La vía de la fosfoinositol 3 quinasa (PI3K) desempeña un papel crucial en el control de la supervivencia y diferenciación neuronales. PDK1 es una quinasa master esencial que, en respuesta a la activación de PI3K, activa un elevado número que quinasas de la família Agc, incluidas las isoformas de PKB/Akt. La activación de Akt por PDK1 depende de la interacción de los dominios PH presentes en ambas quinasas con PtdIns(3,4,5)P3, el producto de la PI3K. La resolución de la estructura cristalográifca del dominio PH de PDK1 permitió el diseño de una mutación puntual dirigida, Lys 465 a Glu, que impide la interacción del dominio PH de PDK1 con PtdIns(3,4,5)P3. Los ratones PDK1K465E/K456E eran viables aunque pequeños y presentaban una modesta reducción de la activación de Akt comparados con los ratones control. Por el contrario, el resto de quinasas reguladas por PDK1, como RSK, S6K o SGK de activaban con normalidad. Nuestros estudios previos demostraron que la supervivencia neuronal no estaba afectada en el ratón PDK1K465E/K465E, a pesar de que la activación de Akt estaba claramente reducida. Incluso tras el tratamiento con el compuesto inhibidor de Akt1 y Akt2 Akti-1/2, las neuronas corticales eran sorprendentemente capaces de sobrevivir. Es por ello que se propusoq eu Akt3 podria tener un papel central en el control de la supervivencia neuronal. Los resultados de este estudio demuestran que la activación de PKB/Akt en el córtex estaba menos comprometida que en tejidos de respuesta a insulina en el ratón PDK1K465E/K465E. se analizó la actividad de las tres isoformas de Akt, y se demostró que la actividad de PKBγ/Akt3 estaba preservada en comparación con PKBα/Akt1 or PKBβ/Akt2 el ratón PDKK465E/K465E, y que la proporción de actividad Akt3 es más elevada en neuronas que en otros tipos celulares, en el ratón PDK1K465E/k465E. PKBβ/Akt2 representa tan solo una pequeña fracción de la actividad PKB/Akt total en neuronas corticales lo que no hace pensar que tenga un papel esencial en el control de la supervivencia neuronal. Además, experimentos de interferencia de RNA demuestran que la inhibición de Akt1 y Akt3 compromete la supervivencia neuronal en el ratón PDK1K465E/K465E, mientras que la inhibición de Akt2 no tiene consecuencias. Se propone así un modelo cuantitativo de regulación de la supervivencia neuronal por Akt por el que Akt1 y Akt3 juegan un papel más importante en supervivencia porque representan un elevado porcentaje de la actividad Akt total. Además, se demuestra en esta tesis un nuevo mecanismo de activación de PKB/Akt en el ratón PDK1K465E/K465E por el que en ausencia de unión a PtdIns(3,4,5)P3 PDK1 puede aún interaccionar directamente con Akt y activarla. / The phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signaling pathway plays a central role in promoting neuronal survival and differentiation. PDK1 is a crucial master kinase that, in response to PI 3-kinase activation, switches on a number of AGC-kinase family members including PKB/Akt. Activation of Akt by PDK1 relies on the interaction of the PH domains present on both kinases with PtdIns(3,4,5)P3, the PI 3-kinase product. Crystal structure high-resolution of the PDK1 PH-domain allowed the design of a specific point mutation, Lys 465 to Glu, impairing the interaction of the PH-domain with PtdIns(3,4,5)P3. The PDK1K465E/K456E mice were shown to be viable but smaller, with a modest reduction in Akt activity compared with the wild type mice. By contrast, other PDK1 target such as RSK, S6K or SGK isoforms remained unaffected. Our former studies have indicated that neuronal survival was not compromised in the PDK1K465E/K465E mice, although activation of Akt was obviously reduced. Even after treated with the Akti-1/2 inhibitor, cortical neurons were still surprisingly capable to survive. Regarding this, I proposed that Akt3 plays key role in regulating neuronal survival. The results of my study indicate that the PKB/Akt activation in cortex was less reduced than in insulin responsive tissues in the PDK1K465E/K465E mice. I further analyze the activity of different Akt isoforms, and I found that PKBγ/Akt3 activity was preserved compared with PKBα/Akt1 or PKBβ/Akt2 in the PDKK465E/K465E mice, and also that the proportion of Akt3 phosphorylation at the PDK1 site is much higher in neurons than in other tissues in the PDK1K465E/k465E mice. The PKBβ/Akt2 only accounted for a small fraction of the total PKB/Akt activity in cortical neurons, which implies unimportant role in regulating the neuronal survival. Furthermore, The data from Akt shRNA interference and Hoechst assays demonstrate that the percentage of apoptotic cells was increased by Akt1 and Akt3 shRNAs infection in cortical neurons In the PDK1K465E/K465E mice, whereas Akt2 down-regulation had no significant effects on neuronal apoptosis. Here I proposed a model that the neuronal survival was regulated by PKB/Akt isoforms in a quantitative manner. Because of the high proportion of Akt phosphorylation at Thr 8/9 sites, Akt1 and Akt3 might play more important roles than Akt2 in neuronal survival. Besides this, I also uncovered a novel mechanism in the activation of PKB/Akt in the PDK1K465E/K465E mice, In which PDK1 can take advantage of the docking site mechanism to activate Akt, in spite of the absence of PtdIns(3,4,5)P3 binding.

