Tesis por compendio / [ES] Hay dos aspectos cruciales a la hora de operar motores de inducción en la industria: la estimación de su eficiencia (para minimizar el consumo de energía) y su diagnóstico (para evitar paradas intempestivas y reducir los costes de mantenimiento). Para estimar la eficiencia del motor es necesario medir tensiones y corrientes. Por ello, resulta conveniente y muy útil utilizar la misma corriente para diagnosticar también el motor (Motor Current Signature Analysis: MCSA). En este sentido, la técnica MCSA más adecuada es aquella basada en la localización de armónicos de fallo en el espectro de la corriente de línea del estator en régimen permanente, pues esta es la condición de funcionamiento de la mayoría de los motores de inducción de la industria. Por otro lado, dado que la frecuencia de estos armónicos depende de la velocidad, resulta imprescindible conocer esta magnitud con precisión, ya que esto permite localizar correctamente los armónicos de fallo, y, por tanto, reducir las posibilidades de falsos positivos/negativos. A su vez, una medida precisa de la velocidad también permite calcular con precisión la potencia mecánica, lo que se traduce en una estimación más exacta del rendimiento. Por último, para adaptarse a las necesidades de la Industria 4.0, en la que se monitoriza continuamente un gran número de motores, la velocidad también debe ser obtenida de manera no invasiva, automática y para cualquier motor de inducción. A este respecto, dado que la medición precisa de la velocidad a través de un encóder es invasiva y costosa, las técnicas de estimación de velocidad sin sensores (SSE en inglés) se convierten en la mejor opción. En la primera parte de esta tesis se realiza un análisis exhaustivo de las familias de técnicas SSE presentes en la literatura técnica. Como se demuestra en ella, aquellos métodos basados en armónicos de ranura (RSHs en inglés) y en armónicos laterales de frecuencia rotacional (RFSHs) son potencialmente los únicos que pueden satisfacer todos los requisitos mencionados anteriormente. Sin embargo, como también se demuestra en esta parte, y hasta esta tesis, siempre había existido un compromiso entre la precisión (característica de los RSHs) y la aplicabilidad general del método (característica de los RFSHs). En la segunda parte, y núcleo de esta tesis, se presenta una metodología que acaba con este compromiso, proporcionando así el primer método de estimación de velocidad preciso, general, no invasivo y automático para el diagnóstico en estado estacionario MCSA y la estimación de la eficiencia de motores de inducción que operan en un contexto de Industria 4.0. Esto se consigue desarrollando una novedosa técnica basada en RSHs que, por primera vez en la literatura técnica, elimina la necesidad de conocer/estimar el número de ranuras del rotor, lo que había impedido hasta la fecha que estos métodos fueran de aplicación general. Esta técnica proporciona además un procedimiento fiable y automático para localizar la familia de RSHs en el espectro de la corriente de línea de un motor de inducción. De igual forma y sin la ayuda de un experto, la técnica es capaz de determinar los parámetros necesarios para estimar la velocidad a partir de los RSHs, utilizando medidas tomadas en régimen estacionario. La metodología es validada utilizando motores con diferentes características y tipos de alimentaciones, empleando para ello simulaciones, pruebas de laboratorio y 105 motores industriales. Además, se muestra un caso de aplicación industrial en el que el algoritmo desarrollado se implementa en un sistema de monitorización continua mediante MCSA, lo que acaba conduciendo al descubrimiento de un nuevo fallo en motores sumergibles de pozo profundo: el desgaste de los anillos de cortocircuito. Por último, se presenta una segunda aplicación directa para este tipo de motores derivada del procedimiento de detección de RSHs: el uso de estos armónicos para diagnosticar, en fase temprana, cortocircuitos entre espiras. / [CA] Hi ha dos aspectes crucials a l'hora d'operar motors d'inducció en la indústria: l'estimació de la seua eficiència (per a minimitzar el consum d'energia) i el seu diagnòstic (per a evitar parades intempestives i reduir els costos de manteniment). Per a estimar l'eficiència del motor és necessari mesurar tensions i corrents. Per això, resulta convenient i molt útil utilitzar el mateix corrent per a diagnosticar també el motor (Motor Current Signature Analysis: MCSA). En aquest sentit, la tècnica MCSA més adequada és aquella basada en la localització d'harmònics de fallada en l'espectre del corrent de línia de l'estator en règim permanent, ja que aquesta és la condició de funcionament de la majoria dels motors d'inducció de la indústria. D'altra banda, atés que la freqüència d'aquests harmònics depén de la velocitat, resulta imprescindible conéixer aquesta magnitud amb precisió, ja que això permet localitzar correctament els harmònics de fallada i, per tant, reduir les possibilitats de falsos positius/negatius. Al seu torn, una mesura precisa de la velocitat també permet calcular amb precisió la potència mecànica, la qual cosa es tradueix en una estimació més exacta del rendiment. Finalment, per a adaptar-se a