Activities of DNA are to a great extent controlled epigenetically through the internal struc- ture of chromatin. This structure is dynamic and is influenced by different modifications of histone proteins. Various combinations of epigenetic modification of histones pinpoint to different functional regions of the DNA determining the so-called chromatin states. How- ever, the characterization of chromatin states by the DNA sequence properties remains largely unknown. In this study we aim to explore whether DNA sequence patterns in the human genome can characterize different chromatin states. Using DNA sequence motifs we built binary classifiers for each chromatic state to eval- uate whether a given genomic sequence is a good candidate for belonging to a particular chromatin state. Of four classification algorithms (C4.5, Naive Bayes, Random Forest, and SVM) used for this purpose, the decision tree based classifiers (C4.5 and Random Forest) yielded best results among those we evaluated. Our results suggest that in general these models lack sufficient predictive power, although for four chromatin states (insulators, het- erochromatin, and two types of copy number variation) we found that presence of certain motifs in DNA sequences does imply an increased probability that such a sequence is one of these chromatin states.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst. / Härtill 4 uppsatser.

L'abondance des motifs générés par les algorithmes d'extraction de connaissances représente un grand problème dans le domaine de fouille de données. Afin de faciliter l'exploration de ces motifs,deux approches sont souvent utilisées : la première consiste à résumer les ensembles de motifs extraits et la seconde approche repose sur la construction de représentations visuelles de ces motifs. Cependant, les résumés ne sont pas structurés et ils sont proposés sans méthode d'exploration. D'autre part, les représentations visuelles n'offrent pas une vue globale des ensembles de motifs. Nous définissons un cadre générique qui combine les avantages des ces deux approches.Il permet de construire des résumés d'ensembles de motifs à plusieurs niveaux de détail. Ces résumés donnent une vue globale des ensembles de motifs. De plus, ils sont structurés sous forme de cubes sur lesquels des opérateurs de navigation OLAP peuvent être appliqués pour explorer les ensembles de motifs. Par ailleurs, nous proposons un algorithme qui fournit un résumé de bonne qualité dont la taille est inférieure à un seuil donné. Enfin, nous instancions notre cadre avec les règles d'association. / The abundance of patterns generated by knowledge extraction algorithms is a major problem in data mining. Ta facilitate the exploration of these patterns, two approaches are often used: the first is to summarize the sets of extracted patterns and the second approach relies on the construction of visual representations of the patterns. However, the summaries are not structured and they are proposed without exploration method. Furthermore, visualizations do not provide an overview of the pattern .sets. We define a generic framework that combines the advantages of bath approaches. It allows building summaries of patterns sets at different levels of detail. These summaries provide an overview of the pattern sets and they are structured in the form of cubes on which OLAP navigational operators can be applied in order to explore the pattern sets. Moreover, we propose an algorithm which provides a summary of good quality whose size is below a given threshold. Finally, we instantiate our framework with association rules.

