En agriculture, la météo est le principal facteur de variabilité d’une année sur l’autre. Cette thèse vise à construire des modèles statistiques à grande échelle qui estiment l’impact des conditions météorologiques sur les rendements agricoles. Le peu de données agricoles disponibles impose de construire des modèles simples avec peu de prédicteurs, et d’adapter les méthodes de sélection de modèles pour éviter le sur-apprentissage. Une grande attention a été portée sur la validation des modèles statistiques. Des réseaux de neurones et modèles à effets mixtes (montrant l’importance des spécificités locales) ont été comparés. Les estimations du rendement de maïs aux États-Unis en fin d’année ont montré que les informations de températures et de précipitations expliquent en moyenne 28% de la variabilité du rendement. Dans plusieurs états davantage météo-sensibles, ce score passe à près de 70%. Ces résultats sont cohérents avec de récentes études sur le sujet. Les prévisions du rendement au milieu de la saison de croissance du maïs sont possibles à partir de juillet : dès juillet, les informations météorologiques utilisées expliquent en moyenne 25% de la variabilité du rendement final aux États-Unis et près de 60% dans les états plus météo-sensibles comme la Virginie. Les régions du nord et du sud-est des États-Unis sont les moins bien prédites. Le rendements extrêmement faibles ont nécessité une méthode particulière de classification : avec seulement 4 prédicteurs météorologiques, 71% des rendements très faibles sont bien détectés en moyenne. L’impact du changement climatique sur les rendements jusqu’en 2060 a aussi été étudié : le modèle construit nous informe sur la rapidité d’évolution des rendements dans les différents cantons des États-Unis et localisent ceux qui seront le plus impactés. Pour les états les plus touchés (au sud et sur la côte Est), et à pratique agricole constante, le modèle prévoit des rendements près de deux fois plus faibles que ceux habituels, en 2060 sous le scénario RCP 4.5 du GIEC. Les états du nord seraient peu touchés. Les modèles statistiques construits peuvent aider à la gestion sur le cours terme (prévisions saisonnières) ou servent à quantifier la qualité des récoltes avant que ne soient faits les sondages post-récolte comme une aide à la surveillance (estimation en fin d’année). Les estimations pour les 50 prochaines années participent à anticiper les conséquences du changement climatique sur les rendements agricoles, pour définir des stratégies d’adaptation ou d’atténuation. La méthodologie utilisée dans cette thèse se généralise aisément à d’autres cultures et à d’autres régions du monde. / In agriculture, weather is the main factor of variability between two consecutive years. This thesis aims to build large-scale statistical models that estimate the impact of weather conditions on agricultural yields. The scarcity of available agricultural data makes it necessary to construct simple models with few predictors, and to adapt model selection methods to avoid overfitting. Careful validation of statistical models is a major concern of this thesis. Neural networks and mixed effects models are compared, showing the importance of local specificities. Estimates of US corn yield at the end of the year show that temperature and precipitation information account for an average of 28% of yield variability. In several more weather-sensitive states, this score increases to nearly 70%. These results are consistent with recent studies on the subject. Mid-season maize crop yield forecasts are possible from July: as of July, the meteorological information available accounts for an average of 25% of the variability in final yield in the United States and close to 60% in more weather-sensitive states like Virginia. The northern and southeastern regions of the United States are the least well predicted. Predicting years for which extremely low yields are encountered is an important task. We use a specific method of classification, and show that with only 4 weather predictors, 71% of the very low yields are well detected on average. The impact of climate change on yields up to 2060 is also studied: the model we build provides information on the speed of evolution of yields in different counties of the United States. This highlights areas that will be most affected. For the most affected states (south and east coast), and with constant agricultural practice, the model predicts yields nearly divided by two in 2060, under the IPCC RCP 4.5 scenario. The northern states would be less affected. The statistical models we build can help for management on the short-term (seasonal forecasts) or to quantify the quality of the harvests before post-harvest surveys, as an aid to the monitoring (estimate at the end of the year). Estimations for the next 50 years help to anticipate the consequences of climate change on agricultural yields, and to define adaptation or mitigation strategies. The methodology used in this thesis is easily generalized to other cultures and other regions of the world.