En el organismo modelo Xenopus laevis, los oocitos de estadio VI están parados indefinidamente en la profase (G2/M) de la meiosis I hasta que se produce una adecuada estimulación hormonal. Una red de regulación positiva alrededor de la cascada Mos/MEK/ERK asegura la maduración (GVBD) de los oocitos tras la estimulación con progesterona. Sin embargo, el papel de las MAPK de estrés JNK y p38 en la progresión meiótica no es tan claro. Aquí analizamos una proteína de 42 kDa detectada con anticuerpos pJNK (XpJNK-p42) que aparece alrededor del GVBD en oocitos tratados con progesterona. La expresión ectópica de MEKK1 constitutivamente activo acelera la maduración de los oocitos mediante la activación de las vías de señalización de p38 y ERK, pero no de la cascada JNK. Por otra parte, cuatro transcritos diferentes de JNK3 presentes en los oocitos no sintetizan proteína y no se activan durante la maduración inducida por progesterona. El análisis de espectrometría de masas indica que XpJNK-p42 es en realidad ERK2 fosforilado. Curiosamente, el anticuerpo pJNK sólo reconoce pERK2 en oocitos maduros pero no en oocitos expuestos al shock hiperosmótico, lo que sugiere que una modificación post-traduccional de pERK2 tiene lugar durante la progresión meiótica. Es importante destacar que ni la sobreexpresión de ERK2 ni el inhibidor de JNK SP600125 afectan a la fosforilación de c-Jun utilizando extractos de oocitos maduros. En conclusión, las proteínas JNK no están involucradas en la maduración de los oocitos de Xenopus, y la fosforilación de c-Jun detectada en oocitos maduros es independiente de JNK y ERK2. Hemos descrito previamente que el shock hiperosmótico induce apoptosis en oocitos de Xenopus mediante la activación de cuatro vías independientes: p38, JNK, calpainas y liberación de Smac/DIABLO. También hemos descrito que la activación de p38, JNK1-1 y JNK1-2 es claramente pro-apoptótica. Sin embargo, varias horas después del shock hiperosmótico la isoforma JNK1-2 desaparece, sugiriendo algún tipo de degradación. Además, los estudios anteriores no consideraron el papel de los miembros de la familia de Bcl-2 en la apoptosis inducida por estrés osmótico. Aquí mostramos que pJNK1-2 es proteolizada en Asp385 por caspasa-3, y que la proteína resultante acelera la liberación del citocromo c y la activación de caspasa-3, creando así un bucle de retroalimentación positiva. También mostramos que la sobreexpresión de Bcl-xL en oocitos de Xenopus protege a estos de la apoptosis inducida por shock hiperosmótico. Los oocitos que expresan Bid en combinación con Bcl-xL, presentan tres formas distintas de Bid: no ubiquitinada, mono- y biubiquitinada. Todas las formas de Bid se localizan en el citosol y la mitocondria. El shock hiperosmótico incrementa ligeramente, y de forma rápida, las formas mono- y biubiquitinadas de Bid en la mitocondria. Posteriormente, una pequeña parte de Bid es proteolizada en Asp52, probablemente por una caspasa iniciadora, generando un fragmento N-terminal (nBid) y un fragmento C-terminal altamente pro-apoptótico (tBid). Cuando el citocromo c es liberado y se activa la caspasa-3 se produce una proteólisis masiva de Bid (formas no ubiquitinada y monoubiquitinada) en Asp52, mediada por caspasa-3, creando así otro bucle de retroalimentación positiva. Aunque algunos experimentos sugieren que la forma no ubiquitinada de Bid se proteoliza más rápido y es más pro-apoptótica que las otras formas, los efectos funcionales de la ubiquitinación en la regulación de la apoptosis no son tan claros. Sin embargo, la función pro-apoptótica de Bid se atenúa notablemente en el mutante Bid-D52N, que no puede ser proteolizado por caspasas. En conclusión, la activación de caspasa-3 inducida por shock hiperosmótico pone en marcha dos bucles de retroalimentación positiva mediante la proteólisis de JNK1-2 y Bid, promoviendo así la muerte irreversible de los oocitos. / In the model organism Xenopus laevis, oocytes at stage VI are standing in prophase (G2/M) of meiosis I indefinitely until proper hormone stimulation. A positive regulation network around the Mos/MEK/ERK cascade ensures the rapid maturation (GVBD) of the oocytes upon stimulation with progesterone. However, for the stress associated MAPK families, JNK and p38, their involvement in meiotic resumption is not so clear. Here we analyze a protein of 42 kDa detected by pJNK antibodies (XpJNK-p42) that appears around GVBD in progesterone treated oocytes. Ectopic expression of a constitutively active MEKK1 accelerates oocyte maturation through activation of the p38 and ERK signaling pathways, but not the JNK cascade. Moreover, four dormant JNK3 transcripts are described in Xenopus oocytes and none of them are activated during progesterone-induced oocyte maturation. Protein mass spectrometry analysis indicates that XpJNK-p42 is actually phosphorylated ERK2. Intriguingly, the pJNK antibody only recognizes pERK2 in mature oocytes but not in oocytes exposed to hyperosmotic shock, suggesting that a posttranslational modification of pERK2 occurs during meiotic progression. Importantly, neither ERK2 overexpression nor JNK inhibitor SP600125 affects c-Jun phosphorylation detected in mature oocytes extracts. In conclusion, JNK proteins are not involved in Xenopus oocyte maturation, and the phosphorylation of c-Jun detected in mature oocytes is independent of JNK and ERK2. We previously reported that hyperosmotic shock induces apoptosis in Xenopus oocytes through activation of four independent pathways: p38, JNK, calpains and Smac/DIABLO release. We also reported that activation of p38β, JNK1-1, and JNK1-2 is clearly pro-apoptotic. However, several hours after hyperosmotic shock the JNK1-2 isoform disappears, suggesting some type of degradation during cell death. In addition, our previous studies did not address the role of the Bcl-2 family members in the regulation of cytochrome c release. Here we show that Xenopus pJNK1-2 is proteolyzed at Asp385 by caspase-3, and the resulting cleaved protein accelerates cytochrome c release and caspase-3 activation, thus creating a positive feedback loop. We also show that overexpression of Bcl-xL in Xenopus oocytes protect from osmostress-induced apoptosis. In oocytes expressing Bid in combination with Bcl-xL, three different types of Bid are detected: non-ubiquitinated Bid, mono- and bi-ubiquitinated Bid. All Bid types reside both in the cytosol and the mitochondria. Hyperosmotic shock rapidly induces a slight increase of mono- and bi-ubiquitinated Bid in the mitochondria. Subsequently, Bid is cleaved at Asp52 at very low levels, probably by an initiator caspase, generating an N-terminal fragment (nBid) and a highly pro-apoptotic C-terminal fragment (tBid). When cytochrome c is released and caspase-3 is activated a massive proteolysis of non-ubiquitinated and mono-ubiquitinated Bid occurs at Asp52, mediated by caspase-3, thus creating another positive feedback loop. Although some experiments suggest that non-ubiquitinated Bid is proteolyzed faster and is more pro-apoptotic than wild type Bid, the functional effects of Bid ubiquitination are not so clear. However, the pro-apoptotic function of Bid is markedly attenuated in mutant Bid-D52N that is not cleaved by caspases, indicating that Bid proteolysis regulates osmostress-induced apoptosis. In conclusion, caspase-3 activation induced by hyperosmotic shock engages two positive feedback loops through the cleavage of JNK1-2 and Bid, thus promoting an irreversible death of the oocytes.

