12 weeks were submitted to echocardiography, exercise tolerance and histology evaluations. Lysosomal/autophagic proteolytic system components were depicted in skeletal muscle by gene (qRT-PCR) and protein (Western Blotting) expression analysis, and enzymatic activity. RESULTS: MI rats displayed exercise intolerance, left ventricle dysfunction and dilation suggesting the presence of HF. The key finding of the present study is that upregulation of autophagy-related genes (GABARAPL1, ATG7, BNIP3, CTSL1 and LAMP2) was observed only in plantaris while muscle atrophy was depicted in both soleus and plantaris muscles. Furthermore, MI induced higher Bnip3 and Fis1 protein expression, and increased cathepsin L activity and lipid hydroperoxides levels in plantaris muscle. CONCLUSIONS: Altogether our results provide evidence for transcriptional overexpression of autophagy-related genes in MI-induced plantaris atrophy but not soleus atrophy. Therefore, autophagy-related genes are differentially regulated in atrophic muscles comprising different fiber-types and metabolic characteristics. Moreover, changes in lysosomal/autophagic system components in the plantaris muscle indicate increased mitochondrial autophagy (mitophagy), which seems to have contributed to HF-induced plantaris atrophy and exercise intolerance