Une série de peptides présentant un ou deux motifs hydroxamate a été synthétisée, l'étape clé étant la N-acylation sélective de N-hydroxy-dipeptides terminaux. L'atome d'oxygène du groupe hydroxyle peut servir de point d'ancrage pour une autre chaîne et donne ainsi accès à de nouveaux pseudopeptides. D'une part, l'acylation de N-hydroxy-peptides a été réalisée dans différentes conditions permettant l'introduction de groupements variés, en particulier des acides aminés. Il est possible d'allonger ces N-acyloxy-peptides dans toutes les directions, même si dans certains cas des réarrangements intéressants peuvent avoir lieu. D'autre part, une réaction d'alkylation dans les conditions de Mitsunobu a permis de greffer des groupements allyle et homoallyle sur des N-hydroxy-tripeptides, conduisant notamment à la préparation d'un hexapeptide bis insaturé qui peut être cyclisé via une réaction de métathèse.

Αντικείμενο της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η μελέτη και η σχεδίαση αποδοτικών αλγορίθμων για τη διαχείριση και ανάλυση ακολουθιών βιολογικών δεδομένων. Οι αλγόριθμοι που θα περιγράψουμε εφαρμόζονται σε προβλήματα Βιοπληροφορικής, όπως η αναγνώριση γνωστών ή άγνωστων μοτίβων του DNA και RNA, που εμπλέκονται σε ποικίλες βιολογικές διεργασίες καθώς και η ανακάλυψη περιοδικοτήτων. Ειδικότερα οι αλγόριθμοι που θα παρουσιάσουμε χρησιμοποιούνται για την ανάλυση Βιολογικών Ακολουθιών με “αδιάφορους χαρακτήρες” και Βιολογικών Ακολουθιών με Βάρη. Οι Βιολογικές Ακολουθίες με “αδιάφορους χαρακτήρες” αναπαριστούν συνήθως οικογένειες πρωτεϊνών ενώ οι Βιολογικές Ακολουθίες με βάρη αναπαριστούν συναρμολογούμένες ακολουθίες γονιδιωμάτων που έχουν πρόσφατα αλληλουχηθεί. Στις Βιολογικές Ακολουθίες με αδιάφορους χαρακτήρες παρουσιάζουμε δυο αποδοτικούς αλγορίθμους γραμμικού χρόνου για τον υπολογισμό της περιόδου και τον υπολογισμό του καλύμματος. Ο δεύτερος αλγόριθμος εφαρμόζεται και σε κυκλικά (circular DNAs). Στις Βιολογικές Ακολουθίες με βάρη παρουσιάζουμε δυο αλγορίθμους για τον υπολογισμό των βασικών περιοδικοτήτων: της περιόδου και του καλύμματος ενώ επιλύουμε και το πρόβλημα της εύρεσης προτύπου. Η ανάγκη για αποδοτική διαχείριση βιολογικών ακολουθιών με βάρη μας ώθησε να εισάγουμε μια νέα αποδοτική δομή η οποία επιλύει αποδοτικά τα 2 προηγούμενα προβλήματα. Η δομή αυτή ονομάζεται Δέντρο Επιθεμάτων με Βάρη. Χρησιμοποιώντας το Δέντρο Επιθεμάτων με Βάρη επιλύουμε διάφορες παραλλαγές του προβλήματος εξαγωγής μοτίβων από Βιολογικές Ακολουθίες με Βάρη. Τέλος αποφασίσαμε να μελετήσουμε τη χρήση των Γενετικών Αλγορίθμων και του Εξελικτικού Προγραμματισμού στην ανάλυση ακολουθιών βιολογικών δεδομένων. Αποτέλεσμα αυτής της μελέτης είναι η περιγραφή ενός γενετικού αλγορίθμου που υπολογίζει τις επαναλήψεις σε μια βιολογική ακολουθία. / The object of this doctoral thesis is the study and the design of efficient algorithms for the analysis of sequences of biological data. The algorithms that we describe have application on Bioinformatics problems, such as the recognition of known or unknown patterns in DNA and RNA that are involved in various biological activities, as well as the discovery of periodicities. More specifically the algorithms that we present are used for the analysis of Biological Sequences with “don't care characters”' and Weighted Biological Sequences. Biological Sequences with “don't care characters”, usually represent protein families while Weighted Biological Sequences represent assembled sequences of genomes that they have been recently sequenced. In Biological Sequences with “don't care characters”' we present two efficient algorithms of linear time for the computation of the period and the cover. The second algorithm is also applied in circular DNAs . In Weighted Biological Sequences we present two algorithms for the computation of basic periodicities: the period and the cover, while we also solve the problem of pattern matching. The need for efficient management of biological sequences with weights prompted us to introduce a new efficient data structure which solves efficiently the two precedents problems. This structure is named Weighted Suffix Tree. Using the Weighted Suffix Tree we solve various instances of the motif discovery problem in Biological Weighted Sequences. Finally we decided to study the use of Genetic Algorithms and Evolutionary Programming in the analysis of biological sequences. The result of this study is the description of a genetic algorithm that computes the repetitions in a biological sequence.

