Veröffentlichung der Dissertation im Rahmen des Promotionsverfahrens. Kumulative Promotion zum Thema renaler und kardialer Nebenwirkungen nach anti-VEGF-Behandlung. Case reports von Patienten mit refraktären Schilddrüsenkarzinomen und möglicher Nebenwirkungen nach TKI-Behandlung.

Frühgeborene Kinder haben ein erhöhtes Risiko für impfpräventable Erkrankungen. Von der STIKO wird explizit empfohlen, sehr und extrem Frühgeborene frühzeitig nach ihrem chronologischen Alter, also nach dem gleichen Impfplan, der auch für Reifgeborene gilt, zu impfen. Studien aus den USA oder der Schweiz konnten zeigen, dass Impfungen bei dieser Risikopopulation häufig verspätet durchgeführt werden. Für Deutschland gab es hierfür bisher keine Daten. In der hier vorliegenden Pilotstudie wird das Impfverhalten bei 332 extrem und sehr Frühgeborenen deutschlandweit im Alter von mind. 2 Jahren analysiert. Die Grundimmunisierungen mit dem 5 - bzw. 6-fach Impfstoff sowie mit dem Pneumokokkenimpfstoff wurden konsequent durchgeführt, während die Auffrischimpfungen im 2. Lebensjahr deutlich seltener erfolgten. Ein ähnliches Impfverhalten zeigte sich auch bei den MMR(V)-Impfungen mit einer deutlich verminderten Compliance bei der Auffrischimpfung. Nur bei einem der 332 erfassten Kinder kam es zu einer schweren Nebenwirkung mit Bradykardie und Abfall der Sauerstoffsättigung. Insgesamt zeigte sich v.a. ein Defizit bei der Durchführung der Auffrischimpfungen und bei der rechtzeitigen Applikation der Impfungen bei diesem speziellen Risikokollektiv. / Preterm infants are at increased risk of suffering from vaccine preventable diseases. It is recommended to vaccinate them in time at the same chronological age as full term infants. Several reports have shown delays in vaccinations, but there hasnt been any data for Germany yet. This study alalysed the vaccination rates and complications of 332 very and extreme preterm infants all over Germany. All in all the basic immunisations were performed consequently, whereas the booster dose application was often delayed or missed. Only one of the 332 analysed preterm infants suffered from a severe adverse reaction.

Derzeit ist es gängige Praxis, die Chemotherapie entsprechend der Körperoberfläche des Patienten zu dosieren. Diese Praxis ist jedoch nicht ideal, da es Patienten gibt, die starke Nebenwirkungen haben und andere, die kaum Nebenwirkungen aufweisen. Damit intelligentere Dosierungsschemata entwickelt werden können und prophylaktische Maßnahmen zum Verhindern von Therapienebenwirkungen besser geplant werden können, ist die Kenntnis der Faktoren erforderlich, welche die Nebenwirkungen verursachen. Die hämatologischen Nebenwirkungen der Chemotherapie sind dabei am stärksten ausgeprägt und führen oft zu Dosiserosionen, Zeitverschiebungen zwischen den Chemotherapiezyklen oder sogar zu einem Abbruch der Therapie. Das hat wiederum negative Auswirkungen auf den Therapieerfolg. In dieser Arbeit wurden daher Prognosemodelle für chemotherapieinduzierte hämatologische Nebenwirkungen aufgebaut. Die Daten von 1399 Patienten mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom und einem breiten Altersspektrum von 18-75 Jahren aus der NHL-B1/B2-Studie (Pfreundschuh et al. 2004a und b) gingen in die Analyse ein. Es wurden für die jüngeren (<= 60 Jahre) und die älteren Patienten (> 60 Jahre) multivariate Proportionale Odds Regressionsmodelle für die drei hämatopoetischen Linien der Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie gerechnet und an zwei unabhängigen Datensätzen, auch unter Rituximab-haltigen Chemotherapieschemata, validiert. Die hier entwickelten Modelle konnten ein breites Heterogenitätsspektrum für die hämatologischen Nebenwirkungen erklären. Bemerkenswert ist, dass einige der Faktoren für hämatologische Nebenwirkungen gleichzeitig auch Faktoren des Internationalen Prognostischen Index für das Therapieergebnis sind. Die im ersten Chemotherapiezyklus beobachtete Nebenwirkung war der stärkste prognostische Faktor. Mit einigen der Modelle konnte die kumulative Nebenwirkung über die Chemotherapiezyklen hinweg gezeigt werden. Die Demonstration des Zusammenhangs zwischen den für Leukozytopenie ermittelten Risikogruppen und den klinisch relevanten Größen Infektion, Antibiotikagabe, Hospitalisierungstage und therapieassoziierte Todesfälle ist ein sehr wichtiges Ergebnis der Arbeit. Es wurde eine Internetseite (www.toxcalculator.com) entwickelt, welche den Ärzten die Möglichkeit bietet, die bei dem Patienten vorliegenden Prognosefaktoren einzugeben und dann die Modellvorhersagen für die zu erwartenden hämatologischen Nebenwirkungen zu erhalten. Die Ergebnisse der Arbeit wurden in der hochrangigen Zeitschrift ‚Annals of Oncology‘ publiziert (Ziepert et al. 2008).

