Un problème majeur du cancer est l'apparition de métastases, difficiles à détecter par l'imagerie médicale et qui peuvent progresser rapidement. Par le biais de la modélisation mathématique, nous espérons développer de nouveaux outils capables d'anticiper l'état métastatique d'un patient.Les deux premières parties de cette thèse sont dédiées au développement d'un tel outil, l'objectif étant sonutilisation chez l'animal voire en clinique. Dû aux variabilités intra- et inter-individuelles, nous sommes amenés à utiliser des modèles statistiques coûteux en temps de calcul.Dans la partie 1, nous étendons une approche introduite par Iwata et al. et développée dans l'équipe. Nousproposons une résolution numérique plus efficace basée sur la reformulation du modèle sous formed'équation intégrale de Volterra de type convolution, qui s'avère également utile pour montrer despropriétés théoriques du modèle. En outre, nous étudions une extension stochastique de ce modèle déterministe.Dans la partie 2, nous montrons que notre approche est adaptée à la description de données souris. Utilisant le cadre statistique des modèles nonlinéaires à effets mixtes, nous construisons un modèle métastatique identifiable à partir des données et nous interprétons les résultats biologiquement.La partie 3 regroupe des résultats issus de collaborations avec des biologistes. Nous avons commencé àmodéliser la croissance tumorale à partir d'observations par imagerie SPECT en utilisant un modèle deGyllenberg et Webb. D'autre part, afin d'améliorer la précision des observations SPECT, nous testons des techniques dedétection de contours via des méthodes volumes finis basées sur des schémas DDFV. / Metastasis is one of the major problems of cancer because metastases areoften difficult to detect by clinical imaging and may develop rapidly. With the help of mathematical modelling, we hope to developnew tools capable of anticipating the metastatic state of a patient.The first two parts of this thesis are dedicated to developing such a tool, destined for a preclinical oreven clinical use. As tumour growth dynamics vary strongly between individuals and since observations are often sparse andnoisy, we need to consider computationally expensive statistical tools.In the first part, we extend an approach introduced by Iwata et al. and developed by Barbolosi et al. In particular, wepropose a more efficient numerical resolution based on a model reformulation into a Volterra integral equation of convolutiontype. This reformulation also permits to prove theoretical model properties (regularity and identifiability). Moreover, we study a stochastic generalisation of this deterministic model.In the second part, we will show that our approach is suitable for the description of experimental data on tumour-bearing mice.Using the statistical framework of nonlinear mixed-effects modelling, we build a metastatic model that is identifiable fromour data. We then interpret the results biologically.The last part of this thesis contains several results obtained in collaboration with biologists. We have started to model tumourgrowth with data obtained from SPECT imaging, using a model by Gyllenberg and Webb. Also, in order to improve the precision ofSPECT data, we have tested contour detection methods via finite volume methods based on DDFV schemes.

La méthode que nous présentons pour modéliser des données dites de "comptage" ou données de Poisson est basée sur la procédure nommée Modélisation multi-niveau et interactive de la régression de Poisson (PRIMM) développée par Christiansen et Morris (1997). Dans la méthode PRIMM, la régression de Poisson ne comprend que des effets fixes tandis que notre modèle intègre en plus des effets aléatoires. De même que Christiansen et Morris (1997), le modèle étudié consiste à faire de l'inférence basée sur des approximations analytiques des distributions a posteriori des paramètres, évitant ainsi d'utiliser des méthodes computationnelles comme les méthodes de Monte Carlo par chaînes de Markov (MCMC). Les approximations sont basées sur la méthode de Laplace et la théorie asymptotique liée à l'approximation normale pour les lois a posteriori. L'estimation des paramètres de la régression de Poisson est faite par la maximisation de leur densité a posteriori via l'algorithme de Newton-Raphson. Cette étude détermine également les deux premiers moments a posteriori des paramètres de la loi de Poisson dont la distribution a posteriori de chacun d'eux est approximativement une loi gamma. Des applications sur deux exemples de données ont permis de vérifier que ce modèle peut être considéré dans une certaine mesure comme une généralisation de la méthode PRIMM. En effet, le modèle s'applique aussi bien aux données de Poisson non stratifiées qu'aux données stratifiées; et dans ce dernier cas, il comporte non seulement des effets fixes mais aussi des effets aléatoires liés aux strates. Enfin, le modèle est appliqué aux données relatives à plusieurs types d'effets indésirables observés chez les participants d'un essai clinique impliquant un vaccin quadrivalent contre la rougeole, les oreillons, la rub\'eole et la varicelle. La