IntroducciónLas intervenciones terapéuticas, tanto en la fase aguda del ictus como en la prevención secundaria del infarto cerebral, requieren un diagnóstico etiológico preciso. La incorporación de técnicas diagnósticas más sofisticadas como la ultrasonografía dúplex-color, el Doppler transcraneal (DTC) y la ecocardiografía transesofágica (ETE), han demostrado la importancia clínica del mecanismo embólico que ha sido aceptado como la causa más frecuente de infarto cerebral en los bancos de datos de ictus más modernos. Sin embargo la fuente potencial de embolia cerebral es desconocida en un porcentaje importante de pacientes. En la actualidad el interés se centra en considerar al embolismo cerebral como un fenómeno ocasionado por la oclusión de la arteria receptora del émbolo, independientemente de que la fuente del émbolo sea conocida (corazón, aorta o arterias proximales) o no haya sido determinada. La reciente introducción de técnicas Doppler transcraneal capaces de detectar la existencia de microembolias cerebrales (MEs) resultan muy esperanzadores y, aunque el significado de las MEs continúa siendo parcialmente desconocido, cada vez existen más evidencias que sugieren que la detección de este fenómeno puede tener implicaciones tanto pronósticas como terapéuticas.Objetivos del estudioObjetivo principalDeterminar la utilidad clínica de la detección de microembolias cerebrales mediante Doppler transcraneal en pacientes con ictus isquémico agudo. Para ello se plantearon los objetivos concretos que detallamos a continuación y que desglosamos para cada etapa de estudio.Etapa I. Investigación I.Utilidad del DTC con contraste (DTC-c) en el diagnóstico del shunt derecha-izquierda (ShDI) en el adulto joven.1. Analizar la prevalencia de ShDI en el ictus isquémico en adultos jóvenes.2. Comparar la eficacia del ecocardiograma-transtorácico con contraste (ETT-c) respecto al DTC-c.3. Evaluar la importancia del ShDI como factor de riesgo potencial de ictus isquémico criptogénico.Etapa II. Investigación II. Utilidad del DTC-c en el diagnóstico del ShDI: la necesidad de cuantificar lamagnitud del ShDI.1. Determinar la prevalencia de ShDI en la población sana.2. Determinar la prevalencia de ShDI en el ictus isquémico agudo, sin sesgos de edad ni subtipo de ictus.3. Determinar la importancia de la presencia del ShDI como factor de riesgo vascular.4. Determinar la sensibilidad y especificidad del DTC-c respecto al ecocardiograma-transesofágico con contraste (ETE-c) en pacientes con ictus criptogénico.5. Determinar la capacidad del DTC-c en la cuantificación de la magnitud del ShDI cardiaco.Etapa II. Investigación III. Detección de microembolias sólidas mediante DTC en el ictus isquémicoagudo.1. Estudiar la prevalencia de MEs en una población no sesgada de pacientes con ictus isquémico en fase aguda.2. Detectar y confirmar la actividad embolígena de fuentes sospechadas o conocidas de ictus embólico. 3. Determinar el valor pronóstico de la detección de MEs en el ictus isquémico agudo: gravedad del ictus, existencia de recurrencias precoces y grado de dependencia al alta.Material y métodoEl trabajo que presentamos en esta tesis se desarrolla en 2 etapas, que se diferencian fundamentalmente en el planteamiento de un objetivo más inmediato, con disponibilidad de una tecnología más elemental en la primera de ellas. Los resultados del primer estudio no llevaron a diseñar y desarrollar una investigación más amplia y ambiciosa tanto en los objetivos propuestos como en los medios utilizados. El desarrollo del proyecto y las publicaciones resultado de cada fase se resumen en la siguiente tabla: / IntroductionTherapeutic intervention, both in the acute phase of stroke and in the secondary prevention of ischaemic stroke, requires a precise aetiological diagnosis. The introduction of more sophisticated diagnostic techniques such as duplex colour ultrasonography, transcranial Doppler (TCD) and transoesophageal echocardiography (TEE) has shown the clinical importance of the embolic mechanism, which most modern stroke data banks show to be the most frequent cause of ischaemic stroke. However, the potential source of cerebral emboli is unknown in a high percentage of patients. Currently cerebral embolism is considered to be a phenomenon caused by an occlusion of the artery in which the embolus occurs, independently to whether or not the source of the embolus is known (heart, aorta, or proximal arteries).New transcranial Doppler techniques which are capable of detecting the existence of cerebral microemboli (MES) are giving encouraging results and although the full significance of MES is still not fully understood, it is becoming ever more apparent that the detection of this phenomenon may have both prognostic and therapeutic implications.Objectives of the studyPrimary objectiveTo determine the clinical utility of the detection of cerebral microemboli through transcranial Doppler in patients with acute ischaemic stroke. In order to achieve this the following specific objectives, outlined for each stage of the study, were set.Stage I. Investigation I.The usefulness of TCD with contrast (TCD-c) in the diagnosis of Right-to-Left shunt (RLSh) in young adults.4. To analyse the prevalence of RLSh in ischaemic stroke in young adults.5. To compare the efficacy of transthoracic echocardiogram with contrast (TEE-c) with TCD-c.6. To evaluate the importance of RLSh as a potential risk factor in cryptogenic ischaemic stroke.Stage II. Investigation II. The usefulness of TCD-c in the diagnosis of RLSh: the need to quantify RLSh.6. To determine the prevalence of RLSh in a healthy population.7. To determine the prevalence of RLSh in acute ischaemic stroke in all age groups and stroke subtypes.8. To determine the importance of RLSh as a vascular risk factor.9. To determine the sensibility and specificity of TCD-c with respect to the transoesophageal echocardiogram with contrast (TEE-c) in patients with cryptogenic stroke.10. To determine the capacity of TCD-c in the quantification of the magnitude of cardiac RLSh.Stage II. Investigation III. The detection of solid microemboli through TCD in acute ischaemic stroke.4. To study the prevalence of MES in a non-selected patient group with acute ischaemic stroke.5. To detect and confirm the embolic origin of suspected or known sources of embolic strokes. 6. To determine the prognostic value of the detection of MES in acute ischaemic stroke: severity of stroke, early recurrence and dependency.Material and methodThe study which we present in this thesis is undertaken in 2 stages, which differ from one another essentially in that the first has a more immediate objective and uses more elementary and widely available technology. The results of the first study led us to design and develop a wider and more ambitious study both with respect to the aims which were proposed and the resources which were used. The development of the project and the resulting publications are summarised in the following table:

Introducció: Les ones F repetitives s'observen de vegades en els estudis habituals de la Síndrome del Túnel carpià (STC). Aquestes respostes tardanes són particularment útils per al diagnòstic de polineuropaties i lesions nervioses proximals en un estadi molt primerenc. Objectiu: El propòsit d'aquest estudi va ser avaluar, comparar i analitzar la incidència i característiques de les ones F repetitives tant en atrapaments nerviosos perifèrics com en radiculopaties cervicals. Mètodes: Revisem sistemàticament el significat clínic de les ones F repetitives en registres dels nervis mitjà i cubital en pacients consecutius amb síndrome del túnel carpià, mononeuropatia cubital i radiculopaties cervicals, en diferents combinacions. Les polineuropatías perifèriques van ser excloses de l'estudi. Es va estimar el nombre d'ones F idèntiques i les seves repeticions en mostres de 20 estímuls. Resultats: Es van estudiar un total de 123 pacients (197 extremitats superiors) durant un període de 6 mesos. Les ones F repetitives es van produir amb més freqüència en els nervis dels grups amb radiculopaties que en aquells grups definits per atrapaments nerviosos perifèrics o per subjectes sans. Es va observar una correlació negativa entre la persistència d'ones F repetitives i la d'ones F no repetitives. Discussió: Els nostres troballes suggereixen que les ones F repetitives mostren diferències entre la patologia radicular i els atrapaments nerviosos perifèrics, encara que no entre diferents nivells de patologia cervical o en el cas de dany axonal molt incipient. Fins i tot en els estudis habituals amb mostres de 20 traces, l'índex de respostes F repetitives respecte al total d'ones F podria ser pres com un signe inespecífic de patologia axonal proximal. Conclusions: Les ones F repetitives en les síndromes d'atrapament de nervis perifèrics són proporcionals a la gravetat de la lesió, sobretot en presència de radiculopaties cervicals subclíniques. L'electromiografia en aquests pacients pot ajudar al diagnòstic precoç de radiculopaties cervicals subclíniques. Paraules clau: motoneurones; atrapament nerviós perifèric; STC, radiculopatia cervical; ones F repetitives; persistència d'ones F. / Introducción: Las ondas F repetitivas se observan a veces en los estudios habituales del Síndrome del Túnel Carpiano (STC). Estas respuestas tardías son particularmente útiles para el diagnóstico de polineuropatías y lesiones nerviosas proximales en un estadío muy temprano. Objetivo: El propósito de este estudio fue evaluar, comparar y analizar la incidencia y características de las ondas F repetitivas tanto en atrapamientos nerviosos periféricos como en radiculopatías cervicales. Métodos: Revisamos sistemáticamente el significado clínico de las ondas F repetitivas en registros de los nervios mediano y cubital en pacientes consecutivos con síndrome del túnel carpiano, mononeuropatía cubital y radiculopatías cervicales, en diferentes combinaciones. Las polineuropatías periféricas fueron excluidas del estudio. Se estimó el número de ondas F idénticas y sus repeticiones en muestras de 20 estímulos. Resultados: Se estudiaron un total de 123 pacientes (197 extremidades superiores) durante un período de 6 meses. Las ondas F repetitivas se produjeron con más frecuencia en los nervios de los grupos con radiculopatías que en aquellos grupos definidos por atrapamientos nerviosos periféricos o por sujetos sanos. Se observó una correlación negativa entre la persistencia de ondas F repetitivas y la de ondas F no repetitivas. Discusión: Nuestros hallazgos sugieren que las ondas F repetitivas muestran diferencias entre la patología radicular y los atrapamientos nerviosos periféricos, aunque no entre distintos niveles de patología cervical o en el caso de daño axonal muy incipiente. Incluso en los estudios habituales con muestras de 20 trazas, el índice de respuestas F repetitivas con respecto al total de ondas F podría ser tomado como un signo inespecífico de patología axonal proximal. Conclusiones: Las ondas F repetitivas en los síndromes de atrapamiento de nervios periféricos son proporcionales a la gravedad de la lesión, sobre todo en presencia de radiculopatías cervicales subclínicas. La electromiografía en estos pacientes puede ayudar al diagnóstico precoz de radiculopatías cervicales subclínicas. Palabras clave: motoneuronas; atrapamiento nervioso periférico; STC; radiculopatía cervical; ondas F repetitivas; persistencia de ondas F. / Introduction: Repeater F-waves are sometimes seen in Carpal Tunnel Syndrome’s (CTS) routine studies. These late responses are particularly useful for the diagnosis of polyneuropathies and proximal nerve lesions at a very early stage. Objective: The aim of this study was to assess, compare and analyze the incidence and characteristics of repeater F-waves in both peripheral nerve entrapments and cervical radiculopathies. Methods: We systematically reviewed the clinical significance of repeater F-waves in median and ulnar nerve recordings in consecutive patients with carpal tunnel syndrome, ulnar mononeuropathy and cervical root lesion in different combinations. Peripheral polyneuropathies were excluded from the study. The number of identical F-waves and their repetitions in samples of 20 stimuli were estimated. Results: A total of 123 patients (197 upper limbs) were studied over a 6-month period. Repeater F-waves occurred significantly more frequently in the nerves of radiculopathy groups than in peripheral nerve entrapments or healthy individuals. Their persistence was negatively correlated with that of non-repeaters F-waves. Discussion: Our findings suggest that repeater F-waves differentiate between radiculopathy and peripheral nerve entrapment pathology although not between different cervical levels of pathology or when too mild axonal damage. Even in routinely recorded samples of 20 traces, the index of repeater to all F-waves could be used as a nonspecific sign of proximal axonal pathology. Conclusions: Repeater F-Waves in peripheral nerve entrapment syndromes are proportional to the severity of the lesion and higher when subclinical cervical radiculopathies are present. Electromyography in these patients may help to the early diagnosis of subclinical cervical radiculopathies. Key words: motor neurons; peripheral entrapment neuropathy; CTS; cervical radiculopathy; repeater F-waves; F-wave persistence.