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Derzeit ist es gängige Praxis, die Chemotherapie entsprechend der Körperoberfläche des Patienten zu dosieren. Diese Praxis ist jedoch nicht ideal, da es Patienten gibt, die starke Nebenwirkungen haben und andere, die kaum Nebenwirkungen aufweisen. Damit intelligentere Dosierungsschemata entwickelt werden können und prophylaktische Maßnahmen zum Verhindern von Therapienebenwirkungen besser geplant werden können, ist die Kenntnis der Faktoren erforderlich, welche die Nebenwirkungen verursachen. Die hämatologischen Nebenwirkungen der Chemotherapie sind dabei am stärksten ausgeprägt und führen oft zu Dosiserosionen, Zeitverschiebungen zwischen den Chemotherapiezyklen oder sogar zu einem Abbruch der Therapie. Das hat wiederum negative Auswirkungen auf den Therapieerfolg. In dieser Arbeit wurden daher Prognosemodelle für chemotherapieinduzierte hämatologische Nebenwirkungen aufgebaut. Die Daten von 1399 Patienten mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom und einem breiten Altersspektrum von 18-75 Jahren aus der NHL-B1/B2-Studie (Pfreundschuh et al. 2004a und b) gingen in die Analyse ein. Es wurden für die jüngeren (<= 60 Jahre) und die älteren Patienten (> 60 Jahre) multivariate Proportionale Odds Regressionsmodelle für die drei hämatopoetischen Linien der Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie gerechnet und an zwei unabhängigen Datensätzen, auch unter Rituximab-haltigen Chemotherapieschemata, validiert. Die hier entwickelten Modelle konnten ein breites Heterogenitätsspektrum für die hämatologischen Nebenwirkungen erklären. Bemerkenswert ist, dass einige der Faktoren für hämatologische Nebenwirkungen gleichzeitig auch Faktoren des Internationalen Prognostischen Index für das Therapieergebnis sind. Die im ersten Chemotherapiezyklus beobachtete Nebenwirkung war der stärkste prognostische Faktor. Mit einigen der Modelle konnte die kumulative Nebenwirkung über die Chemotherapiezyklen hinweg gezeigt werden. Die Demonstration des Zusammenhangs zwischen den für Leukozytopenie ermittelten Risikogruppen und den klinisch relevanten Größen Infektion, Antibiotikagabe, Hospitalisierungstage und therapieassoziierte Todesfälle ist ein sehr wichtiges Ergebnis der Arbeit. Es wurde eine Internetseite (www.toxcalculator.com) entwickelt, welche den Ärzten die Möglichkeit bietet, die bei dem Patienten vorliegenden Prognosefaktoren einzugeben und dann die Modellvorhersagen für die zu erwartenden hämatologischen Nebenwirkungen zu erhalten. Die Ergebnisse der Arbeit wurden in der hochrangigen Zeitschrift ‚Annals of Oncology‘ publiziert (Ziepert et al. 2008).