les necessitats de la Indústria 4.0, en la qual es monitora contínuament un gran nombre de motors, la velocitat també ha de ser obtinguda de manera no invasiva, automàtica i per a qualsevol motor d'inducció. En aquest sentit, atès que el mesurament precís de la velocitat a través d'un encóder és invasiva i costosa, les tècniques d'estimació de velocitat sense sensors (SSE en anglés) es converteixen en la millor opció. En la primera part d'aquesta tesi es realitza una anàlisi exhaustiva de totes les famílies de tècniques SSE presents en la literatura tècnica. Com es demostra en ella, aquells mètodes basats en harmònics de ranura (RSHs en anglès) i harmònics laterals de freqüència rotacional (RFSHs en anglés) són els més prometedors, ja que son potencialment els únics que poden satisfer tots els requisits esmentats anteriorment. No obstant això, com també es demostra en aquesta part, i fins a aquesta tesi, sempre havia existit un compromís entre la precisió (característica dels RSHs) i l'aplicabilitat general del mètode (característica dels RFSHs). En la segona part, i nucli d'aquesta tesi, es presenta una metodologia que acaba amb aquest compromís, proporcionant així el primer mètode d'estimació de velocitat precís, general, no invasiu i automàtic per al diagnòstic en estat estacionari MCSA i l'estimació de l'eficiència de motors d'inducció que operen en un context d'Indústria 4.0. Això s'aconsegueix desenvolupant una nova tècnica basada en RSHs que, per primera vegada en la literatura tècnica, elimina la necessitat de conéixer/estimar el nombre de ranures del rotor, cosa que havia impedit fins avui que aquests mètodes foren d'aplicació general. Aquesta tècnica proporciona a més un procediment fiable i automàtic per a localitzar la família de RSHs en l'espectre del corrent de línia d'un motor d'inducció. De la mateixa forma i sense l'ajuda d'un expert, la tècnica és capaç de determinar els paràmetres necessaris per a estimar la velocitat a partir dels RSHs, utilitzant mesures preses en règim estacionari. La metodologia és validada utilitzant motors amb diferents característiques i condicions d'alimentació, emprant per a això simulacions, proves de laboratori i 105 motors industrials. A més, es mostra un cas real d'aplicació industrial en el qual l'algoritme desenvolupat és implementat en un sistema de monitoratge continu mitjançant MCSA, la qual cosa acaba conduint al descobriment d'una nova fallada en motors submergibles de pou profund: el desgast dels anells de curtcircuit. Finalment, es presenta una segona aplicació directa per a aquest tipus de motors derivada del procediment de detecció de RSHs: l'ús d'aquests harmònics per a diagnosticar, en fase primerenca, curtcircuits entre espires. / [EN] There are two crucial aspects when operating induction motors in industry: efficiency estimation (to minimize energy consumption) and diagnosis (to avoid untimely outages and reduce maintenance costs). To estimate the motor's efficiency, it is necessary to measure voltages and currents. Hence, it is convenient and very useful using the same current to also diagnose the motor (Motor Current Signature Analysis: MCSA). In this regard, the most suitable MCSA technique is that based on locating fault harmonics in the spectrum of the stator line current under steady-state, as this is the operating condition of most induction motors in industry. Since the frequency of these harmonics depends on the speed, it becomes essential to be able to know this magnitude with precision, as this makes it possible to correctly locate the fault harmonics, and therefore, reduce the chances of false positives/negatives. In turn, an accurate speed information also allows to calculate the mechanical power with precision, which results in a more accurate estimation of the motor performance. Finally, to adapt to the needs of 4.0 Industry, where large numbers of motors are continuously monitored, the speed must not only be obtained very accurately, but also non-invasively, automatically (without the need for an expert) and for any induction motor. In this regard, since precise speed measurement through a shaft sensor is invasive and expensive, Sensorless Speed Estimation (SSE) techniques become the best option. The first part of this thesis conducts a thorough analysis of all the families of SSE techniques present in the technical literature. As demonstrated therein, those techniques based on Slotting and Rotational Frequency Sideband Harmonics are the most promising, as they can potentially meet all the aforementioned requirements. However, as also proved in this part, and up to this thesis, there had always been a trade-off between accuracy, characteristic of Rotor Slot Harmonics (RSHs), and general applicability, characteristic of Rotational Frequency Sideband Harmonics (RFSHs). The second part, and core of this thesis, presents a methodology that ends with this trade-off between accuracy and general applicability, thus providing the first precise, general, noninvasive and automatic speed estimation method for MCSA steady-state diagnosis and efficiency estimation of induction motors that operate in a 4.0 Industry context. This is achieved by developing a novel RSH-based technique that, for