El infarto cerebral es una enfermedad frecuente que provoca una gran morbilidad y mortalidad en nuestra sociedad. Por todo ello es importante aprobar tratamientos mejores que el actual (trombolisis endovenosa). En este sentido, se ha propuesto que los biomarcadores de imagen por Resonancia magnética podrían ser útiles para la validación de estos nuevos tratamientos futuros del infarto cerebral. Esta tesis recoge un proyecto de investigación sobre la validación de estos nuevos biomarcadores de imagen por Resonancia Magnética. Esta tesis realiza aportaciones importantes como: a) Realización de una propuesta pionera sobre los criterios de validez de un Biomarcadores de imagen por RM en el infarto cerebral con una revisión crítica de la validez de un panel de 8 biomarcadores y con propuesta de los campos concretos a mejorar en cada uno de ellos. b) Demostración de que la cuantificación del volumen del infarto con el método ABC/2 muestra una buena correlación con el método planimétrico y posee una buena reproducibilidad pero tiene un valor clínico limitado dado que exagera el volumen real del infarto cerebral. C) Demostración de que la afectación del tracto córticoespinal (TCE) a nivel del brazo posterior de la capsula interna es un biomarcador predictivo de una mala evolución motora en un paciente con infarto cerebral. d) Demostración de que la reducción de la anisotropía fraccional (AF) del TCE es un buen biomarcador predictivo del déficit motor en el día 30 de evolución del paciente con infarto cerebral. Como conclusión, esta tesis contribuye a la validación de los biomarcadores de imagen por Resonancia magnética en el infarto cerebral / Stroke is a common disease that causes significant morbidity and mortality in our society. Therefore, it is important to validate better treatments. In this sense, it has been proposed that new Imaging Biomarkers with Magnetic resonance imaging (MRI) may be useful for the validation of new treatments for stroke. This thesis contains a research project about validation of these new MRI biomarkers This thesis makes important contributions as: a) Making a pioneering proposal on the criteria of validity of MRI biomarkers in stroke with a critical review of the validity of a panel of eight biomarkers and proposal of specific areas for improvement in each one. b) Evidence that the quantification of infarct volume with the method ABC / 2 method shows a good correlation with the planimetric method and a good reproducibility. However, this fast volumetric method has limited clinical value because it overestimate the actual volume of cerebral infarction. C) Demonstration that the involvement of the corticoespinal tract in the posterior limb of the internal capsule is a predictive biomarker of poor motor outcome in a patient with cerebral infarction. d) Evidence that reduced fractional anisotropy in corticoespinal tract is a good predictive biomarker of motor deficit in the 30th day of evolution of patients with cerebral infarction. In conclusion, this thesis contributes to the validation of imaging biomarkers with magnetic resonance imaging in cerebral infarction

El ictus afecta abruptamente muchos aspectos de la vida del paciente superviviente y de sus familiares más cercanos. Su incidencia y el coste económico relacionado con la discapacidad secundaria van en aumento en la mayoría de países occidentales y en todo el mundo. El desarrollo de iniciativas que proporcionen de forma adecuada información sobre el ictus y su prevención, así como la formación necesaria para la adquisición de habilidades de auto-cuidado o manejo de estos pacientes, es clave para que una organización con recursos sanitarios limitados de respuesta a una sociedad que cada vez precisa con mayor nitidez una red socio-sanitaria integrada. La información precisa convierte a los pacientes y cuidadores en agentes activos con una mayor implicación en su proceso terapéutico, al mismo tiempo que reduce la incertidumbre y el miedo característicos después de un ictus. La formación del paciente y su cuidador en técnicas de auto-cuidado garantiza la máxima autonomía posible del paciente en su vida diaria, objetivo primordial del programa rehabilitador. A su vez, el soporte que desde las unidades de rehabilitación se proporcione al paciente con ictus y su familia es clave para reducir la soledad y aumentar los niveles de confianza y participación en la vida familiar o social de ambos. La satisfacción del paciente y cuidador con según qué aspectos del programa rehabilitador nos da información sobre si estamos respondiendo adecuadamente a sus necesidades más inmediatas después del ictus, y puede orientar al proveedor del servicio en cuanto a la organización del mismo. El aumento del nivel de conocimiento sobre el ictus del paciente y el cuidador, por otra parte, indica también que la medida educacional implantada está siendo eficaz. En este trabajo se evalúa la eficacia de una medida específica dirigida a proporcionar información, formación y soporte al paciente y su cuidador después del ictus. El aumento de la satisfacción de ambos, así como su nivel de conocimientos sobre esta afección demuestra que estas medidas son factibles y pueden ayudar en la adaptación de los pacientes y sus cuidadores en la nueva situación. Por otra parte, constatamos la necesidad de desarrollar en nuestro medio herramientas válidas que nos permitan evaluar los resultados de las intervenciones, ya sea en términos de satisfacción, conocimientos u otras variables de resultado. Por ello, se ha validado la versión en castellano de la Escala de Satisfacción de Pound, una herramienta específica, y con una gran aceptación internacional, para medir el grado de satisfacción del paciente con el programa rehabilitador seguido después del ictus. En base a nuestros resultados concluimos que la implantación sistemática de medidas dirigidas a la educación, formación y soporte de pacientes y cuidadores en el programa de rehabilitación seguido tras el ictus es factible y efectiva, y que la Escala de Satisfacción de Pound es una herramienta válida también en nuestro medio para medir la satisfacción