Diese Dissertation behandelt die funktionelle Charakterisierung von Varianten im Leptinrezeptor-Gen zweier pädiatrischer Patientinnen. Die Varianten wurden in vitro rekonstruiert und ihr Einfluss auf die Oberflächenexpression, Dimerisierungsfähigkeit, Ligandenbindung und den intrinsischen Signalweg untersucht. Anhand der experimentellen Charakterisierung konnte die Pathogenität der Varianten eingeschätzt werden und ob sie ursächlich für Adipositas und Hyperphagie der Patientinnen sind.:Abkürzungsverzeichnis 3 1 Einführung 5 1.1 Genetische Prädisposition für Adipositas 5 1.2 Von ob/ob-Mäusen zur Entdeckung des Adipokins Leptin 6 1.3 Der Leptinrezeptor 7 1.3.1 Proteinstruktur und Isoformen des Leptinrezeptors 7 1.3.2 Signalweg des LEPRb 8 1.3.4 Funktion des Leptin-Leptinrezeptor-Signalweges im Hypothalamus 9 1.4 Monogene Adipositas durch Leptinrezeptor-Defizit 9 1.5 Therapie des Leptinrezeptor-Defizites: Setmelanotide 11 1.6 Identifizierung von LEPR-Varianten in zwei pädiatrischen Patientinnen 12 1.6.1 Hintergrund und Fragestellung der vorliegenden Dissertation 12 1.6.2 Ergebnisse 13 2 Originalpublikation 15 3 Zusammenfassung der Arbeit 25 3.1 Identifikation einer neuen LEPR-Variante als Ursache monogener Adipositas 25 3.2 Untersuchung der LEPR-Varianten auf Funktionseinschränkungen als Grundlage der Therapieentscheidung 26 3.3 Interpretation und Ausblick 27 4 Literaturverzeichnis 29 5 Anlagen 36 5.1 Darstellung des eigenen Beitrages an der Originalpublikation 36 5.2 Eigenständigkeitserklärung 44 5.3 Lebenslauf 45 6 Danksagung 47

Ziel der vorliegenden Arbeit war die Erstellung einer Übersicht über alle monogenen Erbkrankheiten und -Merkmale bei Hunden, deren molekulargenetische Ursachen bisher (Stand: Oktober 2007) identifiziert werden konnten. Ein besonderer Schwerpunkt lag dabei auf der Darstellung der verfügbaren Genotypisierungsmethoden.Im Vergleich zu anderen Spezies herrscht auf dem Gebiet der Genomanalyse bei Hunden eine auffallend hohe Forschungsaktivität. Die erste Kopplungskarte wurde 1997 veröffentlicht und ist seitdem stetig erweitert worden. Seit 2001 steht eine integrierte Kopplungskarte zu Verfügung. Ein weiterer Meilenstein war die erste Assemblierung der Sequenz des gesamten caninen Genoms CanFam1.0 im Juli 2004. Seit Mai 2005 ist eine überarbeitete Version (CanFam2.0, Mai 2005) verfügbar. Das große Interesse an der Spezies Canis familiaris in diesem Zusammenhang ist vor allem durch die besondere Eignung des Hundes als Modelltier für humane Erbkrankheiten und -merkmale begründet. Die relativ starke Inzucht innerhalb von Rassen führt zum Auftreten zahlreicher monogener Erbkrankheiten, die phänotypisch und, wie die Forschungsergebnisse der letzten Jahre zeigen, häufig auch genotypisch homolog zu Erkrankungen des Menschen sind. Die Zahl der beim Hund im Zusammenhang mit Erbkrankheiten oder bestimmten morphologischen Merkmalen identifizierten Genmutationen ist in den letzten Jahren rapide angestiegen.Die Nutzung der ständig wachsenden Menge an Daten, die sich aus der beschriebenen Entwicklung ergeben, ist nicht nur für die humanmedizinische Forschung von Interesse, sondern bietet Hundezüchtern die Möglichkeit, über den Einsatz molekulargenetischer Genotypisierungsmethoden mit einer hohen Effizienz gegen Erbkrankheiten und unerwünschte morphologische Merkmale zu selektieren.Inzwischen konnten 86 pathogene Mutationen in 64 Genen als Ursache für bestimmte canine Erbkrankheiten identifiziert werden. Für 66 Mutationen sind DNA-Tests etabliert worden. Ein weiterer DNA-Test zum Nachweis einer pathogenen Mutation beruht auf der Assoziation eines Haplotyps mit der nachzuweisenden Erkrankung. Außerdem sind neun Polymorphismen in fünf Genen beschrieben worden, die mit bestimmten Farbvarianten des Fells und der Nase assoziiert sind. Für sieben dieser Polymorphismen sind DNA-Tests entwickelt worden. (Stand: Oktober 2007)Trotz zahlreicher Quellen (OMIA, Liste der Universität Bern: Gentests beim Hund , Internetseiten verschiedener Firmen und Einrichtungen, die Gentests anbieten und Patentschriften) sind die wesentlichen Detailinformationen oft erst nach längerem Suchen auffindbar. Die vorliegende Arbeit bietet die Grundlage für die Erstellung eines Handbuches, um Tierärzten und Hundezüchtern den Zugang zu verfügbaren DNA-Tests bei Hunden zu erleichtern.