the first time in technical literature, eliminates the need to know/estimate the number of rotor slots, which had so far prevented these techniques to be generally applicable. This technique also provides a reliable and automatic procedure to, from among the high number of significant harmonics present in the spectrum of the line current of an induction motor, locate the RSHs family. Also automatically and without the help of an expert, the technique is able to determine the parameters needed to estimate speed from RSHs, using only measurements taken during the motor normal operation at steady-state. The methodology is validated using motors with different characteristics and supply conditions, by simulations, lab tests and with 105 industrial motors. Furthermore, a real industrial case of application is shown as well, where the speed estimation algorithm is implemented in a continuous motor condition monitoring system via MCSA, which eventually leads to the discovery of a new fault in deep-well submersible motors: the wear of end-rings. Finally, a second direct application derived from the reliable and automatic procedure to detect RSHs is presented: the use of these harmonics to diagnose early-stage inter-turn faults in induction motors of deep-well submersible pumps. / Bonet Jara, J. (2023). A precise, General, Non-Invasive and Automatic Speed Estimation Method for MCSA Steady-State Diagnosis and Efficiency Estimation of Induction Motors in the 4.0 Industry [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/194269 / Compendio

[ES] Esta tesis doctoral presenta un algoritmo para reconstruir el registro electrocardiográfico (ECG) estándar del sistema de 12 derivaciones utilizando un sistema reducido de derivaciones independientes mediante el uso de modelos de aprendizaje automático, centrándose en su integración en un sistema de monitorización ambulatoria. Los métodos tradicionales de reconstrucción de ECG se basan en enfoques basados en combinaciones lineales, con una exploración limitada de los métodos de evaluación y de las posiciones de los electrodos. Esta tesis evalúa la eficacia de nuevas redes neuronales artificiales y algoritmos basados en fuzzy c-means en comparación con los métodos clásicos de regresión lineal, destacando un rendimiento superior y subrayando la importancia de la explicabilidad del modelo. Se exploran otras mejoras, como comités de expertos y modelos difusos, para aumentar la precisión y la eficacia. La validación clínica realizada en el Hospital Clínico Universitario de València y en el Hospital General Universitario de València demuestran la eficacia del algoritmo en la reconstrucción precisa de derivaciones, facilitando el camino para aplicaciones de monitorización ambulatoria. El estudio también aborda los retos que plantean dispositivos implantables como marcapasos y desfibriladores; un estudio posterior propone una estrategia para eliminar pulsos distorsionados durante la reconstrucción, mejorando la calidad de la señal en cualquier condición. En conjunto, la tesis contribuye al avance de las metodologías de reconstrucción de derivaciones de ECG para mejorar la atención al paciente. / [CA] Aquesta tesi doctoral presenta un algoritme per a reconstruir el registre electrocardiogràfic (ECG) estàndard del sistema de 12 derivacions utilitzant un sistema reduït de derivacions independents mitjançant l'ús de models d'aprenentatge automàtic, centrant-se en la seua integració en un sistema de monitoratge ambulatori. Els mètodes tradicionals de reconstrucció de ECG es basen en enfocaments basats en combinacions lineals, amb una exploració limitada dels mètodes d'avaluació i de les posicions dels elèctrodes. Aquesta tesi avalua l'eficàcia de noves xarxes neuronals artificials i algoritmes basats en fuzzy c-means en comparació amb els mètodes clàssics de regressió lineal, destacant un rendiment superior i subratllant la importància de la explicabilitat del model. S'exploren altres millores, com a comités d'experts i models difusos, per a augmentar la precisió i l'eficàcia. La validació clínica realitzada a l'Hospital Clínic Universitari de València i a l'Hospital General Universitari de València demostren l'eficàcia de l'algoritme en la reconstrucció precisa de derivacions, facilitant el camí per a aplicacions de monitoratge ambulatori. L'estudi també aborda els reptes que plantegen dispositius implantables com a marcapassos i desfibril·ladors; un estudi posterior proposa una estratègia per a eliminar polsos distorsionats durant la reconstrucció, millorant la qualitat del senyal en qualsevol condició. En conjunt, la tesi contribueix a l'avanç de les metodologies de reconstrucció de derivacions de ECG per a millorar l'atenció al pacient. / [EN] This PhD Thesis presents an algorithm for reconstructing the standard 12-lead system electrocardiographic (ECG) register using a reduced system of independent leads supported by machine learning models, with a focus on its integration into an ambulatory monitoring system. Traditional ECG lead reconstruction methods have relied on linear combination based approaches, with limited exploration of evaluation methods and electrode positions. This thesis evaluates the effectiveness of new artificial