régression de Poisson comprend l'effet fixe correspondant à la variable traitement/contrôle, ainsi que des effets aléatoires liés aux systèmes biologiques du corps humain auxquels sont attribués les effets indésirables considérés. / We propose a method for analysing count or Poisson data based on the procedure called Poisson Regression Interactive Multilevel Modeling (PRIMM) introduced by Christiansen and Morris (1997). The Poisson regression in the PRIMM method has fixed effects only, whereas our model incorporates random effects. As well as Christiansen and Morris (1997), the model studied aims at doing inference based on adequate analytical approximations of posterior distributions of the parameters. This avoids the use of computationally expensive methods such as Markov chain Monte Carlo (MCMC) methods. The approximations are based on the Laplace's method and asymptotic theory. Estimates of Poisson mixed effects regression parameters are obtained through the maximization of their joint posterior density via the Newton-Raphson algorithm. This study also provides the first two posterior moments of the Poisson parameters involved. The posterior distributon of these parameters is approximated by a gamma distribution. Applications to two datasets show that our model can be somehow considered as a generalization of the PRIMM method since it also allows clustered count data. Finally, the model is applied to data involving many types of adverse events recorded by the participants of a drug clinical trial which involved a quadrivalent vaccine containing measles, mumps, rubella and varicella. The Poisson regression incorporates the fixed effect corresponding to the covariate treatment/control as well as a random effect associated with the biological system of the body affected by the adverse events.

L'un des objectifs principaux de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) est la localisation in vivo et de manière non invasive des zones cérébrales associées à certaines fonctions cognitives. Le cerveau présentant une très grande variabilité anatomo-fonctionnelle inter-individuelle, les études d'IRMf incluent généralement plusieurs sujets et une analyse de groupe permet de résumer les résultats intra-sujets en une carte d'activation du groupe représentative de la population d'intérêt. L'analyse de groupe « standard » repose sur une hypothèse forte d'homogénéité des effets estimés à travers les sujets. Dans un premier temps, nous étudions la validité de cette hypothèse par une méthode multivariée diagnostique et un test de normalité univarié (le test de Grubbs). L'application de ces méthodes sur une vingtaine de jeux de données révèle la présence fréquente de données atypiques qui peuvent invalider l'hypothèse d'homogénéité. Nous proposons alors d'utiliser des statistiques de décision robustes calibrées par permutations afin d'améliorer la spécificité et la sensibilité des tests statistiques pour l'analyse de groupe. Puis nous introduisons de nouvelles statistiques de décision à effets mixtes fondées sur le rapport de vraisemblances maximales, permettant de pondérer les sujets en fonction de l'incertitude sur l'estimation de leurs effets. Nous confirmons sur des jeux de données que ces nouvelles méthodes d'inférence permettent un gain en sensibilité significatif, et nous fournissons l'ensemble des outils développés lors de cette thèse à la communauté de neuro-imagerie dans le logiciel DISTANCE.

Les travaux présentés concernent trois thématiques autonomes :<br /><br />(1) Modèles biologiques et statistique : modèles compartimentaux, pharmacocinétique et pharmacodynamie de population, estimateurs pour problèmes inverses stochastiques, modèles non-linéaires à effets mixtes, modèles de mélanges, algorithmes de type EM et ICF, modèles graphiques de covariance, modélisation en cancérologie, processus ponctuels, particules, files d'attentes, renormalisation de processus markoviens inhomogènes et formules de Feynman-Kac<br /><br />(2) Inégalités fonctionnelles : inégalités de type Sobolev, concentration de la mesure, isopérimétrie rôle de la convexité dans les inégalités entropiques, tensorisation, noyau de la chaleur, groupe d'Heisenberg et dynamiques hypoelliptiques, files d'attentes, mélanges de lois<br /> <br />(3) Matrices aléatoires : spectre des matrices markoviennes aléatoires, graphes à poids aléatoires, théorèmes de type Wigner, Marchenko-Pastur, et Girko-Bai, convergence des valeurs propres extrémales, déformations de rang un.<br /><br />Le concept le plus récurrent ici est celui de dynamique markovienne. Dans la première partie, ce sont les modèles à compartiments de la pharmacologie qui sont liés à de telles dynamiques. La seconde partie traite d'inégalités fonctionnelles associées à la vitesse et à la géométrie de dynamiques markoviennes. Enfin, la troisième partie traite de dynamiques markoviennes aléatoires. Ces trois parties ne se réduisent pas à l'étude de facettes de problèmes markoviens. Leur contenu balaye un spectre à la fois théorique et appliqué, et met en oeuvre des techniques et des concepts variés issus de l'analyse, des probabilités, et de la statistique.