Le concept d’habitat, qui définit le lieu de vie des organismes par des conditions abiotiques et biotiques, est déterminant pour étudier les relations entre les organismes et leur environnement. La sélection d’habitat est le processus à travers lequel l’organisme va choisir l’habitat où il se trouve en fonction des différents habitats disponibles autour de lui. Cette sélection va dépendre d’un choix individuel, qui est propre à l’organisme (ex. son comportement), et d’un choix commun, qui est observable chez des organismes qui partagent des traits communs (ex. les individus d’une même espèce). Les modèles spécifiques de sélection d’habitat cherchent à expliquer et prédire ce choix commun, et sont notamment utilisés pour les cours d’eau dans les outils d'aide à la définition de débits écologiques. Pour les poissons de rivière, la plupart des modèles spécifiques à l’échelle du microhabitat sont peu transférables à d’autres rivières. En effet, ils sont construits à partir de données d’abondance échantillonnées dans le même site pendant quelques campagnes. Afin d’améliorer la qualité prédictive de ces modèles, j’ai développé une approche prometteuse de modélisation multi-sites et multi-campagnes permettant à la fois de considérer la réponse non linéaire de la sélection et la surdispersion des données d’abondance. A partir de suivis individuels par télémétrie, j’ai montré la pertinence des modèles de sélection spécifiques malgré la forte variabilité individuelle observée. Finalement, la sélection d’habitat étant dépendante de processus structurant les communautés et agissant à l’échelle du paysage, telle que la dispersion des individus, j’ai mis en évidence l’intérêt d’utiliser des techniques légères d’échantillonnage comme les observations par plongée pour caractériser les structures des communautés et leurs répartitions spatiales. Ces techniques permettront alors d’étudier l’influence des processus du paysage sur les modèles de sélection d’habitat / The habitat concept, which defines the place where organisms live, is composed by abiotic and biotic conditions and differs for examples between species or activities. The habitat selection is the process where organisms choose the habitat to live in function of all habitats available around them. This habitat selection depends on an individual choice related to the organism, for example its behavior and a common choice related to organisms sharing common traits as individuals from the same species. Specific habitat selection models are developed to understand and represent this common choice and used to build ecological flow tools. For freshwater fish, most of specific habitat selection models have low transferability between reaches and rivers. Indeed, they are built from abundance data and sampled in the same study reach during few numbers of surveys. In order to improve predictive quality of models, I developed an attractive modelling approach, both multi-reach and multi-survey, involving the non-linear response of habitat selection and abundance data overdispersion. Then, despite the high individual variability of habitat selection, I showed, from telemetry data, the relevance of developing specific habitat selection models. Finally, as the habitat selection is also depending on processes which influence community structures at the landscape scale (e.g. dispersal), I demonstrate the benefits of sampling methods such as snorkeling to characterize community structures and their longitudinal distributions at a large spatial scale. These techniques will allow studying the influence of landscape processes on habitat selection models.

La plupart des patients infectés par le VIH ont une charge virale qui peut être rendue indétectable par des combinaisons antirétrovirales hautement actives (cART); cependant, il existe des effets secondaires aux traitements. L'utilisation des modèles mécanistes dynamiques basés sur des équations différentielles ordinaires (ODE) a considérablement amélioré les connaissances de la dynamique HIV-système immunitaire et permet d'envisager une personnalisation du traitement. L'objectif de ces travaux de thèse est d'améliorer les techniques statistiques d'estimation de paramètres dans les modèles mécanistes dynamiques afin de proposer des stratégies de surveillance et d'optimisation des traitements. Après avoir introduit NIMROD un algorithme d'estimation bayésienne basé sur une maximisation de la vraisemblance pénalisée, nous montrons la puissance des approches mécanistes dynamiques pour l'évaluation des effets traitements par rapport aux méthodes descriptives d'analyse des trajectoires des biomarqueurs. Puis, nous définissons le « modèle à cellules cibles », un système ODE décrivant la dynamique du VIH et des CD4. Nous montrons qu'il possède de bonnes capacités prédictives. Nous proposons une preuve de concept de la possibilité de contrôler individuellement la dose de traitement. Cette stratégie adaptative réajuste la dose du patient en fonction de sa réaction à la dose précédente par une procédure bayésienne. Pour finir, nous introduisons la possibilité de l’'individualisation des changements de cART. Ce travail passe par la quantification