neural networks and fuzzy c-means based algorithms compared to classical linear regression methods, highlighting superior performance and emphasizing the importance of model explainability. Further enhancements, including expert committees and fuzzy models, are explored to improve accuracy and efficiency. Clinical validation at the Hospital Clínico Universitario de València and Hospital General Universitario de València demonstrates the algorithm's effectiveness in an accurate lead reconstruction, paving the way for ambulatory monitoring applications. The study also addresses challenges posed by implantable devices such as pacemakers and defibrillators; a subsequent study proposes a strategy to eliminate distorted pulses during reconstruction, improving signal quality under any condition. Overall, the thesis contributes to advancing ECG lead reconstruction methodologies for improved patient care. / Grande Fidalgo, A. (2024). Design of an electrocardiographic lead reconstruction algorithm using machine learning in the context of ambulatory monitoring [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214023

Tesis por compendio / [ES] Aproximadamente 57 millones de adultos sufren insuficiencia cardíaca en todo el mundo y el trasplante cardíaco sigue siendo el tratamiento de referencia, en ausencia de contraindicaciones, en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. A pesar de las mejoras en el tratamiento inmunosupresor, uno de los principales eventos tras el trasplante es el rechazo agudo (rechazo celular agudo (RCA) y el rechazo mediado por anticuerpos (RMA). La biopsia endomiocárdica (BEM) es la técnica estándar para monitorizar el rechazo, pero presenta importantes limitaciones, como su carácter invasivo. Por lo tanto, la identificación de métodos no invasivos para reducir o eliminar la BEM es un campo de estudio abierto. La biopsia líquida es una alternativa potencial menos invasiva debido a su capacidad para reflejar los cambios fisiopatológicos producidos en los órganos durante un evento. Los enfoques ómicos han permitido el descubrimiento de moléculas libres circulantes en sangre como biomarcadores de enfermedad, destacando el potencial de los ARNs por su papel en procesos inflamatorios, especificidad tisular y estabilidad en fluidos biológicos. Por ello, esta Tesis Doctoral se ha centrado en identificar ARNs libres circulantes alterados en el torrente sanguíneo tras un trasplante de corazón desde un enfoque transcriptómico y estudiar la capacidad diagnóstica para su uso como biomarcadores de rechazo cardíaco (RCA [no rechazo (0R), leve (1R) y moderado-grave (≥2R)] y RMA [no rechazo (pRMA0) y rechazo histopatológico e inmunopatológico (pRMA2)]). Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral mostraron una desregulación en varios biotipos de ARNs libres circulantes tras el trasplante cardíaco en condiciones de rechazo. Observamos alteraciones en genes relacionados con el sarcómero; y el gen que codifica la alfa-actina cardiaca (ACTC1) mostró la mejor capacidad diagnóstica (≥2R área bajo la curva (AUC)=1,000, p<0,0001). Además, determinamos los niveles de la proteína ACTC1 en una cohorte mayor de pacientes, corroborando los hallazgos previos (AUC=0,702, p<0,05). Además, identificamos varios miARNs alterados en el suero de pacientes con RCA, concretamente miR-144-3p mostró los mejores resultados. En la fase de validación tuvo una capacidad diagnóstica excelente para el rechazo ≥2R (AUC=0,801, p<0,0001); sin embargo, su capacidad para detectar el rechazo 1R fue limitada (AUC=0,631, p<0,01). Así pues, analizamos y validamos la combinación de miR-144-3p y miR-652-3p, otro miARN identificado en la fase de descubrimiento. La combinación mejoró el poder diagnóstico (≥2R AUC=0,892, p<0,0001; 1R AUC=0,794, p<0,0001). Además, analizamos por primera vez la presencia en suero de otros biotipos de ARNs no codificantes tras un trasplante cardíaco. En concreto, identificamos 5 lncARNs (AC008105.3, AC006525.1, AC011455.8, AL359220.1, y AC025279.1) con capacidad diagnóstica excelente para la detección de los grados ≥2R (AUC de 0,850 a 1,000) y 1R (AUC de 0,750 a 0,854). Por otro lado, identificamos 7 piARNs (piR-169894, piR-181318, piR-1981088, piR-2479902, piR-380748, piR-398377 y piR-401292) con un perfil de expresión coincidente en suero y BEM. A continuación, validamos la combinación de estos piARNs en una cohorte mayor independiente (≥2R AUC=0,819, p<0,0001; 1R AUC=0,721, p=0,001). Además, nuestro panel de piARNs mostró un excelente poder diagnóstico de RMA (AUC=0,967, p<0,0001). Nuestros resultados demuestran la existencia de alteraciones en la expresión de ARNs libres circulantes (mARN, miARN, lncARN y piARN) en pacientes con rechazo cardíaco tras un trasplante, demostrando además una potente capacidad diagnóstica para los diferentes grados de RCA, incluso para el grado de rechazo leve. Además, una adecuada combinación de ARNs libres circulantes muestra mayor precisión para el diagnóstico del RCA que la detección individual de cada molécula, mostrando una excelente capacidad de diagnóstico del RMA y permitiendo monitorizar la respuesta al tratamiento. / [CA] Aproximadament 57 milions d'adults patixen insuficiència cardíaca a tot el món i el