con el programa rehabilitador seguido tras el ictus. / Stroke abruptly affects many aspects of life of the surviving patients and their closest relatives. Incidence and the economic cost associated with secondary disability are increasing in most western countries and around the world. The development of initiatives that adequately provide information on stroke and its prevention, as well as the necessary training to acquire skills for self-care or management of these patients, is a key aspect for a care organization with limited health resources to respond to a society that increasingly needs, with greater clarity, an integrated socio-health network. Accurate information makes patients and caregivers in active agents with a greater involvement in their therapeutic process, while reduces uncertainty and fear, both characteristics after stroke. Patient education and caregiver training in self-care techniques ensures the maximum possible patient autonomy in their life, which is a primary objective in the rehabilitation program. Also support provided from stroke rehabilitation units for patients and their families is key to reduce their feelings of loneliness and increase levels of confidence and participation in family and social life. Patient and caregiver satisfaction with some aspect of the rehabilitation program gives us information about whether we are properly responding to their immediate needs after stroke, and can guide the service provider in terms of organization. The improvement in patients and caregivers´ knowledge about stroke also may indicate that the educational measure is being implemented effectively. In this work we evaluate the efficacy of a specific measure to provide education, training and support for patients and caregivers after stroke. Increased levels of satisfaction, as well as the improvement of their knowledge about this condition shows this kind of measures are feasible and can help patients and caregivers adapt to the new situation. On the other hand, we note the need to develop valid tools that allow us to evaluate the results of new interventions, in terms of satisfaction, knowledge or other outcome variables. Therefore, we validate the spanish version of The Satisfaction Pound Scale, a specific tool and with a great international acceptance, to measure patient´s satisfaction with the rehabilitation program after stroke. With this work we conclude that implementation of systematic measures for education, training and support for patients and caregivers in the rehabilitation program after stroke is feasible and effective, and that de Satisfaction Pound Scale is a valid tool also in our environment to evaluate patient satisfaction with the rehabilitation program after stroke.

Tesi vinculada a l'Institut d’Investigacions Biomédiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) Tribunal/Commitee: - Peter Latham, chair - Ilan Lampl - Jordi Garcia-Ojalvo / Spontaneous activity in the cerebral cortex changes in different brain states. During desynchronized brain states (e.g. wakefulness, REM sleep), populations of neurons in the cerebral cortex fire action potentials in a stochastic and uncorrelated manner. In contrast, during synchronized states (e.g. slowwave sleep, anesthesia) cortical neurons display the alternation between quiescent periods (DOWN) and periods of spiking activity (UP) coherently across cortical layers. In recent years, the view has emerged that brain states are not defined in discrete categories, but rather form a continuum of possible states. In this thesis, we address three main questions regarding this phenomenon: How is the oscillatory activity at high frequencies (10-100 Hz) distributed across the cortical laminae during UP states? What are the mechanisms underlying UP and DOWN dynamics in neocortex in vivo? How do brain states shape the statistics of cortical spontaneous activity? First, we analyzed laminar local field potential recordings of spontaneous activity in the visual cortex in vivo and characterized the laminar profile of fast oscillatory activity present during UP states, which showed overall similar spectral properties across layers but were generated independently in two different compartments determined by superficial and deep cortical layers. In order to explore whether this laminar profile of fast oscillatory activity was generated intrinsically by cortical circuitry or by external inputs, we performed simultaneous local field potential recordings in spontaneously active cortical slices in vitro. By manipulating the slices pharmacologically, we concluded that neural excitability can control inter-laminar couplings and oscillatory dynamics in cortical circuits. Second, we made a quantitative analysis of UP and DOWN dynamics in vivo by analyzing multiple single-unit cortical recordings during synchronized states. The classic view about what causes cortical UP and DOWN dynamics during synchronized states implicates a "fatigue" or adaptation process (such as spike frequency adaptation or synaptic depression), but our results were inconsistent with a dominant role for this mechanism. Using a low dimensional modeling approach, we proposed a rate model that displays UP and DOWN dynamics, in which bistability can be obtained at arbitrarily low rates. With this model we explored the role and interplay of adaptation and external fluctuations in shaping the statistics of UP and DOWN state dynamics, and determined that a regime of weak adaptation and strong fluctuations is necessary to qualitatively reproduce the statistical features of the experimental data. Finally, we studied the impact of brain states in cortical dynamics. Under urethane anesthesia, spontaneous transitions between synchronized states (with UP and DOWN state dynamics) and desynchronized states (with sporadic or absent DOWN states) are observable, and these transitions resemble those observed from slow-wave to REM sleep states. Investigating multiple single-unit recordings during these transitions, we found that the statistics of UP and DOWN states are largely determined by the brain state in a continuous