La médecine se dirige de plus en plus vers des traitements personnalisés. Pour répondre à cela, les équipes de recherche ont développé des objets permettant de diagnostiquer et de soigner dans un temps restreint. Ceci a conduit à l’émergence d’un nouveau domaine : la théranostique (thérapie et diagnostic). Les nanoparticules sont une des réponses à ces problématiques. La mise au point de ces objets nécessite de maitriser parfaitement la taille, la morphologie et la composition chimique des particules. Les analogues de bleu de Prusse sont des polymères de coordination à ponts cyanures cristallins qui ont beaucoup été étudiés pour leurs propriétés magnétiques mais également pour des applications médicales. La taille nanométrique, la porosité de la structure, la présence de molécules d’eau et une grande versatilité chimique font de ces matériaux des candidats prometteurs pour un développement en tant qu’agent de contraste pour l’IRM. Ce réseau a également montré ces capacités en hyperthermie photoassistée. L’élaboration de nanoparticules de bleu de Prusse dopées par du GdIII ou du MnII et les études de leurs propriétés structurales et chimiques font partie des aspects développés au cours de ce travail de thèse. Les performances en relaxivité et en hyperthermie photoassistée ont pu être évaluées. Afin de mener des expériences in vivo, le comportement des objets dans les milieux adaptés a été exploré, ce qui a permis d’initier l’émergence d’un système optimal. Au cours de cette thèse, la stabilisation de colloïdes de polymères ide coordination incluant des ions PtII et PdII de type « cyanosols », ont été développés pour être notamment évalués en tant que radio-sensibilisateur en hadronthérapie. Ces objets amorphes permettent d’envisager de nombreuses combinaisons. Après la mise au point du protocole de synthèse, les caractérisations chimiques (taille, structure et compositions) ont permis de mettre en avant plusieurs systèmes à base de platine et de fer ainsi que de platine et d’or qui feront l’objet d’étude pour l’hadronthérapie. L’objectif est de faire de ces nouveaux polymères de coordination des nanoplateformes théranostiques alliant IRM et hadronthérapie. / Personal medicine is the future to treat cancer. To address this concern, researchers started to develop objects which can be effective for both diagnostic and treatment in a short time. A new domain has emerged: theranostic (therapy and diagnostic). Nanoparticles are a promising answer to this problematic. Synthesizing these objects implies to control size, morphology and chemical composition of the particles. Prussian blue analogues are coordination polymers with cyanide bridges which are considerable studied for their magnetic properties, but also for medical application. The size (nanometric), the porosity, the presence of water molecules and the high chemical versatility are the key argument to make Prussian blue good candidates as contrast agent for MRI. This network is also effective for photothermal therapy. Synthesis of Prussian blue doped with GdIII or MnII and study of the chemical and structural properties is one of the aspects developed during this thesis. Relaxivity and photothermal therapy performances have been measured. In order to conduct in vivo experiments, evolution of our nanoparticles in appropriate media have been evaluated which led to the development of an optimal system. During this thesis, new nanoparticles composed of heavy ions such as platinum or palladium, called cyanosols, have been elaborated to be used as radiosensitizers for hadrontherapy. Cyanosols are linked by cyanide bridge to other metallic ions. After the optimization of their synthesis, chemical characterization (size, structure and composition) was done to highlight some systems based, on platinum and iron as well as platinum and gold, which will be studied for hadrontherapy applications. The purpose of this future work is to create new theranostic nanoplatforms combining MRI and hadrontherapy.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Génie des procédés et de l'environnement : Toulouse, INPT : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 88 réf.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Chimie à l'état solide : Le Mans : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. en fin de chapitres.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Génie des procédés et de l'environnement : Toulouse, INPT : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 77 réf.

Thèse de doctorat : Sciences chimiques. Polymères : Bordeaux 1 : 2009. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Physique : Lyon 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran titre. Bibliogr. en fin de chapitres.