trasplantament cardíac continua sent el tractament de referència en absència de contraindicacions en pacients amb insuficiència cardíaca avançada. Malgrat les millores en el tractament immunosupressor, un dels principals esdeveniments després del trasplantament és el rebuig agut (rebuig cel·lular agut (RCA) i rebuig mediat per anticossos (RMA)). La biòpsia endomiocàrdica (BEM) és la tècnica estàndard per a monitorar el rebuig agut. No obstant això, la BEM presenta importants limitacions, com el seu caràcter invasiu. Per tant, la identificació de mètodes no invasius per a reduir o eliminar la BEM és un camp d'estudi obert. La biòpsia líquida és una alternativa potencial per a substituir a la BEM a causa de la seua capacitat per a reflectir els canvis fisiopatològics produïts en els òrgans durant un rebuig. Els enfocaments òmics han permés el descobriment de molècules lliures circulants en el torrent sanguini com biomarcadors de malaltia, destacant el potencial dels ARNs pel seu paper en processos inflamatoris, especificitat tissular i estabilitat en fluids biològics. Per això, esta Tesi Doctoral s'ha centrat en identificar ARNs lliures circulants alterats en sang després d'un trasplantament de cor des d'un enfocament transcriptòmic i estudiar la capacitat diagnòstica per al seu ús com biomarcadors de rebuig cardíac (RCA [no rebuig (0R), lleu (1R) i moderat-greu (≥2R)] i RMA [no rebuig (pRMA0) i rebuig histopatològic i immunopatològic (pRMA2)]). Els resultats obtinguts en esta Tesi Doctoral van mostrar desregulació en diversos biotips d'ARN lliures circulants després del trasplantament cardíac en condicions de rebuig. Observem alteracions en gens relacionats amb el sarcòmer; i el gen que codifica l'alfa-actina cardíaca (ACTC1) va mostrar la millor capacitat diagnòstica (≥2R: àrea baix la corba (AUC)=1,000, p<0,0001). A més, determinàrem els nivells de proteïna ACTC1 en una cohort major de pacients, corroborant les troballes prèvies (AUC=0,702, p<0,05). A més, identificàrem alguns miARNs alterats en el sèrum de pacients amb RCA, concretament miR-144-3p va mostrar els millors resultats. En la fase de validació va tindre una capacitat diagnòstica excel·lent per al rebuig ≥2R (AUC=0,801, p<0,0001); no obstant això, la seua capacitat per a detectar el rebuig 1R va ser limitada (AUC=0,631, p<0,01). Així doncs, analitzàrem i validàrem la combinació de miR-144-3p i miR-652-3p, un altre miARN identificat en la fase de descobriment. La combinació va millorar el poder diagnòstic (≥2R AUC=0,892, p<0,0001 i 1R AUC=0,794, p<0,0001). A més, analitzem per primera vegada la presència en sèrum d'altres biotips de ARN no codificant després d'un trasplantament cardíac. En concret, identificàrem 5 lncARNs (AC008105.3, AC006525.1, AC011455.8, AL359220.1, i AC025279.1) amb capacitat diagnòstica excel·lent per a la detecció de graus ≥2R (AUC de 0,850 a 1,000) i 1R (AUC de 0,750 a 0,854). D'altra banda, identificàrem 7 piARNs (piR-169894, piR-181318, piR-1981088, piR-2479902, piR-380748, piR-398377, i piR-401292) amb un perfil d'expressió coincident en sèrum i BEM. A continuació, validàrem la combinació d'estos piARNs en una major cohort independent (≥2R AUC=0,819, p<0,0001 i 1R AUC=0,721, p=0,001). A més, el nostre panell de piARN va mostrar un excel·lent poder diagnòstic de RMA (AUC=0,967, p<0,0001). Els nostres resultats demostren l'existència d'alteracions en l'expressió de ARNs lliures circulants (mARN, miARN, lncARN i piARN) en pacients amb rebuig cardíac després d'un trasplantament, demostrant a més una potent capacitat diagnòstica per als diferents graus de RCA, fins i tot per al grau de rebuig lleu. A més, una adequada combinació de ARNs lliures circulants mostra major precisió per al diagnòstic del RCA que la detecció individual de cada molècula, mostrant també una excel·lent capacitat de diagnòstic del RMA i permetent monitorar la resposta al tractament. / [EN] Approximately 57 million adults globally suffer heart failure and heart transplantation remains the gold standard therapy, in the absence of contraindications, in advanced heart failure patients. Despite improvements in immunosuppressive treatment one of the main events after transplant is acute rejection (acute cellular rejection (ACR) and antibody-mediated rejection (AMR)). Endomyocardial biopsy (EMB) is the standard technique for monitoring acute rejection, but EMB presents important limitations such as its invasive nature. Therefore, the identification of non-invasive methods to reduce or eliminate surveillance EMB is an important and necessary open field of study. Liquid biopsy is a potential alternative to replace EMB due to its less invasive nature and capability to reflect pathophysiological changes produced in organs during an event. The omics approaches have allowed the discovery of free molecules circulating in the bloodstream as biomarkers of disease, highlighting the potential of RNAs for their role in inflammatory processes, tissue specificity and stability in biological fluids. Therefore, this Doctoral Thesis have focused on identifying altered circulating cell-free mRNAs, miRNAs, lncRNAs, and piRNAs in the bloodstream after heart transplantation from a transcriptomic approach and studying the diagnostic