La première partie de cette thèse est consacrée à l'estimation par maximum de vraisemblance dans les modèles mixtes à dynamique markovienne. Nous considérons plus précisément des modèles de Markov cachés à effets mixtes et des modèles de diffusion à effets mixtes. Dans le Chapitre 2, nous combinons l'algorithme de Baum-Welch à l'algorithme SAEM pour estimer les paramètres de population dans les modèles de Markov cachés à effets mixtes. Nous proposons également des procédures spécifiques pour estimer les paramètres individuels et les séquences d' états cachées. Nous étudions les propriétés de cette nouvelle méthodologie sur des données simulées et l'appliquons sur des données réelles de nombres de crises d' épilepsie. Dans le Chapitre 3, nous proposons d'abord des modèles de diffusion à effets mixtes pour la pharmacocin étique de population. Nous en estimons les paramètres en combinant l'algorithme SAEM a un filtre de Kalman étendu. Nous étudions ensuite les propriétés asymptotiques de l'estimateur du maximum de vraisemblance dans des modèles de diffusion observés sans bruit de mesure continûment sur un intervalle de temps fixe lorsque le nombre de sujets tend vers l'infini. Le Chapitre 4 est consacré a la s élection de covariables dans des modèles mixtes généraux. Nous proposons une version du BIC adaptée au contexte de double asymptotique où le nombre de sujets et le nombre d'observations par sujet tendent vers l'infini. Nous présentons quelques simulations pour illustrer cette procédure.

La méthode que nous présentons pour modéliser des données dites de "comptage" ou données de Poisson est basée sur la procédure nommée Modélisation multi-niveau et interactive de la régression de Poisson (PRIMM) développée par Christiansen et Morris (1997). Dans la méthode PRIMM, la régression de Poisson ne comprend que des effets fixes tandis que notre modèle intègre en plus des effets aléatoires. De même que Christiansen et Morris (1997), le modèle étudié consiste à faire de l'inférence basée sur des approximations analytiques des distributions a posteriori des paramètres, évitant ainsi d'utiliser des méthodes computationnelles comme les méthodes de Monte Carlo par chaînes de Markov (MCMC). Les approximations sont basées sur la méthode de Laplace et la théorie asymptotique liée à l'approximation normale pour les lois a posteriori. L'estimation des paramètres de la régression de Poisson est faite par la maximisation de leur densité a posteriori via l'algorithme de Newton-Raphson. Cette étude détermine également les deux premiers moments a posteriori des paramètres de la loi de Poisson dont la distribution a posteriori de chacun d'eux est approximativement une loi gamma. Des applications sur deux exemples de données ont permis de vérifier que ce modèle peut être considéré dans une certaine mesure comme une généralisation de la méthode PRIMM. En effet, le modèle s'applique aussi bien aux données de Poisson non stratifiées qu'aux données stratifiées; et dans ce dernier cas, il comporte non seulement des effets fixes mais aussi des effets aléatoires liés aux strates. Enfin, le modèle est appliqué aux données relatives à plusieurs types d'effets indésirables observés chez les participants d'un essai clinique impliquant un vaccin quadrivalent contre la rougeole, les oreillons, la rub\'eole et la varicelle. La régression de Poisson comprend l'effet fixe correspondant à la variable traitement/contrôle, ainsi que des effets aléatoires liés aux systèmes biologiques du corps humain auxquels sont attribués les effets indésirables considérés. / We propose a method for analysing count or Poisson data based on the procedure called Poisson Regression Interactive Multilevel Modeling (PRIMM) introduced by Christiansen and Morris (1997). The Poisson regression in the PRIMM method has fixed effects only, whereas our model incorporates random effects. As well as Christiansen and Morris (1997), the model studied aims at doing inference based on adequate analytical approximations of posterior distributions of the parameters. This avoids the use of computationally expensive methods such as Markov chain Monte Carlo (MCMC) methods. The approximations are based on the Laplace's method and asymptotic theory. Estimates of Poisson mixed effects regression parameters are obtained through the maximization of their joint posterior density via the Newton-Raphson algorithm. This study also provides the first two posterior moments of the Poisson parameters involved. The posterior distributon of these parameters is approximated by a gamma distribution. Applications to two datasets show that our model can be somehow considered as a generalization of the PRIMM method since it also allows clustered count data. Finally, the model is applied to data involving many types of adverse events recorded by the participants of a drug clinical trial which involved a quadrivalent vaccine containing measles, mumps, rubella and varicella. The Poisson regression incorporates the fixed effect corresponding to the covariate treatment/control as well as a random effect associated with the biological system of the body affected by the adverse events.