Utilisation de nanoparticules pour délivrer des protéines dans les épithéliums respiratoires. Caractérisation des mécanismes impliqués. L’administration de médicaments par les voies respiratoires humaines est un domaine de la recherche en pleine expansion. Un effort croissant est porté sur le développement de systèmes innovants capables d’échapper aux mécanismes de clairance des voies respiratoires, d’améliorer la biodisponibilité des molécules d’intérêt, leur absorption dans la muqueuse et leur efficacité thérapeutique. Dans ce contexte, le but de ce travail était d’évaluer le potentiel de nanoparticules polysaccharidiques cationiques et poreuses (NP+) comme vecteurs de protéines à travers les voies respiratoires humaines. Les NP+ sont utilisées avec succès in vivo, comme vecteurs mucosaux dans de nombreuses applications telles que la vaccination, l’allergie, la thérapie anticancéreuse et la délivrance de molécules thérapeutiques. Cependant, les mécanismes d’interaction de ces nanoparticules avec les cellules épithéliales des voies respiratoires sont peu connus. Nous avons étudié l’endocytose, l’exocytose et la localisation intracellulaire de ces nanoparticules dans des cellules épithéliales bronchiques humaines. Leur toxicité a été évaluée sur ces cellules et plus particulièrement leur cytotoxicité et leur génotoxicité. Enfin, nous avons étudié et caractérisé les mécanismes de délivrance intracellulaire de protéines par ces nanoparticules et l’influence de leur composition interne sur ces mécanismes. Nos travaux montrent une endocytose rapide des NP+ par la voie des clathrines, ainsi qu’une importante exocytose par des mécanismes dépendant du cholestérol. Elles sont localisées dans les vésicules de clathrines, les endosomes précoces et pas dans les endosomes tardifs, ni dans les lysosomes. De manière ces nanoparticules s’associent quantitativement aux protéines et augmentent leur délivrance intracellulaire, tout en les protégeant de l’hydrolyse enzymatique à pH physiologique. De plus, la présence de lipides anioniques dans leur structure interne influence significativement les mécanismes d’interactions avec les cellules et de délivrance intracellulaire de protéines. Enfin, les études de toxicité ne montrent aucune cytotoxicité ni génotoxicité à des concentrations < 326 µg/cm2. Ces concentrations sont toutefois très élevées et difficilement atteignables in vivo. En conclusion, les NP+ ne sont pas toxiques sur les cellules épithéliales des voies respiratoires, elles interagissant fortement avec celles-ci et augmentent significativement la délivrance de protéines. Ce travail souligne l’intérêt de développer ce type de nanoparticules pour la délivrance de molécules d’intérêt pharmaceutique à travers les voies respiratoires humaines. / Drug delivery through the human respiratory tract is a promising field under investigation. A growing effort is focused on developing innovative delivery systems able to escape the clearance mechanisms of the respiratory tract, to improve molecules bioavailability, their absorption and their therapeutic efficacy, in the respiratory mucosa. In this context, the aim of this study was to evaluate the potential of polysaccharide cationic porous nanoparticles (NP+) as airway vectors for proteins. NP+ are successfully used as mucosal vectors in vivo, in many applications, including vaccination, allergy, cancer therapy and drug delivery. However, the mechanisms of NP+ interaction with airway epithelial cells remain poorly understood. We investigated the endocytosis, the exocytosis and the intracellular localization of NP+ in human bronchial epithelial cells. We assessed their toxicity on these cells, and particularly their cyto- and genotoxicity. Finally, we studied and characterized the mechanisms of intracellular delivery of proteins by these nanoparticles, and the influence of their inner composition, on these mechanisms. Our results showed a rapid uptake of NP+ via the clathrin endocytosis pathway, and a significant exocytosis via a cholesterol-dependent mechanism. Moreover, NP+ were located in clathrin vesicles, early endosomes but not in late endosomes nor lysosomes. Interestingly, these nanoparticles quantitatively associated proteins and increased their intracellular delivery, while protecting them from enzymatic degradation at physiological pH. Moreover, the presence of anionic lipids in their inner structure significantly influences their interaction with cells and the mechanisms of intracellular delivery. Finally, toxicity studies show no genotoxicity or cytotoxicity of these nanoparticles at concentrations below 326&#956;g/cm². However, these concentrations are very high and hardly realistic in vivo. In summary, NP+ are not toxic to airway epithelial cells, they strongly interact with these cells and significantly increase protein delivery. This work highlights the importance of developing this type of nanoparticles to deliver molecules via the human respiratory tract.