La fouille de données vise à extraire des connaissances à partir d'un grand volume de données. Lorsque les associations et l'ordre chronologique d'apparition des items sont recherchés, les connaissances extraites sont appelées motifs séquentiels. Les travaux de recherche existants ont porté principalement sur l'étude de motifs séquentiels composés d'objets et dans un certain nombre de cas, de catégories d'objets (concepts). Alors que les motifs d'objets sont trop spécifiques, et de ce fait peuvent être peu fréquents, les motifs de concepts ont divers niveaux d'abstraction et risquent d'être moins précis. La prise en compte d'une ontologie du domaine dans le processus de fouille de données permet de découvrir des motifs plus compacts et plus pertinents qu'en l'absence d'une telle source de connaissance. En outre, les objets peuvent non seulement être décrits par les concepts auxquels ils se rattachent mais aussi par les liens sémantiques qui existent entre concepts. Cependant, les approches de fouille existantes restent restrictives par rapport aux modes d'expression offerts par une ontologie. La contribution de ce travail est de définir la syntaxe et la sémantique d'un langage de motifs qui prennent en considération les connaissances incorporées dans une ontologie lors de la fouille de motifs séquentiels. Ce langage offre un ensemble de primitives pour la description et la manipulation de motifs. La méthode de fouille sous-jacente procède au parcours de l'espace de motifs par niveau en se basant sur un ensemble de primitives de navigation. Ces primitives tiennent compte de la relation de généralisation/spécialisation qui existe entre les concepts (et les relations) des motifs. Afin de valider notre approche et analyser la performance et la mise à l'échelle de l'algorithme proposé, nous avons développé la plateforme OntoMiner. Tout au long de la thèse, le potentiel de notre approche de fouille a été illustré à travers un cas de recommandation Web. Il ressort que l'inclusion des concepts et des relations dans le processus de fouille permet d'avoir des motifs plus pertinents et de meilleures recommandations que les approches classiques de fouille de motifs séquentiels ou de recommandation / Data mining aims at extracting knowledge patterns classes or exceptions from a large set of data. When both associations and temporal order between items are sought, the discovered knowledge are called sequential patterns. Existing studies were conducted mainly on sequential patterns involving objects and in·some cases object categories. While patterns based on objects are too specific, non frequent, patterns based on categories (concepts) may have different levels of abstraction and be possibly less precise. Taking into account a given domain ontology during a data mining process allows the discovery of more compact and relevant patterns than in case of the absence of such source of knowledge. Moreover, objects may be not only expressed by the concepts they are attached to, but also by the semantic links that hold between concepts. However, related studies that exploited domain knowledge are restrictive with regard to the expressive power offered by ontology. Our contribution consists to define the syntax and the semantics of a pattern language which exploits knowledge embedded in an ontology during the process of mining sequential patterns. The language offers a set of primitives for pattern description and manipulation. Our data mining technique explores the pattern space level by level using a set of navigation primitives which take into account the generalization/spécialization links that hold between concepts (and relationships) contained in patterns at different abstraction levels. ln order to validate our approach and analyze the performance and scalability of the proposed algorithm, we developed the OntoMiner plateform. Throughout this thesis, the potential of our mining approach was illustrated with an example of Web recommendation. We came to the conclusion that taking into account concepts relationships of an ontology during the process of data mining allows the generation of more relevant patterns and leads to better recommendations than conventional approaches for sequential pattern mining or recommendation making .

Les gènes Hox sont responsables de l’identité des segments le long de l’axe antéro-postérieur. Ils sont évolutivement conservés et codent des facteurs de transcription. In vitro, toutes les protéines Hox se lient à des séquences nucléotidiques très similaires via un domaine de liaison à l’ADN très conservé, l’homéodomaine (HD). Cette faible spécificité de liaison à l’ADN in vitro contraste avec leur spécificité d’action in vivo. Une manière d’expliquer ce paradoxe est que les protéines Hox agissent en interaction avec des protéines cofacteurs, dont le mieux caractérisé est Extradenticle (Exd) chez la drosophile, Pbx chez les mammifères (collectivement appelés PBC). L’interaction Hox-PBC s’appui sur un motif conservé chez la presque totalité des protéines Hox, situé en amont de l’HD, le motif Hexapeptide (HX). Des travaux récents au sein de notre équipe ont montré l’existence d’un nouveau mode d’interaction Hox-PBC, non-générique, médié par un motif spécifique à certains groupes de paralogies seulement, et situé en en C-terminal de l’HD. Ceci souligne que les interactions Hox-PBC, qui spécifient la fonction des protéines Hox, reposent sur de modes multiples d’interaction.Mes travaux de thèse ont porté sur le mode d’action des protéines Hox, en étudiant la fonction de trois motifs ayant un rôle démontré ou potentiel dans le recrutement du cofacteur Exd par la protéine Hox de drosophile AbdominalA (AbdA). L’approche empruntée visait à analyser de manière globale la manière dont chacun de ces motifs pris isolément, ou en interaction, définit la fonction d’AbdA. Les conclusions de ce travail soulignent l’absence de pléiotropie fonctionnelle et un haut degré d’interactivité entre ces motifs. Le second volet de ma thèse a été d’initier la découverte de nouveaux motifs fonctionnels au sein des protéines Hox. J’ai abordé cette question en sélectionnant des modules phylogénétiquement conservés. Afin d’évaluer leur fonction, ces motifs ont été mutés et l’impact de leur mutation a été analysé in vitro et in vivo. Les résultats obtenus ont permis l’identification d’au moins un domaine protéique qui contribue de manière prédominante à la fonction de la protéine Dfd. / Hox genes are responsible for the identity of segments along the antero-posterior axis. They are evolutionarily conserved and encode transcription factors. In vitro, all Hox proteins bind to a similar nucleotide sequence via a highly conserved DNA binding domain, the homeodomain (HD). This low specificity of DNA binding in vitro contrasts with their specificity in vivo. One way to explain this paradaox is that Hox protein function with protein cofactors, best represented by Extradenticle (Exd) in Drosophila, Pbx in mammals (collectivaly refered as PBC). Hox-PBC interaction relies on a motif located upstream of the HD, conserved in most Hox proteins, the Hexapeptide (HX). Recent work in our group identified a novel mode of Hox-PBC interaction, non-generic, specific to a subset only of Hox paralog groups, and relying on a motif located C-terminal to the HD. This highlight plasticity in Hox-PBC interaction.My PhD work aimed at investigating the mode of action of Hox protein, by studying the function of three protein motifs, with known or putative role in Exd recruitment by the Drosophila Hox protein AbdominalA (AbdA). The approach taken aimed at analyzing, using a large functional window, how these motifs, taken in isolation or collectively, define AbdA protein activity. Conclusions highlight the absence of pleitropy and a high degree of functional interaction for these protein motifs. The second part of my PhD work has been to initiate the search for novel functionally important protein motifs within Hox proteins. This was approached by selecting phylogenetically conserved motifs, and addressing their function in vitro and in vivo following motif mutations. At least one functional domain was isolated, that contributes predominantly to Dfd protein function.