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease affecting approximately 1% of the population in the western world. It is characterised by a tissue specific attack of cartilage in peripheral joints. Collagen induced arthritis (CIA) is one of the most commonly used animal models for (RA), with similar symptoms and histopathology. CIA is induced by immunisation of mice with type II collagen (CII), and the immunodominant part was previously found to be located between residues 256-270. This thesis describes the interaction between the MHC molecule, glycopeptide antigens from CII and the T cells that is essential in development of CIA. The glycopeptide properties for binding to the mouse MHC molecule Aq have been studied, as well as interaction points in the glycopeptide that are critical for stimulation of a T-cell response. The thesis is based on five studies. In the first paper the minimal glycopeptide core, that is required for binding to the Aq molecule while still giving a full T cell response was determined. The second paper studied the roles of amino acid side-chains and a backbone amide bond as T-cell contact points. In the third paper the hydrogen bond donor-acceptor characteristics of the 4-OH galactose hydroxyl group of the glycopeptide was studied in detail. In the fourth paper we established a structure activity relationship (QSAR model) for (glyco)peptide binding to the Aq molecule. Finally, the stereochemical requirements for glycopeptide binding to the Aq molecule and for T-cell recognition was studied in the fifth paper. The study was performed using collagen glycopeptide analogues, which were synthesised on solid phase. Amide bond and hydroxyl group isosteres were introduced for study of hydrogen bond donor-acceptor characteristics. Statistical methods were used to design a representative peptide test set and in establishing a QSAR model. The results give a deeper understanding of the interactions involved in the ternary MHC-glycopeptide-T cell complex. This information contributes to research directed towards finding new treatments for RA.

Dans cette thèse nous étudions la caractérisation et l'énumération de polyominos définis par des contraintes de convexité et ou d'évitement de motifs. Nous nous intéressons à l'énumération des polyominos k-convexes selon le semi périmètre, qui n'était connue que pour k=1,2. Nous énumérons une sous classe, les polyominos k-parallélogrammes, grâce à une décomposition récursive dont nous déduisons la fonction génératrice qui est rationnelle. Cette fonction génératrice s'exprime à l'aide des polynômes de Fibonacci, ce qui nous permet d'en déduire une bijection avec les arbres planaires ayant une hauteur inférieure ou égale à k+2. Dans la deuxième partie, nous examinons la notion d'évitement de motif, qui a été essentiellement étudiée pour les permutations. Nous introduisons ce concept dans le contexte de matrices de permutations et de polyominos. Nous donnons des définitions analogues à celles données pour les permutations et nous explorons ses propriétés ainsi que celles du poste associé. Ces deux approches peuvent être utilisées pour traiter des problèmes ouverts sur les polyominos ou sur d'autres objets combinatoires.

L'objectif de cette thèse est le développement d'une langue électronique avec une méthode simplifiée d'obtention de récepteurs à réactivité croisée. Ces récepteurs sont préparés par une approche combinatoire novatrice qui consiste au mélange et à l'auto-assemblage de deux disaccharides. Le couplage de ces récepteurs avec un système de détection d'imagerie par résonance des plasmons de surface nous a permis de réaliser une langue électronique capable de différencier des échantillons de différentes complexités, y compris des protéines pures et des mélanges complexes. Cela se fait grâce aux profils et images d'évolution continue, assimilés à des " empreintes digitales " des échantillons. D'un autre côté, ce système peut être utilisé en tant qu'outil pour la conception de surfaces biomimétiques 2D et 3D. Ce système est prometteur pour l'étude des interactions sucre-protéine et pour la préparation de nanovecteurs biomimétiques qui ciblent de façon spécifique des protéines d'intérêt.