Les nanoparticules fonctionnalisées continuent de susciter beaucoup d’interêt dans les applications biomédicales et les essais biologiques. Elles sont devenues un élément clé dans la recherche en nanobiotechnologie. Un des axes primordiaux des travaux de recherche est le développement de stratégies polyvalentes de fonctionnalisation de surface pour différentes nanoparticules allant de nanostructures de diamants à des nanoparticules d'oxyde de fer, des particules de silice et des nanocapsules lipidiques. Un des objectifs en particulier a été l’introduction de diverses fonctionnalisations sur les mêmes nanoparticules en utilisant soit des ligands dérivés de la dopamine ou soit par chimie « click » de Cu(I) catalysé. Il en résulte des nanostructures bien dispersées fonctionnalisées avec différents ligands à leurs surfaces. Les applications de ces nanostructures pour l'inhibition des infections virales et pour la délivrance de gènes ont été étudiées. En effet, l'inhibition de l'entrée du VHC a été identifiée comme étant une stratégie thérapeutique potentielle. Il a pu être démontré que différentes nanoparticules peuvent être efficacement conçues pour afficher les propriétés de lectine et se comporter donc comme des inhibiteurs efficaces d'entrée du virus in vitro. Les pseudo-lectines étudiées ici comprennent les nanoparticules dérivées du fer, de silice, du diamant et des nanocapsules lipidiques comportant toutes des fragments d’acide boronique attachés à leurs surfaces.Par ailleurs, le potentiel des nanoparticules de diamant pour la délivrance de gènes a été étudié. / Functionalized nanoparticles continue to attract interest in biomedical applications and bioassays and have become a key focus in nanobiotechnology research. One of the primal focuses of the research work was the development of versatile surface functionalization strategies for different nanoparticles ranging from diamond nanostructures to iron oxide nanoparticles, silica particles and lipid nanocapsules. One particular aim was the introduction of various functionalities onto the same nanoparticles using either dopamine-derived ligands or Cu(I) catalyzed “click” chemistry strategies. This resulted in well-dispersed nanostructures with different ligands present on the surface of the nanostructures. The possibilities to use such nanostructures for the inhibition of viral infections and for gene delivery were investigated. Indeed, inhibiting the entry of HCV has been identified as a potential therapeutic strategy. It could be demonstrated that various nanoparticles can be efficiently engineered to display “lectin-like” properties and indeed behave as effective viral entry inhibitors, in vitro. The pseudo-lectins investigated here include iron-, silica-, diamond-, (lipid nanocapsule)-derived nanoparticles all featuring surface-attached boronic acid moieties. In parallel to work on HCV entry inhibition, the potential of diamond nanoparticles as gene delivery system was investigated. Water dispersible and biocompatible polypegylated diamond particles were prepared using different dopamine ligands and their effect on gene delivery has been studied.

Cette thèse de doctorat étudie l' utilisation de la polymérisation en mini-émulsion pour le développement de produits de finition translucides pour le bois, aux propriétés antifongiques et résistants à la photodégradation, par l'encapsulation de nanoparticules dans la matrice polymère. Cette technique de polymérisation a été utilisée au détriment de la polymérisation en émulsion traditionnelle pour encapsuler les nanoparticules dans les particules de polymère, car elle offre un meilleur contrôle de la structure, de la morphologie et de la taille de celles-ci. Des nanoparticules d'argent et d'oxyde de zinc ont été synthétisées puis encapsulées dans des latex acryliques par la polymérisation en mini-émulsion. Les nanoparticules d'argent et d'oxyde de zinc ont été choisies pour leurs propriétés antibactériennes/antifongiques et d'absorptivité des rayons ultraviolets, respectivement. La croissance fongique et la photodégradation sont deux des principales causes de défaillance pour les finitions translucides pour le bois. Les latex ont été préparés par la polymérisation en mini-émulsion à partir de trois monomères; le méthacrylate de méthyle, l'acrylate de butyle et l'acide acrylique. Les concentrations en surfactant et en agent stabilisant ont été variées afin d'obtenir les caractéristiques désirées. Les premiers latex synthétisés ont été caractérisés par diffusion dynamique de la lumière, calorimétrie différentielle à balayage et gravimétrie. De plus, les propriétés antifongiques des finitions préparées à partir des latex synthétisés ont été évaluées contre les souches de *Sclerophoma pityophila*, *Epicoccum nigrum* et *Aureobasidium pullulans*. Il a été démontré que les latex comprenant 0,03% (m/m) en nanoparticules d'argent (AgNPs) ont été en mesure de limiter la croissance du *S. pityophila* et *E. nigrum* aussi efficacement que la formulation de référence (0,1% IPBC + 1% propiconazole) après huit semaines. Toutefois, il est plus difficile de contrôler la croissance de la souche d'*A. pullulans*. Une concentration en AgNPs de 0,06% (m/m) est la plus efficace pour limiter la croissance de l'*A. pullulans* sans toutefois être aussi efficace que la formulation de référence. La résistance à la photodégradation a aussi été évaluée pour des latex où des nanoparticules d'oxyde