capacity for its use as biomarkers of cardiac rejection (ACR [non-rejection (0R), mild (1R) and moderate-severe (≥2R)], and AMR [non-rejection (pAMR0) and histopathologic and immunopathologic rejection (pAMR2)]). The results obtained in this Doctoral Thesis showed deregulation in several biotypes of cell-free RNAs after heart transplantation in rejection conditions. We observed alterations in genes related to the sarcomere; and the gene that encodes cardiac alpha-actin (ACTC1) showed the best diagnostic capacity (grade ≥2R: AUC=1.000, p<0.0001). Furthermore, we determined ACTC1 protein levels in a larger cohort of patients, corroborating previous findings (AUC=0.702, p<0.05). Moreover, we identified several miRNAs altered in the serum of patients with ACR, specifically miR-144-3p showed the best results. In the validation phase it had excellent diagnostic capacity for moderate-severe rejection (AUC=0.801 p<0.0001); however, its ability to detect mild rejection was limited (AUC=0.631, p<0.01). Thus, we analysed and validated the combination of miR-144-3p and miR-652-3p, another miRNA identified in the discovery phase. The combination improved diagnostic power for moderate-severe rejection (AUC=0.892, p<0.0001) and mild (AUC =0.794, p<0.0001) rejection. Furthermore, we analysed for the first time the presence in serum of other biotypes of ncRNA (lncRNA and piRNA) after heart transplantation. Specifically, we identified 5 lncRNAs (AC008105.3, AC006525.1, AC011455.8, AL359220.1, and AC025279.1) with excellent diagnostic capacity for detection of ≥2R (AUC of 0.850 to 1.000) and 1R (AUC of 0.750 to 0.854) grades. On the other hand, we identified 7 piRNAs (piR-169894, piR-181318, piR-1981088, piR-2479902, piR-380748, piR-398377, and piR-401292) with a coincident expression profile in serum and EMB. Next, we validated the combination of these piRNAs in a large independent cohort (grade ≥2R: AUC=0.819, p<0.0001 and grade 1R: AUC=0.721, p=0.001). Additionally, our piRNA panel showed excellent diagnostic power for AMR (pAMR2: AUC=0.967, p<0.0001). Our results demonstrate the existence of alterations in the expression of circulating free RNAs (mRNA, miRNA, lncRNA and piRNA) in patients with cardiac rejection after transplantation, also demonstrating a powerful diagnostic capacity for different grades of ACR, even for the grade of mild rejection. Besides, an appropriate combination of circulating free RNAs shows greater precision for the diagnosis of ACR than the single detection of each molecule, showing excellent AMR capacity diagnosis and allowing monitoring of the response to treatment. / This work was supported by the National Institute of Health “Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III” (Projects: PI17/01232, PI20/01469, PI20/00071, CP18/00145 and PMPTA22/00184) co-funded by European Union; Miguel Servet contracts: CP21/00041, CP18/00145 cofunded by European Union, European Social Fund (ESF) “The ESF invests in your future” co-funded by European Union; “Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red” [CIBERCV, under Grant CB16/11/00261]; Ministry of Science and Innovation (MCIN, 10.13039/501100011033) and State Investigation Agency (AEI) (Project CNS2022-135769) co-funded by European Union “Next Generation EU” and the European Recovery, Transformation and Resilience Plan (PRTR); Conselleria de educación, universidades y empleo (Project kuuy8uio, contract CIACIF/2022/429). / Pérez Carrillo, L. (2024). Identification of New Circulating Biomarkers for the Characterization and Non-Invasive Diagnosis of Cardiac Rejection [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214192 / Compendio

[EN] Nowadays, biomedical research and decision making depend to a great extent on the data stored in information systems. As a consequence, a lack of data quality (DQ) may lead to suboptimal decisions, or hinder the derived research processes and outcomes. This thesis aims to the research and development of methods for assessing two DQ problems of special importance in Big Data and large-scale repositories, based on multi-institutional, cross-border infrastructures, and acquired during long periods of time: the variability of data probability distributions (PDFs) among different data sources-multi-source variability-and the variability of data PDFs over time-temporal variability. Variability in PDFs may be caused by differences in data acquisition methods, protocols or health care policies; systematic or random errors during data input and management; demographic differences in populations; or even falsified data. To date, these issues have received little attention as DQ problems nor count with adequate assessment methods. The developed methods aim to measure, detect and characterize variability dealing with multi-type, multivariate, multi-modal data, and not affected by large sample sizes. To this end, we defined an Information Theory and Geometry probabilistic framework based on the inference of non-parametric statistical manifolds from the normalized distances of PDFs among data sources and over time. Based on this, a number of contributions have been generated. For the multi-source variability assessment we have designed two metrics: the Global