manner, consistently across experiments and cortical areas. This constrains the possible cortical mechanisms modulated during transitions between desynchronized and synchronized states, as revealed in a low-dimensional firing rate network model. / La actividad espontánea en la corteza cerebral cambia en diferentes estados cerebrales. Durante estados desincronizados (e.g. estado de vigilia, sueño MOR), las poblaciones de neuronas en los potenciales de acción en una manera aparentemente estocástica y no correlacionada. Por el contrario, durante estados sincronizados (e.g. sueño de ondas lentas, anestesia) las neuronas corticales muestran la alternancia entre periodos de reposo (DOWN) y los períodos de actividad (UP) de manera coherente a través de las capas corticales. En los últimos años, ha emergido la visión de que los estados cerebrales no están definidos en categorías discretas, sino que forman un continuo de estados posibles. En esta tesis, nos dirigimos a tres preguntas principales con respecto a este fenómeno: ¿Cómo es la actividad oscilatoria a altas frecuencias (10-100 Hz) distribuída a través de las capas de la neocorteza durante los períodos UP? ¿Cuáles son los mecanismos que subyacen a la dinámica UP y DOWN en el neocórtex in vivo? ¿Cómo se determinan los estados cerebrales estadísticas de actividad espontánea cortical? En primer lugar, analizamos registros de potencial de campo local en la corteza visual in vivo y caracterizamos el perfil laminar de actividad oscilatoria rápida durante los estados UP, que mostraron en general propiedades espectrales similares a través de las distintas capas, pero generadas de forma independiente en dos compartimentos distintos determinados por capas corticales superficiales y profundas. Con el fin de explorar si este perfil laminar de la actividad oscilatoria rápida es generada intrínsecamente por los circuitos corticales o por inputs externos, se realizaron registros de potencial de campo local en rebanadas corticales espontáneamente activas in vitro. Mediante la manipulación farmacológica in vitro, se concluyó que la excitabilidad neuronal puede controlar los acoplamientos entre capas y dinámica oscilatoria en los circuitos corticales. En segundo lugar, realizamos un análisis cuantitativo de la dinámica UP y DOWN in vivo mediante el análisis de registros corticales múltiples de una sola unidad durante estados sincronizados. El punto de vista clásico sobre las causas de esta dinámica durante los estados sincronizados implica un mecanismo de "fatiga" o proceso de adaptación (e.g. adaptación de frecuencia disparo o depresión sináptica), pero los resultados que observamos resultan inconsistentes con un papel dominante de este mecanismo. Utilizando un enfoque de modelado de baja dimensión, propusimos un modelo que muestra dinámica UP y DOWN, en la que biestabilidad se puede conseguir a tasas de descarga arbitrariamente bajas. Con este modelo hemos explorado el papel y la interacción de la adaptación y las fluctuaciones externas en la conformación de las estadísticas de la dinámica del estado UP y DOWN, y determinamos un régimen de adaptación débil pero con fluctuaciones fuertes es necesario para reproducir cualitativamente la estadística de los datos experimentales. Por último, transiciones espontáneas entre estados sincronizados (con la dinámica del estado UP y DOWN) y estados desincronizados (con los períodos DOWN esporádicos o ausentes) son observables bajo la influencia del anestésico uretano, y estas transiciones se asemejan a las observadas a partir de ondas lentas de los estados de sueño REM. Investigando registros múltiples de una sola unidad durante estas transiciones, encontramos que la estadísticas de la dinámica UP y DOWN está determinada en gran medida por el estado del cerebro de forma continua, de manera consistente a través de experimentos y áreas corticales. Esto limita los posibles mecanismos corticales modulados durante las transiciones entre estados desincronizados y sincronizados, tal como lo revela el uso de un modelo de baja dimensión.

La presente tesis compila el resultado de cuatro estudios siguiendo una línea de investigación. Los cuatro articulos han sido publicados. Esta línea tiene una vertiente metodológica y otra clínica, ya que se han utilizado tres tipos de estudios, como son las revisiones sistemáticas (RS), los estudios de validación y el ensayo clínico aleatorio (ECA), sobre un tema en común como son los trastornos del equilibrio y control del tronco en pacientes que han experimentado un ictus. En las siguientes páginas se pone en contexto el problema del ictus y sus secuelas, con un especial énfasis en la debilidad muscular y las alteraciones de la sensibilidad, lo cual conduce a deficiencias en el control postural y equilibrio. El control postural es una habilidad muy compleja; en la que intervienen diferentes sistemas, y que resulta imprescindible para una vida independiente, para la realización de cualquier tarea de la vida diaria y en la deambulación. En esta tesis se aborda una línea de investigación para mejorar dichas deficiencias, como es un enfoque fisioterapéutico basado en ejercitar y potenciar la musculatura central del cuerpo o Core. El primer trabajo de investigación consistió en la realización de una RS para analizar qué evidencia existía hasta el momento referente a la efectividad de los ejercicios de tronco o de Core Stability para mejorar el equilibrio en sedestación y control de tronco en los pacientes que han sufrido un ictus. La revisión sirvió para constatar las deficiencias metodológicas de los ECAs realizados hasta la fecha, así como para detectar la ausencia de escalas validadas a la lengua española, para evaluar el equilibrio en sedestación y control postural en este tipo de pacientes. A partir de la revisión y en base a las deficiencias detectadas se diseñó un ECA para evaluar el efecto de los ejercicios de Core Stability en la población que ha sufrido su primer ictus y se encuentra en la fase subaguda (≤ 3 meses). Así mismo dos escalas utilizadas en el ECA y de uso frecuente en neurología, fueron validadas a la lengua española.