Les origines de réplication sont les sites à travers le génome où est initiée la synthèse de l’ADN. Les multiples cartographies des origines de réplication dans des cellules de vertébrés ont identifié une association entre origines de réplication et motifs G4. Les motifs G4 sont des séquences ayant le potentiel de se replier en G-quadruplexe. Des travaux menés précédemment au laboratoire ont montré que la capacité d’un motif G4 à se replier en G-quadruplexe est essentielle pour l’activité de deux origines de réplication modèles dans la lignée cellulaire de poulet DT40. Cependant, le motif G4 n’est pas suffisant pour spécifier une origine de réplication. Dans l’origine modèle βA, un élément cis de 227 pben 3’ du motif G4 est également nécessaire pour l’initiation de la réplication. L’analyse de la séquence de cet élément indique qu’il comporte plusieurs motifs connus pour être des sites de fixation de facteurs de transcription. Nous avons testé le rôle potentiel de ces motifs en évaluant l’effet de leurs délétions individuelles sur l’activité de l’origine βA. Ces travaux ont identifié les boites TATA et CCAAT, pouvant être liées par le facteur TBP (TATA Binding Protein) et NFY (Nuclear Factor Y) respectivement, comme étant les éléments cruciaux avec le motif G4 pour l’initiation de la réplication. Nous avons cherché à éclaircir de quelle manière ces éléments permettent la spécification d’une origine de réplication. A cet effet, nous avons émis l’hypothèse selon laquelle les motifs G4 qui se trouvent au niveau des origines de réplication sont ceux qui in vivo sont capables de former un G-quadruplexe. La formation du G-quadruplex dans l’origine βA dépendrait alors de la présence des boites TATA et CCAAT qui peuvent recruter des facteurs de transcription favorisant l’ouverture de la double hélice de l’ADN et le repliement du G-quadruplex. Cette hypothèse prévoit que la stabilisation d’un G-quadruplexe in vivo est nécessaire et suffisante pour former une nouvelle origine de réplication. Nous avons donc testé cette hypothèse de deux manières. D’abord, nous avons entrepris de stabiliser un G-quadruplex à une position donnée du génome en induisant la transcription d’un motif G4. Ensuite, nous avons déterminé les effets d’une stabilisation globale des G-quadruplexes à travers le génome sur la position des origines de réplication. Pour cela, nous avons cartographié les origines de réplication dans des lignées de cellules DT40 dans lesquelles des facteurs impliqués dans la linéarisation des G-quadruplexes ont été inactivés. Selon notre hypothèse, en l’absence de tels facteurs, comme l’hélicase FancJ ou l’ADN polymérase translésionnelle Rev1, davantage de motifs G4 pourraient se replier et former une origine de réplication. Les résultats obtenus avec chacune des deux approches indiquent que la stabilisation de G-quadruplexes ne permet pas de produire de nouvelles origines de réplication. L’ensemble de nos données indique que l’activité de l’origine βA dépend d’un motif G4 et des boites TATA et CCAAT. La manière par laquelle l’ensemble de ces éléments permettent l’initiation de la réplication reste à éclaircir / Replication origins are the position where DNA synthesis is initiated. Mapping of replication origins across the genome showed a link between origins and G4 motifs. G4 motifs are sequences the potential for forming G-quadruplexes. Works carried out previously in the laboratory showed that the ability to fold into G-quadruplex is critical for the activity of two model origin in the DT40 cell line. However, the G4 motif is not enough to specify a replication origin. In the βA model origin, a 227 bp cis element is required for the initiation of replication. The analysis of this sequence indicates the presence of several motifs known to be binding sites for transcription factors. We tested the potential roles of these motifs by evaluating the effect of their individual deletion on the activity of the βA origin. This work identified the TATA and CCAAT boxes who bind TBP (TATA Binding Protein) and NFY (Nuclear Factor Y) respectively as the crucial elements, with the G4 motifs, pour the initiation of replication.We endeavored to shed light on the manner by which these elements enable the specification of a replication origin. We hypothesized that the G4 motifs associated with replication origins are those able to form a G-quadruplex in vivo. The formation of the G-quadruplex of the βA origin would require the presence of the TATA and CCAAT boxes who could recruit transcription factors facilitating the opening of the double helix and G-quadruplex folding. We tested this hypothesis by two different manners. First, we undertook to stabilize a G-quadruplex at a given position in the genome by inducing the transcription of a G4 motif. Then, we observed the effects of a genome wide stabilization of G-quadruplexes on the position of replication origins. For that, we mapped replication origins in DT40 cell lines in which factors implicated in G-quadruplex linearization are inactivated. According to our hypothesis, without such factors, like the FancJ helicase of the translesional DNA polymerase Rev1, more G4 motifs could fold into G-quaduplexes and specify replication origins