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alpha-Interferon (alpha IFN) ist derzeit die Grundlage jeder Behandlung der chronischen Hepatitis C. Zu den unerwünschten Effekten von alpha-IFN gehört die Entwicklung psychiatrischer Nebenwirkungen, die sich häufig als Depressivität äussern. Deren Häufigkeit, Schweregrad und Behandlungsbedarf wurden jedoch bisher nur unzureichend erforscht. 66 Patienten mit chronischer Hepatitis C wurden in einer Pilotstudie mit alpha-IFN als Monotherapie (3x3 MU/ Woche) oder in Kombination mit Ribavirin (1000-1200 mg/ Woche) behandelt. Sämtliche Patienten wurden vor, während und nach der Therapie hinsichtlich ihrer Depressivität beurteilt. Dies geschah sowohl im persönlichen Gespräch als auch mit Hilfe der Selbstbeurteilungsinstrumente ADS (Allgemeine Depressions Skala) und BDI (Beck Depressions Inventar). Die Ausgangsdepressivität der Hepatitispatienten entsprach dem gesunden Eichkollektiv. Im Gesamtdurchschnitt stieg die Depressivität innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate um 5,15 (+/-8,94) Punkte auf der ADS und um 3,85 (+/-6,94) Punkte im BDI an. Weniger als ein Drittel der Patienten erlebte keine Zunahme der Depressivität. Patienten, die vor Therapiebeginn eine geringe Depressivität aufwiesen, beschrieben eine stärkere Zunahme depressiver Symptome als Patienten, die initial als depressiv beurteilt wurden. Letztere blieben während des Therapieverlaufs jedoch weiterhin depressiver als die anfangs nicht-depressiven Patienten. Vier Patienten wurden wegen schwerster depressiver Nebenwirkungen stationär psychiatrisch behandelt. Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen Ausgangsdepressivität und Behandlungserfolg festgestellt. Um stark gefährdete Patienten frühzeitig zu erkennen, wird vorgeschlagen, sowohl ADS als auch BDI vor und während der Therapie zu verwenden. Anhand eines ADS-Grenzwertes von > 17 vor und >= 30 während der Behandlung konnten 75% derjenigen Patienten, die im Verlauf der Therapie mit alpha-IFN schwerste depressive Symptome entwickelten, identifiziert werden. / Interferon-alpha (alpha-IFN) is presently the mainstay of the treatment of chronic hepatitis C. Side effects include a range of psychiatric symptoms, most frequently the development of depressive symptoms. Their incidence, severity and necessity for therapeutic intervention has not yet been sufficiently studied. 66 patients with chronic hepatitis C were enrolled in a pilot study and treated with either alpha-IFN alone (3x3 MU/ week) or in combination with Ribavirin (1000-1200 mg/ week). All patients went through repeated evaluations concerning their depressive symptoms before, during, and after treatment. Apart from individual interviews with the psychosomatic staff, the psychometric instruments used were the ADS (Allgemeine Depressions Skala, the German version of the Center for Epidemiological Studies Depression Scale, CES-D) and the BDI (Beck Depression Inventory). The initial depression score of the hepatitis C patients was comparable to that of a healthy population. On average, depression scores increased by 5,15 points (+/-8,94) on the ADS and 3,85 points (+/-6,94) on the BDI during the first 3 months of treatment. Less than a third of all patients did not show an increase of depressive symptoms. Patients with an initially low depression score experienced a greater increase of depressive symptoms than patients initially diagnosed as depressive. Nevertheless, the latter patients remained more depressive throughout the study period. Four patients developed severe depressions that necessitated admission to a psychiatric clinic. There was no significant correlation between the initial depression score and the treatment response. In order to recognize those patients at high risk for the development of severe depressions at an early stage, the author proposes the use of ADS and BDI both before and during treatment with alpha-IFN. Using a cut-off score of more than 17 points on the ADS before, and >=30 points during treatment, 75% of all patients developing severe depressions during treatment with alpha-IFN could be identified.