Les paramètres de croissance de poissons pélagiques et démersaux ont été étudiés durant la période de 1990 à 2015 dans le but d’examiner l’impact de facteurs biotiques comme la densité-dépendance, le recrutement, la mortalité totale et de facteurs abiotiques tels que l’intensité d’upwelling, la température et la concentration en chlorophylle a. Les paramètres d’histoire de vie des espèces peuvent varier selon les espèces, d’une région à l’autre, et dans le temps au sein d’une même région en raison de leur plasticité et de la pression de la pêche. Une comparaison inter-espèces et inter-régions a été réalisée. Le modèle non linéaire à effets mixtes a été utilisé pour différentes populations de l’Océan Atlantique afin d’établir les paramètres de croissance aux niveaux individuel et de la population. Les variations des paramètres de croissance d’une sélection d’espèces ont été mises en corrélation avec des facteurs biotiques et abiotiquesLes espèces (Sardinella aurita, sardinelle ronde, Atherinella brasiliensis, tinicalo, Merlangius merlangus, merlan, Melanogrammus aeglefinus, églefin et Solea solea, sole) montrent des réponses différentes aux facteurs biotiques et abiotiques. Au niveau spatial pour le merlan et l’églefin, la croissance est affectée par la latitude et la température, tandis qu’au niveau temporel la croissance du merlan est affectée par la température et la densité. Il y avait un intérêt pour savoir si les variables morphométriques et le diamètre de l’otolithe de tinicalo étaient de bons indicateurs de la croissance : c’est la longueur standard qui a présenté / The impact of biotic factors such as density-dependent processes, recruitment, total mortality, and abiotic factors such as upwelling intensity, temperature and chlorophyll a concentration on the variation of growth parameters of pelagic and demersal fish were studied during the periods 1990 - 2008 (pelagic) and 1971 - 2015 (demersal). Life history parameters vary according to the species and from one region to another and over time within a given area because of their plasticity and the high fishing pressure. Interspecies and inter-regional comparison were carried out. Non-linear mixed effects models were used on different fish species of the Atlantic Ocean in order to estimate the growth parameters at the individual and population levels. Variations in growth parameters of selected species were correlated with biotic and abiotic factors.Selected species (Sardinella aurita, round sardinella, Xenomelaniris brasiliensis, tinicalo, Merlangus merlangus, whiting, Melanogrammus aeglefinus, haddock and Solea solea, sole) showed different responses to biotic and abiotic factors. Regardind the spatial component for whiting and haddock, the variation of growth parameters was affected by latitude and temperature. Concerning the temporal component, whiting was affected by temperature and density-dependent processes. There was also an interest to know if the morphometric variables and the diameter of the otolith of Atherinella brasilensis were good growth indicators. Among the morphometric parameters examined, the standard length-Age relationship showed the best fit (r2 = 0.90), foll

En raison des relations complexes entre les variables des systèmes biologiques, l’hétérogénéité des données biologiques pose un défi pour leur modélisation par des modèles mathématiques et statistiques. En réponse, étant conçus pour traiter des données multiniveaux et bruitées, les modèles à effets mixtes deviennent de plus en plus populaires en modélisation quantitative de systèmes biologiques. L'objectif de cette thèse est de présenter l’application de modèles à effets mixtes à différents systèmes biologiques. Le deuxième chapitre de ce mémoire vise à déterminer la relation entre la cote de qualité du sirop d'érable, divers indicateurs de qualité couramment obtenus par les producteurs ainsi qu'un nouvel indicateur, le COLORI, et la concentration en acides aminés (AA). Pour cela, nous avons créé deux modèles à effets mixtes : le premier est un modèle ordinal qui prédit directement la cote de qualité du sirop d'érable en utilisant la transmittance, COLORI et AA ; le deuxième modèle est un modèle non linéaire qui prédit la concentration en AA en utilisant COLORI avec le pH comme approximation temporelle. Nos résultats montrent que la concentration en AA est un bon prédicteur de la qualité du sirop d'érable et que COLORI est un bon prédicteur de la concentration en AA. Le troisième chapitre traite de l’utilisation