Probabilistic Deviation, which measures the degree of global variability among the PDFs of multiple sources-equivalent to the standard deviation among PDFs; and the Source Probabilistic Outlyingness, which measures the dissimilarity of the PDF of a single data source to a global latent average. They are based on the construction of a simplex geometrical figure (the maximum-dimensional statistical manifold) using the distances among sources, and complemented by the Multi-Source Variability plot, an exploratory visualization of that simplex which permits detecting grouping patterns among sources. The temporal variability method provides two main tools: the Information Geometric Temporal plot, an exploratory visualization of the temporal evolution of PDFs based on the projection of the statistical manifold from temporal batches; and the PDF Statistical Process Control, a monitoring and automatic change detection algorithm for PDFs. The methods have been applied to repositories in real case studies, including the Public Health Mortality and Cancer Registries of the Region of Valencia, Spain; the UCI Heart Disease; the United States NHDS; and Spanish Breast Cancer and an In-Vitro Fertilization datasets. The methods permitted discovering several findings such as partitions of the repositories in probabilistically separated temporal subgroups, punctual temporal anomalies due to anomalous data, and outlying and clustered data sources due to differences in populations or in practices. A software toolbox including the methods and the automated generation of DQ reports was developed. Finally, we defined the theoretical basis of a biomedical DQ evaluation framework, which have been used in the construction of quality assured infant feeding repositories, in the contextualization of data for their reuse in Clinical Decision Support Systems using an HL7-CDA wrapper; and in an on-line service for the DQ evaluation and rating of biomedical data repositories. The results of this thesis have been published in eight scientific contributions, including top-ranked journals and conferences. One of the journal publications was selected by the IMIA as one of the best of Health Information Systems in 2013. Additionally, the results have contributed to several research projects, and have leaded the way to the industrialization of the developed methods and approaches for the audit and control of biomedical DQ. / [ES] Actualmente, la investigación biomédica y toma de decisiones dependen en gran medida de los datos almacenados en los sistemas de información. En consecuencia, una falta de calidad de datos (CD) puede dar lugar a decisiones sub-óptimas o dificultar los procesos y resultados de las investigaciones derivadas. Esta tesis tiene como propósito la investigación y desarrollo de métodos para evaluar dos problemas especialmente importantes en repositorios de datos masivos (Big Data), basados en infraestructuras multi-céntricas, adquiridos durante largos periodos de tiempo: la variabilidad de las distribuciones de probabilidad (DPs) de los datos entre diferentes fuentes o sitios-variabilidad multi-fuente-y la variabilidad de las distribuciones de probabilidad de los datos a lo largo del tiempo-variabilidad temporal. La variabilidad en DPs puede estar causada por diferencias en los métodos de adquisición, protocolos o políticas de atención; errores sistemáticos o aleatorios en la entrada o gestión de datos; diferencias demográficas en poblaciones; o incluso por datos falsificados. Esta tesis aporta métodos para detectar, medir y caracterizar dicha variabilidad, tratando con datos multi-tipo, multivariantes y multi-modales, y sin ser afectados por tamaños muestrales grandes. Para ello, hemos definido un marco de Teoría y Geometría de la Información basado en la inferencia de variedades de Riemann no-paramétricas a partir de distancias normalizadas entre las PDs de varias fuentes de datos o a lo largo del tiempo. En consecuencia, se han aportado las siguientes contribuciones: Para evaluar la variabilidad multi-fuente se han definido dos métricas: la Global Probabilistic Deviation, la cual mide la variabilidad global entre las PDs de varias fuentes-equivalente a la desviación estándar entre PDs; y la Source Probabilistic Outlyingness, la cual mide la disimilaridad entre la DP de una fuente y un promedio global latente. Éstas se basan en un simplex construido mediante las distancias entre las PDs de las fuentes. En base a éste, se ha definido el Multi-Source Variability plot, visualización que permite detectar patrones de agrupamiento entre fuentes. El método de variabilidad temporal proporciona dos herramientas: el Information Geometric Temporal plot, visualización exploratoria de la evolución temporal de las PDs basada en la la variedad estadística de los lotes temporales; y el Control de Procesos Estadístico de PDs, algoritmo para la monitorización y detección automática de cambios en PDs. Los métodos han sido aplicados a casos de estudio reales, incluyendo: los Registros de Salud Pública de Mortalidad y Cáncer de la Comunidad Valenciana; los repositorios de enfermedades del corazón de UCI y NHDS de los Estados Unidos; y repositorios españoles de Cáncer de Mama y Fecundación In-Vitro. Los