Prostatakrebs ist die am häufigsten neu diagnostizierte Krebserkrankung bei Männern weltweit. Die Strahlentherapie stellt für viele Stadien dieser Erkrankung eine wichtige kurative Therapieoption dar. Die Rolle von TGFB1 als wichtiger Mediator der Strahlenreaktion von Normalgewebe wurde in verschiedenen Publikationen beschrieben. Die vorliegende Arbeit untersuchte nun mögliche Einflüsse von Varianten des TGFB1-Gens auf Epidemiologie und therapieassoziierte Toxizität einer Radiotherapie bei Patienten mit Prostatakarzinom. 509 Prostatakarzinompatienten stellten sich zwischen März 2001 und September 2010 in der Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologe der Universitätsmedizin Göttingen vor. Studienendpunkte waren das Auftreten von therapieassoziierter Akut- (CTC) sowie Spättoxizität (LENT/SOMA) unter Berücksichtigung von TGFB1-Genvarianten und deren Einfluss auf eine Prädisposition zur Erkrankung. Gewertet wurde jeweils der höchste Grad an akuten und späten Nebenwirkungen in Form von Zystitis oder Proktitis. Als starke Nebenwirkung wurde Toxizität ≥ Grad 2 (deutliche Beeinträchtigung der Lebensqualität) definiert. Es wurden nach Datenbank- und Literaturrecherche und auf Grund von Vorbefunden zehn Polymorphismen (SNPs, single nucleotide polymorphisms) ausgewählt, welche die genetische Variabilität im Bereich von TGFB1 repräsentieren. Aus peripher-venösem Vollblut der Patienten wurde DNA extrahiert. Durch Polymerasekettenreaktion (PCR, polymerase chain reaction) erfolgte eine Vervielfältigung der entsprechenden DNA-Abschnitte, dann folgte die Gensequenzierung. Primäre Zielgröße der Arbeit war es, einen möglichen Einfluss der SNPs auf radiotherapieassoziierte Toxizität zu prüfen. Dies geschah an einer selektierten Kohorte (n = 241, primäre Radiatio mit ∑64 – 72 Gy). Akuttoxizität konnte für 100 %, Spättoxizität für 91 % (n = 217) der selektierten Kohorte evaluiert werden. Akuttoxizität ≥ Grad 2 manifestierte sich bei 24,4 % (19,1 % Proktitis, 8,1 % Zystitis), Spättoxizität ≥ Grad 2 bei 17,0 % (13,0 % Proktitis, 5,4 % Zystitis) der Patienten. Die Genotypisierung war in 97,5 % der geprüften Allele möglich. 10 % der Proben (n = 46, unselektierte Kohorte) wurden als interne Kontrolle bestätigt. Bei Trägern des Genotyps Pro25 von rs1800471 („Arg25Pro“) war das Risiko einer Spättoxizität signifikant erhöht: 10,6 % der Pro25-Träger zeigten Akuttoxizität, 23,7 % Spättoxizität (p = 0,033 nach χ²-Test, RR = 2,23, 95 %-CI 1,10 – 4,55). Der SNP rs10417924 zeigte bei Trägern des A-Allels unter Annahme eines dominanten Alleleffekts einen schützenden Effekt bezüglich der Entwicklung von Spättoxiziät (RR = 0,50, 0,20 – 0,90, p = 0,02 nach zweiseitigem Fisher’s exaktem Test). SNP rs1800470 („Leu10Pro“) zeigte für Träger der Pro10-Variante niedrigere Raten an Akuttoxizität (RR = 0,72, 0,52-1,01, p = 0,03). Subanalysen konnten die Effekte von Arg25Pro insbesondere für das Risiko einer späten Zystitis nachweisen (p = 0,05), rs10417924 bezog sich auf die späte (p = 0,01), Leu10Pro auf die akute Proktitis (p = 0,04, jeweils zweiseitig getestet). Sekundäre Zielgröße der Arbeit war die Testung der SNPs auf einen möglichen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit, an Prostatakrebs zu erkranken. Dies wurde Mithilfe eines gesunden Kontrollkollektivs (n = 257) geprüft. Es zeigte sich ein Trend für eine Assoziation von rs7254679 mit dem Erkrankungsrisiko. Unter erneuter Annahme eines dominanten Alleleffekts zeigte dieser SNP außerdem eine Assoziation mit dem Vorliegen von Zweitkarzinomen (RR = 2,16, 1,45 – 3,21, p = 0,001 im Vergleich mit der Gesamtkohorte der Gesunden). Wir berichten von einem SNP (Arg25Pro) im TGFB1-Gen, dessen Genotyp Pro25 in der von uns untersuchten Patientenkohorte mit einer signifikant höheren Spättoxizität im Bereich der Harnblase nach Radiotherapie des Prostatakarzinoms assoziiert ist. Der SNP Leu10Pro zeigte einen schützenden Effekt bezüglich der Entwicklung von akuter Proktitis sowie der SNP rs10417924 vor später Proktitis. Eine von unserer Abteilung veröffentlichte Studie an 163 Rektumkarzinompatienten, welche radiochemotherapiert wurden, konnte Arg25Pro bereits als potentiellen prädiktiven Marker für strahlentherapieassoziierte Akuttoxizität identifizieren. Diese Ergebnisse werden von der vorliegenden Arbeit unterstützt. Zur Validierung der von uns berichteten Ergebnisse sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Rolle der TGFB1-SNPs in der Normalgewebsreaktion auf Bestrahlung aufzuklären.

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