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Thèse doctorat : Informatique : Villeurbanne, INSA : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 145-153.

La construction de modèles globaux est une tâche centrale pour l'extraction de connaissances dans les bases de données. En particulier, les modèles globaux fondés sur des motifs locaux tels que les règles d'association apportent une description compréhensive et succincte des données. La multiplicité des points de vue, des objectifs et des données engendre une grande diversité de modèles et de leurs méthodes de construction. Cette thèse propose un cadre unificateur pour la formalisation et la manipulation de modèles globaux fondés sur les motifs locaux. Dans ce cadre, de très nombreuses méthodes de construction existantes en classification supervisée et non-supervisée, se modélisent simplement de manière déclarative. Nous apportons un algorithme générique permettant à l'utilisateur de s'affranchir des spécificités techniques, notamment lié à la forme des motifs locaux mis en jeux ou à leur extraction. Par ailleurs, nous proposons également des optimisations de cet algorithme en fonction des paramètres. Enfin, notre cadre en isolant les principales fonctionnalités des méthodes de construction existantes en facilite la comparaison. / The construction of global models is a significant field of Knowledge Discovery in Databases. In particular, global models based on local patterns such as association rules provide a succinct and understandable description of data. The numerous viewpoints, aims and domain-specific data require a wide range of global models and associated construction methods. This thesis proposes a generic framework for formalizing and manipulating global models based on local patterns. In this framework, a lot of the existing construction methods dedicated to classification, clustering and summarization are easily formulated in a declarative way. We provide a generic algorithm enabling to leave aside technical aspects, for instance the kind of used patterns and associated mining approach. Moreover, we also optimize this algorithm according to the specified parameters. Finally, our framework facilitates the comparison of existing construction methods by highlighting their main features.

The objective of this thesis is to investigate examples of mythological motifs regarding their history and meaning. The thesis aims to show that the symbolic language used in myths, legends, folk and fairy tales have an important role within modern society and still have an effect on people's lives. Chapter I gives an overview of the Lady of the Lake tales contained in John Rhys' work Celtic Folklore Welsh and Manx and investigates whether those tales express in symbolic language actual historic events and issues of the times during which those tales were formulated. Chapter II widens the perspective by looking at various examples of water legends in Wales which are related to the Lady of the Lake cycle. It becomes evident that the uniting factor of all those tales is that they deal with conflicting ethical systems. Chapter III engages a detailed analysis of the motifs contained in the Legend of the "Lady of Llyn y Fan Fach" and combines the historic interpretation approach with a psychological method of interpretation. Chapters IV and V are concerned with tracing the motifs discussed in the previous chapters in twentieth-century works. Chapter IV looks at how one author uses motifs and universal symbols to make personal statements. Chapter V interprets the Walt Disney cartoon "The Little Mermaid". The Conclusion expands on the previously introduced idea of the development of the human mind. It has been suggested that symbolic language can reflect aspects of human reality and an attempt has been made to show how symbolic language operates. The Conclusion discusses the idea that the mythological way of thinking should be amalgamated with the rational capabilities of the human mind in order to create a new and effective understanding of reality.