métodos detectaron hallazgos como particiones de repositorios en subgrupos probabilísticos temporales, anomalías temporales puntuales, y fuentes de datos agrupadas por diferencias en poblaciones y en prácticas. Se han desarrollado herramientas software incluyendo los métodos y la generación automática de informes. Finalmente, se ha definido la base teórica de un marco de CD biomédicos, el cual ha sido utilizado en la construcción de repositorios de calidad para la alimentación del lactante, en la contextualización de datos para el reuso en Sistemas de Ayuda a la Decisión Médica usando un wrapper HL7-CDA, y en un servicio on-line para la evaluación y clasificación de la CD de repositorios biomédicos. Los resultados de esta tesis han sido publicados en ocho contribuciones científicas (revistas indexadas y artículos en congresos), una de ellas seleccionada por la IMIA como una de las mejores publicaciones en Sistemas de Información de Salud en 2013. Los resultados han contribuido en varios proyectos de investigación, y facilitado los primeros pasos hacia la industrialización de las tecnologías / [CA] Actualment, la investigació biomèdica i presa de decisions depenen en gran mesura de les dades emmagatzemades en els sistemes d'informació. En conseqüència, una manca en la qualitat de les dades (QD) pot donar lloc a decisions sub-òptimes o dificultar els processos i resultats de les investigacions derivades. Aquesta tesi té com a propòsit la investigació i desenvolupament de mètodes per avaluar dos problemes especialment importants en repositoris de dades massius (Big Data) basats en infraestructures multi-institucionals o transfrontereres, adquirits durant llargs períodes de temps: la variabilitat de les distribucions de probabilitat (DPs) de les dades entre diferents fonts o llocs-variabilitat multi-font-i la variabilitat de les distribucions de probabilitat de les dades al llarg del temps-variabilitat temporal. La variabilitat en DPs pot estar causada per diferències en els mètodes d'adquisició, protocols o polítiques d'atenció; errors sistemàtics o aleatoris durant l'entrada o gestió de dades; diferències demogràfiques en les poblacions; o fins i tot per dades falsificades. Aquesta tesi aporta mètodes per detectar, mesurar i caracteritzar aquesta variabilitat, tractant amb dades multi-tipus, multivariants i multi-modals, i no sent afectats per mides mostrals grans. Per a això, hem definit un marc de Teoria i Geometria de la Informació basat en la inferència de varietats de Riemann no-paramètriques a partir de distàncies normalitzades entre les DPs de diverses fonts de dades o al llarg del temps. En conseqüència s'han aportat les següents contribucions: Per avaluar la variabilitat multi-font s'han definit dos mètriques: la Global Probabilistic Deviation, la qual mesura la variabilitat global entre les DPs de les diferents fonts-equivalent a la desviació estàndard entre DPs; i la Source Probabilistic Outlyingness, la qual mesura la dissimilaritat entre la DP d'una font de dades donada i una mitjana global latent. Aquestes estan basades en la construcció d'un simplex mitjançant les distàncies en les DPs entre fonts. Basat en aquest, s'ha definit el Multi-Source Variability plot, una visualització que permet detectar patrons d'agrupament entre fonts. El mètode de variabilitat temporal proporciona dues eines: l'Information Geometric Temporal plot, visualització exploratòria de l'evolució temporal de les distribucions de dades basada en la varietat estadística dels lots temporals; i el Statistical Process Control de DPs, algoritme per al monitoratge i detecció automàtica de canvis en les DPs de dades. Els mètodes han estat aplicats en repositoris de casos d'estudi reals, incloent: els Registres de Salut Pública de Mortalitat i Càncer de la Comunitat Valenciana; els repositoris de malalties del cor de UCI i NHDS dels Estats Units; i repositoris espanyols de Càncer de Mama i Fecundació In-Vitro. Els mètodes han detectat troballes com particions dels repositoris en subgrups probabilístics temporals, anomalies temporals puntuals, i fonts de dades anòmales i agrupades a causa de diferències en poblacions i en les pràctiques. S'han desenvolupat eines programari incloent els mètodes i la generació automàtica d'informes. Finalment, s'ha definit la base teòrica d'un marc de QD biomèdiques, el qual ha estat utilitzat en la construcció de repositoris de qualitat per l'alimentació del lactant, la contextualització de dades per a la reutilització en Sistemes d'Ajuda a la Decisió Mèdica usant un wrapper HL7-CDA, i en un servei on-line per a l'avaluació i classificació de la QD de repositoris biomèdics. Els resultats d'aquesta tesi han estat publicats en vuit contribucions científiques (revistes indexades i en articles en congressos), una de elles seleccionada per la IMIA com una de les millors publicacions en Sistemes d'Informació de Salut en 2013. Els resultats han contribuït en diversos projectes d'investigació, i han facilitat la industrialització de les tecnologies d / Sáez Silvestre, C. (2016). Probabilistic methods for multi-source and temporal biomedical data quality assessment [Tesis doctoral]. Editorial Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/62188 / Premiado