Synthèse et utilisation de mimes de quadruplexes contraints pour l'évaluation de ligands II est maintenant bien connu que l'ADN simple brin peut s'associer sous différentes conformations telles que la double hélice, les triplexes, les i-motifs ou bien encore les G-quadruplexes. Ces dernières années les structures de type quadruplexes (G-quadruplexes et i-motif) ont suscité un certain intérêt notamment pour leur implications au niveau cellulaire (maintenance des télomères, activation de gènes...). C'est pourquoi de nombreuses équipes travaillent sur le développement de ligands affins pour ces structures qui pourraient agir en tant qu'anticancéreux. Cependant, le fait que les quadruplexes présentent un polymorphisme important(variabilité du nombre de brins dans la structure, des différents types de boucles et de l'orientation des brins) rend la compréhension des interactions entre un ligand et le quadruplexe plus difficile. Dans ce contexte, l'équipe développe un nouveau concept, " Template Assisted Synthesis of Quadruplexes " (TASQ) dont le but est d'obtenir un quadruplexe ne présentant qu'une topologie de façon contrôlée afin de permettre des études plus précises sur la façon dont un ligand pourrait interagir avec les quadruplexes. La première partie de ce manuscrit reporte l'évaluation par résonnance plasmonique de surface de complexes métalliques en tant que ligands de G-quadruplexe. Ces études reposent sur l'utilisation d'un premier mime de G-quadruplexe parallèle sur lequel deux séries de complexes sont testées : des métalloporphyrines et des ligands de type salphen. La seconde partie du manuscrit décrit la synthèse de mimes de G-quadruplexes antiparallèle. Elle repose sur l'utilisation du gabarit peptidique qui relié aux séquences spécifiques d'oligonucléotides de façon adéquat contraint la structure. Pour se faire, deux réactions chimiosélectives ont été utilisées : la cycloaddition 1,3 dipolaire de Huisgen et la ligation oxime. Les travaux reportés concernent trois types de structure mimant un i-motifs, des G-quadruplexes tétramoléculaires ou bimoléculaires.

Background: Foamy viruses (FVs) have developed a unique budding strategy within the retrovirus family. FV release requires co-expression and a highly specific interaction between capsid (Gag) and glycoprotein (Env), which cannot be complemented by heterologous Env proteins. The interaction domain in FV Env has been mapped in greater detail and resides mainly in the N-terminal tip of the cytoplasmic domain of the Env leader peptide subunit. In contrast, the corresponding domain within Gag is less well defined. Previous investigations suggest that it is located within the N-terminal part of the protein. Results: Here we characterized additional Gag interaction determinants of the prototype FV (PFV) isolate using a combination of particle release, GST pull-down and single cycle infectivity analysis assays. Our results demonstrate that a minimal PFV Gag protein comprising the N-terminal 129 aa was released into the supernatant, whereas proteins lacking this domain failed to do so. Fine mapping of domains within the N-terminus of PFV Gag revealed that the N-terminal 10 aa of PFV Gag were dispensable for viral replication. In contrast, larger deletions or structurally deleterious point mutations in C-terminally adjacent sequences predicted to harbor a helical region abolished particle egress and Gag – Env protein interaction. Pull-down assays, using proteins of mammalian and prokaryotic origin, support the previous hypothesis of a direct interaction of both PFV proteins without requirement for cellular cofactors and suggest a potential direct contact of Env through this N-terminal Gag domain. Furthermore, analysis of point mutants within this domain in context of PFV vector particles indicates additional particle release-independent functions for this structure in viral replication by directly affecting virion infectivity. Conclusions: Thus, our results demonstrate not only a critical function of an N-terminal PFV Gag motif for the essential capsid - glycoprotein interaction required for virus budding but also point out additional functions that affect virion infectivity.

Les études des interactions entre cellules hôtes et rétrovirus ont conduit à définir le concept de restriction virale dont les facteurs constituent une part de l'immunité innée des cellules hôtes. Ces facteurs contribuent au contrôle des rétrovirus endogènes (ERV) dont l'émergence peut être associée à certaines pathologies telles que des leucémies ou des immunodéficiences. Chez le porc, certains ERV (PERV) sont réplicatifs, pourtant aucune pathologie ne leur a, à ce jour, été associée. Les mécanismes de restriction virale impliqués dans ce phénomène ont fait l'objet de nombreuses études. Elles n'ont cependant concerné que certains facteurs. Les protéines porcines à motif tripartite (poTRIM) n'ont ainsi fait l'objet que de peu d'études. Pourtant, de nombreux membres de cette famille participent à la restriction virale chez d'autres organismes que le porc. La présente étude s'intéresse par conséquent aux orthologues porcins de ces protéines et à leur relation avec les PERV. L'élaboration d'une stratégie d'expression de ces protéines dans un modèle humain, sensible à l'infection par le PERV nous a permis d'évaluer et de caractériser les effets des TRIM sur le cycle infectieux du PERV. Cette stratégie a mis en évidence une activité de restriction par TRIM8 tandis que TRIM44 semble au contraire agir en faveur de la réplication virale. En ce qui concerne poTRIM11, elle favorise l'entrée du PERV tout en inhibant son expression. L'étude a également confirmé l'insensibilité du PERV vis-à-vis de poTRIM5α. L'ensemble de ces résultats contribuent à la compréhension de la relation entre la réplication des PERV et le contrôle mené par son hôte.