d’un modèle de la pharmacocinétique de population (PopPK) pour décrire la dynamique de l'estradiol dans un modèle de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP) de la différenciation des cellules mammaires en cellules myoépithéliales afin de capturer l'hétérogénéité de la population de patients. Nous avons trouvé que la composante PopPK du modèle QSP n’a pas ajoutée de grande variation dans la dynamique de patients virtuels, ce qui suggère que le modèle QSP inclut intrinsèquement l'hétérogénéité. Dans l'ensemble, ce mémoire démontre l'application de modèles à effets mixtes au systèmes biologiques pour comprendre l'hétérogénéité des données biologiques. / Modelling biological systems with mathematical models has been a challenge due to the tendency for biological data to be heavily heterogeneous with complex relationships between the variables. Mixed effects models are an increasingly popular choice as a statistical model for biological systems since it is designed for multilevel data and noisy data. The aim of this thesis is to showcase the range of usage of mixed effects modelling for different biological systems. The second chapter aims to determine the relationship between maple syrup quality rating and various quality indicator commonly obtained by producers as well as a new indicator, COLORI, and amino acid (AA) concentration. For this, we created two mixed effects models: the first is an ordinal model that directly predicts maple syrup quality rating using transmittance, COLORI and AA; the second model is a nonlinear model that predicts AA concentration using COLORI with pH as a time proxy. Our models show that AA concentration is a good predictor for maple syrup quality, and COLORI is a good predictor for AA concentration. The third chapter involves using a population pharmacokinetics (PopPK) model to estimate estradiol dynamics in a quantitative systems pharmacokinetics (QSP) model for mammary cell differentiation into myoepithelial cells in order to capture population heterogeneity among patients. Our results show that the QSP model inherently includes heterogeneity in its structure since the added PopPK estradiol portion of the model does not add large variation in the estimated virtual patients. Overall, this thesis demonstrates the application of mixed effects models in biology as a way to understand heterogeneity in biological data.

Les traitements existants des métastases hépatiques du cancer colorectal montrent une efficacité insuffisante. Le projet GR5FU visait à améliorer cette efficacité et consistait à délivrer le 5-fluorouracile (5FU) dans le foie via son encapsulation dans des globules rouges (GR). Dans ce contexte, la modélisation visait à prédire la quantité de 5FU à encapsuler dans les GR pour atteindre une efficacité équivalente à celle du 5FU standard. Dans cette thèse, nous avons construit et implémenté un modèle mathématique multi-échelle qui relie l’injection du 5FU à son efficacité sur la croissance tumorale en intégrant sa pharmacocinétique et son mécanisme d’action intracellulaire. Des simulations de population de ce modèle, s’appuyant sur des paramètres de la littérature, nous ont permis (i) de reproduire des résultats cliniques montrant le pouvoir prédictif de l’enzyme Thymidylate Synthase (TS) et (ii) d’identifier deux prédicteurs potentiels de la réponse au 5FU à l’échelle d’une population virtuelle, en complément du niveau de TS : la vitesse de croissance tumorale et le métabolisme intracellulaire des pyrimidines. Nous avons également analysé, à l’aide de modèles à effets mixtes, (i) la croissance in vivo de la tumeur intra-hépatique VX2 sans traitement, tenant lieu de modèle animal de métastase hépatique, et (ii) la distribution plasmatique et hépatique du 5FU chez l’animal. Cette modélisation statistique nous a permis d’identifier les modèles décrivant des données expérimentales, d’estimer les paramètres de ces modèles et leur variabilité, et de générer une meilleure connaissance de la croissance de la tumeur VX2 et de la pharmacocinétique animale du 5FU, en particulier hépatique. Dans cette thèse, nous avons illustré comment l’intégration du métabolisme d’un médicament et de son mécanisme d’action dans un modèle global et la simulation de ce modèle à l’échelle d’une population virtuelle, constituent une approche prometteuse pour optimiser le développement d’hypothèses thérapeutiques innovantes en collaboration avec des expérimentateurs. / Existing treatments for liver metastases of colorectal cancer