in vivo d'effets de cART en utilisant des indicateurs d'activité antivirale in vitro. Nous discutons la validité des résultats et les étapes méthodologiques nécessaires pour l'intégration de ces méthodes dans les pratiques cliniques. / Most HIV-infected patients viral loads can be made undetectable by highly active combination of antiretroviral therapy (cART), but there are side effects of treatments. The use of dynamic mechanistic models based on ordinary differential equations (ODE) has greatly improved the knowledge of the dynamics of HIV and of the immune system and can be considered for personalization of treatment. The aim of these PhD works is to improve the statistical techniques for estimating parameters in dynamic mechanistic models so as to elaborate strategies for monitoring and optimizing treatments. We present an algorithm and program called NIMROD using Bayesian inference based on the maximization of the penalized likelihood. Then, we show the power of dynamic mechanistic approaches for the evaluation of treatment effects compared to methods based on the descriptive analysis of the biomarkers trajectories. Next, we build the “target cells model “, an ODE system of the dynamics between the HIV and CD4. We demonstrate it has good predictive capabilities. We build a proof of concept for drug dose individualization. It consists in tuning the dose of the patient based on his reaction to the previous doses using a Bayesian update procedure. Finally, we introduce the possibility of designing an individualized change of cART. This work involves the quantification of in vivo effects of cART using in vitro antiviral activity indicators. We discuss the validity of the results and the further steps needed for the integration of these methods in clinical practice.

Il existe une grande variabilité dans la réponse aux chimiothérapies anticancéreuses. Ses sources sont diverses: génétiques, physiologiques, comorbidités, médicaments associés, etc. La marge thérapeutique de ces médicaments étant généralement étroite, une telle variabilité peut avoir de graves conséquences: toxicités graves ou absence d'effet thérapeutique. Plusieurs approches pour adapter individuellement les posologies ont été proposées: a priori (basées sur l'information génétique, la taille corporelle, les fonctions d'élimination, etc.) et a posteriori (sur les informations de mesures d'exposition au médicament et/ou effets). La modélisation à effets-mixtes de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie (PK-PD), combinée avec une estimation bayésienne des effets individuels, est la meilleure méthode pour individualiser des schémas posologiques a posteriori. Dans cette thèse, une nouvelle approche pour ajuster les doses sur la base des prédictions données par un modèle pour les observations catégorielles de toxicité a été développée et explorée par simulation. Les aspects plus techniques concernant l'estimation des paramètres individuels ont été analysés pour déterminer les facteurs de bonne performance de la méthode. Ces travaux étaient basés sur l'exemple du syndrome mains-pieds induit par la capécitabine dans le traitement du cancer colorectal. Une revue des modèles pharmacodynamiques de données discrètes (catégorielles, de comptage, de survie) a été effectuée. Enfin, des analyses PK-PD de l'hydroxyurée dans le traitement de la drépanocytose ont été réalisées pour comparer des différentes posologies et déterminer les modalités optimales de suivi du traitement / There is high variability in response to cancer chemotherapies among patients. Its sources are diverse: genetic, physiologic, comorbidities, concomitant medications, environment, compliance, etc. As the therapeutic window of anticancer drugs is usually narrow, such variability may have serious consequences: severe (even life-threatening) toxicities or lack of therapeutic effect. Therefore, various approaches to individually tailor treatments and dosing regimens have been developed: a priori (based on genetic information, body size, drug elimination functions, etc.) and a posteriori (that is using information of measurements of drug exposure and/or effects). Mixed-effects modelling of pharmacokinetics and pharmacodynamics (PK-PD), combined with Bayesian maximum a posteriori probability estimation of individual effects, is the method of choice for a posteriori adjustments of dosing regimens. In this thesis, a novel approach to adjust the doses on the basis of predictions, given by a model for ordered categorical observations of toxicity, was developed and investigated by computer simulations. More technical aspects concerning the estimation of individual parameters were analysed to determine the factors of good performance of the method. These works were based on the example of capecitabine-induced hand-and-foot syndrome in the treatment of colorectal cancer. Moreover, a review of pharmacodynamic models for discrete data (categorical, count, time-to-event) was performed. Finally, PK-PD analyses of hydroxyurea in the treatment of sickle cell anemia were performed and used to compare different dosing regimens and determine the optimal measures for monitoring the treatment