Pour les technologies avancées, la lithographie optique par immersion utilisant des sources 193nm atteint ses limites en termes de résolutions. Les nouvelles techniques de lithographie telles que l’Extrême UV ou l’écriture à faisceaux multiples n’étant pas encore au point d’un point de vue industriel, un ensemble de techniques d’améliorations de la résolution (RET) en évolution constante permet de continuer à travailler avec les équipements à immersion. C’est dans ce contexte que s’inscrit cette thèse en se focalisant sur un des éléments principaux : le réticule. La première partie regroupe l’état de l’art de la photolithographie optique et des techniques d’amélioration de la résolution, ainsi qu’un ensemble de notions utile à la compréhension des parties B et C. La partie B concerne la réduction des effets de focalisation, plus connu sous l’appellation anglaise ‘’Best focus shift mitigation’’, observés sur des niveaux denses de type ‘’Metal’’ pour les technologies avancées. Cette partie permet de comprendre l’influence des organes physiques sur le trajet optique et propose comme solution au Best focus Shift un changement de réticule, validé d’abord via simulation puis par voie expérimentale sur plaquette. La partie C de ce manuscrit présente la prise en compte des effets inhérents à la fabrication des réticules dans l’étape de correction des effets de proximité optique, de la description des effets impliqués à la calibration et l’utilisation d’un modèle dédié. / For advanced technologies nodes, immersion optical lithography using 193nm sources reaches its limits in terms of resolutions. Since new lithography techniques such as Extreme UV or multi-beam writing are not yet ready from an industrial point of view, a continuous evolving set of tools known as Resolution Enhancement Technics (RET) allows to continue working with immersion equipment, pushing the resolution limits as much as possible. With the increasing design complexity, this task is more and more challenging. Within this frame this dissertation is addressed to improve the lithographic process variability by focusing on one of the main elements: the reticles.The first part brings together the state of the art of optical photolithography and resolution improvement techniques, as well as a set of concepts useful for parts B and C understanding. Part B deals with the reduction of focusing effects, better known as "Best focus shift mitigation", observed on dense levels such as "Metal" for advanced technologies. This part helps to understand the influence of the physical organs on the optical path and proposes as a solution to the Best focus Shift a reticle change, firstly validated via simulation and then experimentally at wafer level. Part C presents how the inherent effects of reticle fabrication can be taken into account in the Optical Proximity effects Corrections steps, from the description of the effects involved to the calibration and the use of a dedicated mask model

Dans le cadre du programme CEA R&D pour développer un prototype industriel de Réacteur à Neutrons Rapides refroidi au Sodium (RNR-Na), cette thèse vise à proposer une technologie d'échangeur de chaleur compact innovant. Afin d'augmenter la compacité globale du composant la conception est réalisée d’un canal: il peut être considéré comme le résultat de la superposition de deux canaux ondulés en opposition de phase. Afin de fournir un modèle numérique physiquement cohérent, un nouveau modèle de turbulence à viscosité turbulente non linéaire nommé modèle ASST a été développé et implémenté dans le solveur ANSYS FLUENT ®. Il a été démontré que le modèle ASST peut fournir une alternative intéressante aux modèles plus complexes. Pour valider le modèle ASST, deux montages expérimentaux ont été réalisés, dont un utilisant la Vélocimétrie Laser à franges et l'autre la Vélocimétrie Laser par images de particules. Pour la validation thermique, l'installation "VHEGAS" a été construite. Une fois le modèle ASST validé, les performances pour différentes géométries peuvent être étudiées. Enfin, il a été montré que la géométrie innovante est la plus compacte parmi les autres technologies d'échangeurs de chaleur compacts type PCHE. / In the framework of CEA R&D program to develop an industrial prototype of Sodiumcooled Fast Reactor, the present thesis aimed to propose an innovative compact heat exchanger technology. In order to increase the global compactness the basic idea of this work is to design a channel were the fluid flow is as much three-dimensional as possible. In particular the channel can be thought as the result of the superposition of two undulated channels in phase opposition. To numerically provide a physically-consistent model, a new non-linear eddy viscosity named Anisotropic Shear Stress Transport (ASST) model has been developed and implemented into the available solver ANSYS FLUENT. To validate the numerical model, two experimental sections have been used to acquire an extensive aerodynamic database, whereas, to validate the thermal modeling approach, the VHEGAS facility has been built. Once having validated the ASST model, correlations for friction factor and Nusselt number for various geometries could be obtained. Finally, it has been shown that the innovative channel is the most compact one among the most important existing industrial compact heat exchanger technologies.