show a lack of efficacy. In order to improve the prognosis of patients, the GR5FU project has been implemented. It consisted in delivering the drug 5-fluorouracil (5FU) in the liver via its encapsulation in red blood cells (RBC) to increase its efficacy / toxicity ratio. In this context, the modeling aimed at predicting the amount of 5FU to encapsulate in RBC to achieve an efficacy equivalent to standard 5FU. In this thesis, we have created and implemented a multiscale mathematical model that links the injection of 5FU to its efficacy on tumor growth by integrating its pharmacokinetics and mechanism of intracellular action. Population simulations of this model, using parameters from the literature, allowed us (i) to reproduce clinical results showing the predictive power of TS enzyme level and (ii) to identify two potential predictors of response to 5FU at the level of a population of virtual patients, in addition to TS level. We also analyzed, using mixed effects models, (i) the in vivo growth of intrahepatic VX2 tumor without treatment, serving as an animal model of liver metastasis, and (ii) the distribution of 5FU in the animal’s organism. This statistical modelization enabled us to identify the models describing experimental data, to estimate the parameters of these models and their variability, and generate a better knowledge of VX2 tumor growth and animal 5FU pharmacokinetics. In this thesis, we illustrated how the integration of drug metabolism and its mechanism of action in a global model and the simulation of this model at the scale of a virtual population, form a promising approach to optimize the development of innovative therapeutic hypotheses in collaboration with experimentalists.

La première partie de cette thèse est consacrée a l'estimation par maximum de vraisemblance dans les modèles mixtes a dynamique markovienne. Nous considérons plus précisément des modèles de Markov cachés a effets mixtes et des modèles de diffusion à effets mixtes. Dans le Chapitre 2, nous combinons l'algorithme de Baum-Welch a l'algorithme SAEM pour estimer les paramètres de population dans les modèles de Markov cachés à effets mixtes. Nous proposons également des procédures spéciques pour estimer les paramètres individuels et les séquences d'états cachés. Nous étudions les propriétés de cette nouvelle méthodologie sur des données simulées et l'appliquons sur des données réelles de nombres de crises d'épilepsie. Dans le Chapitre 3, nous proposons d'abord des modèles de diffusion à effets mixtes pour la pharmacocinétique de population. Nous en estimons les paramètres en combinant l'algorithme SAEM a un filtre de Kalman étendu. Nous étudions ensuite les propriétés asymptotiques de l'estimateur du maximum de vraisemblance dans des modèles de diffusion observés sans bruit de mesure continûment sur un intervalle de temps fixé lorsque le nombre de sujets tend vers l'infini. Le Chapitre 4 est consacré à la sélection de covariables dans des modèles mixtes généraux. Nous proposons une version du BIC adaptée au contexte de double asymptotique ou le nombre de sujets et le nombre d'observations par sujet tendent vers l'infini. Nous présentons quelques simulations pour illustrer cette procédure. / The first part of this thesis deals with maximum likelihood estimation in Markovianmixed-effects models. More precisely, we consider mixed-effects hidden Markov models and mixed-effects diffusion models. In Chapter 2, we combine the Baum-Welch algorithm and the SAEM algorithm to estimate the population parameters in mixed-effects hidden Markov models. We also propose some specific procedures to estimate the individual parameters and the sequences of hidden states. We study the properties of the proposed methodologies on simulated datasets and we present an application to real daily seizure count data. In Chapter 3, we first suggest mixed-effects diffusion models for population pharmacokinetics. We estimate the parameters of these models by combining the SAEM algorithm with the extended Kalman filter. Then, we study the asymptotic properties of the maximum likelihood estimatein some mixed-effects diffusion models continuously observed on a fixed time interval when the number of subjects tends to infinity. Chapter 4 is dedicated to variable selection in general mixed-effects models. We propose a BIC adapted to the asymptotic context where both of the number of subjects and the number of observations per subject tend to infinity. We illustrate this procedure with some simulations.