de zinc y étaient encapsulées. Les formulations testées avec 1% (m/m) de nanoparticules d'oxyde de zinc n'ont pas amélioré la résistance à la photodégradation. De plus, la thèse rapporte l'influence du type d'initiateur (hydrophobe ou hydrophile) sur l'incorporation et la distribution des AgNPs dans les particules de polymère synthétisées ainsi que sur les propriétés antifongiques. Lorsque l'azobisisobutyronitrile (AIBN) est utilisé comme initiateur, les latex acryliques préparés contiennent plus d'AgNPs que ceux préparés avec le persulfate de potassium (KPS) et celles-ci semblent être plus proches de la surface des particules de polymère et plus uniformément réparties. Cependant, l'efficacité antifongique, contre l'*A. pullulans*, des latex comprenant des AgNPs est plus élevée lorsque le KPS est utilisé, bien que cet initiateur conduise à une plus petite quantité d'AgNPs incorporées et à une dispersion moins uniforme des nanoparticules. De plus, l'encapsulation des AgNP s par la polymérisation en mini-émulsion diminue leur lessivage par rapport aux latex préparés par la méthode de post-addition. La polymérisation en mini-émulsion pourrait être utilisée comme moyen potentiel de réduire le lessivage des additifs dans l'environnement. Enfin, une méthode alternative à la polymérisation en mini-émulsion nommée la méthode par co-sonication (ad mini-émulsion) a été étudiée afin d'étudier si cette méthode permet une plus grande efficacité d'encapsulation et une distribution plus homogène des AgNPs. Les travaux réalisés dans la présente thèse démontrent que la polymérisation par co-sonication n'améliore pas l'efficacité d'encapsulation des AgNPs, ni l'homogénéité de leur distribution ni la résistance fongique des latex tel qu'espéré. Finalement, la polymérisation par co-sonication ne peut être utilisée pour obtenir une efficacité d'encapsulation élevée avec des NPs de 10 nm. / This PhD thesis investigates the use of mini-emulsion polymerization for the development of translucent wood finishes with antifungal and photodegradation-resistant properties, through the encapsulation of nanoparticles in the polymer matrix. This polymerization technique was used instead of traditional emulsion polymerization to encapsulate nanoparticles in polymer particles, as it offers better control over their structure, morphology and size. Silver and zinc oxide nanoparticles were synthesized and encapsulated in acrylic latexes by means of mini-emulsion polymerization. The silver and zinc oxide nanoparticles were chosen for their antibacterial/antifungal properties and ultraviolet absorptivity respectively. Fungal growth and photodegradation are two of the main failure factors for translucent wood finishes. Latexes were prepared by miniemulsion polymerization from a mixture of three monomers: methyl methacrylate, butyl acrylate and acrylic acid. Surfactant and stabilizing agent concentrations were varied to obtain the desired characteristics. The first latexes synthesized were characterized by dynamic light scattering, differential scanning calorimetry and gravimetry. In addition, the antifungal properties of the finishes prepared from the synthesized latexes were evaluated against strains of *Sclerophoma pityophila*, *Epicoccum nigrum* and *Aureobasidium pullulans*. Latexes containing 0.03% (w/w) AgNPs were shown to limit the growth of *S. pityophila* and *E. nigrum* as effectively as the reference formulation (0.1% IPBC + 1% propiconazole) after eight weeks. However, it is more difficult to control the growth of the *A. pullulans* strain. An AgNP concentration of 0.06% (w/w) was the most effective in limiting *A. pullulans* growth, but not as effective as the reference formulation. Resistance to photodegradation was assessed for latexes with encapsulated zinc oxide nanoparticles. Formulations tested with 1% (w/w) zinc oxide nanoparticles did not improve resistance to photodegradation. In addition, the thesis reports on the influence of initiator type (hydrophobic or hydrophilic) on the incorporation and distribution of AgNPs in synthesized polymer particles, as well as on antifungal properties. When azobisisobutyronitrile (AIBN) is used as initiator, the acrylic latexes prepared contain more AgNPs than those prepared with potassium persulfate (KPS), and these appear to be closer to the surface of the polymer particles and more evenly distributed. However, the antifungal efficacy, against *A. pullulans*, of latexes comprising AgNPs is higher when KPS is used, although this initiator leads to a smaller amount of incorporated AgNPs and a less uniform dispersion of the nanoparticles. Moreover, encapsulation of AgNPs by miniemulsion polymerization reduces their leaching compared with latexes prepared by the post-addition method. Miniemulsion polymerization could be used as a potential means of reducing the leaching of additives into the environment. Finally, an alternative method to miniemulsion polymerization, known as ad-miniemulsion, involving co-sonication was studied to assess whether this method provides greater encapsulation efficiency and a more homogeneous distribution of AgNPs. The work carried out in the present thesis demonstrates that co-sonication polymerization does not improve AgNPs encapsulation efficiency, distribution homogeneity or fungal resistance of latexes, as was hoped. Finally, co-sonication polymerization cannot be used to achieve high encapsulation efficiency with 10 nm NPs.