INTRODUCCIÓN: El ictus es una enfermedad con una elevada morbimortalidad, siendo en España la primera causa de mortalidad en la mujer y la segunda en el hombre, además de ser la primera causa médica de discapacidad permanente en la edad adulta, y la segunda de demencia. El ictus isquémico representa el 80-85% de los ictus. Actualmente, el único tratamiento aprobado es la trombolisis intravenosa. Predecir el pronóstico y evolución de los pacientes en la fase aguda del ictus resulta complicado, dadas las numerosas variables que intervienen tanto previas al tratamiento como durante y tras el mismo. La detección precoz de aquellos pacientes con menos probabilidades de respuesta favorable al rt- PA endovenoso podría permitir una estratificación precoz del paciente y el establecimiento temprano de medidas más agresivas que pudieran ayudar a una mejor evolución. OBJETIVOS: 1) Investigar el impacto del tiempo-a-tratamiento trombolítico endovenoso sobre el pronóstico funcional en función de la gravedad inicial del ictus. 2) Evaluar el impacto del tiempo-a-tratamiento sobre la probabilidad de recanalización en pacientes con ictus isquémico agudo y oclusión arterial. METODOLOGÍA: Realizamos un análisis retrospectivo de una cohorte prospectiva y consecutiva de pacientes que consultaron por ictus isquémico agudo y recibieron tratamiento con rt- PA endovenoso. Los pacientes fueron categorizados en el primer trabajo en función de la gravedad inicial del ictus en ictus minor (NIHSS ≤8), ictus moderado (NIHSS 9-15) e ictus severo (NIHSS ≥16) y en el segundo según la localización de la oclusión en proximales y distales. En ambos se evaluó el impacto del tiempo sobre la variable clínica independencia funcional en el primer trabajo y sobre la variable hemodinámica recanalización en el segundo. RESULTADOS: 1) Emergieron como predictores independientes de buen pronóstico funcional en el análisis multivariante la edad menor (OR 0,95; IC 95% 0,93-0,96; p <0,001) y la ausencia de oclusión proximal (OR 0,18; IC 95% 0,121-0,273; p <0,001). Tras el análisis por subgrupos de gravedad de ictus encontramos que emergieron como predictores clínicos de buen pronóstico funcional la ausencia de antecedentes de ictus (OR 0,16; IC 95% 0,039-0,65; p <0,010) en los pacientes con ictus minor, en el grupo de pacientes con ictus moderado el tiempo-a-tratamiento durante los 120 minutos desde el inicio de los síntomas (OR 2,70; IC 95% 1,14-6,38; p <0,024), y en los pacientes con ictus severo una buena situación sociofuncional previa (OR 0,42; IC 95% 0,21-0,82; p <0,011), definida por el mRS basal. 2) Además el tiempo-a-tratamiento ≤ 270 minutos predecía de forma independiente la recanalización (OR 0,995; IC 95% 0,99-0,999; p <0,030). En el estudio multivariante observamos que, en línea con estudios previos, mayor edad, mayor puntuación NIHSS basal y el sexo femenino emergieron como predictores independientes de ausencia de recanalización. Tras el análisis multivariante por subgrupos de localización de la oclusión, encontramos que los predictores clínicos independientes de mayor probabilidad de recanalización fueron la edad menor (OR 0,975; 95% IC 0,952-0,999; p <0,039) y la baja puntuación en la NIHSS basal (OR 0,921; 95% IC 0,855-0,993; p <0,033) en los pacientes con oclusión proximal y en los pacientes con oclusión distal solo el sexo masculino emergió como predictor independiente (OR 0,416; 95% IC 0,195-0,887; p <0,023). CONCLUSIONES: 1) El impacto del tiempo-a-tratamiento en la evolución clínica del ictus tras el tratamiento endovenoso con rt- PA varía en función de la gravedad inicial del ictus. Sólo en pacientes con ictus moderado el mayor tiempo-a-tratamiento implica un peor pronóstico funcional. 2) El efecto del rt- PA sobre la probabilidad de recanalización disminuye progresivamente con el tiempo. El tiempo-a-tratamiento ≥270 minutos, se asocia de forma independiente con menor probabilidad de recanalización. / BACKGROUND: Stroke is a disease with high morbidity and mortality. In Spain, it is one of the leading causes of death (first one in women and second one in men). Furthermore, it constitutes the first medical cause of permanent disability in adulthood, and the second cause of dementia. Ischemic stroke accounts for 80-85% of strokes. Currently, the only approved treatment is intravenous thrombolysis. Predicting the prognosis and outcome of patients in the acute phase of stroke is difficult, because of the many variables involved before, during and after treatment. Early detection of less-likely responder patients to intravenous rt-PA could allow early patient stratification and establishment of more aggressive therapies that may improve outcomes. OBJECTIVES: 1) To investigate the impact of time-to-treatment according to stroke severity on functional outcome in patients with acute ischemic stroke treated with rt- PA. 2) To assess the impact of time-to-treatment on rt- PA related recanalization in patients with acute ischemic stroke and arterial occlusion. METHODS: We performed a retrospective analysis of a prospective and consecutive cohort of patients presenting with acute ischemic stroke and treated with intravenous rt-PA. Patients were categorized depending on the initial stroke severity in minor stroke (NIHSS ≤ 8), moderate (NIHSS 9-15) and severe stroke (NIHSS ≥ 16) in the first study. In the second study, classification was done according to location of the intracranial occlusion in proximal and distal occlusions. In both studies, the impact of time-to-treatment was evaluated. In the first study, the main clinical variable was functional independency and the hemodynamic variable recanalization was evaluated in the second one. RESULTS: 1) The variables emerged as independent predictors of functional outcome in the multivariate analysis were younger age (OR 0.95, 95% CI 0.93-0.96, p <0.001) and the absence of proximal occlusion (OR 0.18 95% CI 0.121 to 0.273, P <0.001). After the stroke severity subgroup analysis, , no history of stroke (OR 0.16, 95% CI 0.039 to 0.65, p <0.010) in patients with minor stroke, time-to-treatment ≤120 minutes from symptoms onset (OR 2.70, 95% CI 1.14 to 6.38, p <0.024) in moderate strokes and good previous sociofuncional status (OR 0.42, 95% CI 0.21 to 0.82, P <0.011), defined by baseline mRS in patients with severe stroke emerged as independent predictors of good functional outcome.. 2) Time-to-treatment ≤ 270 minutes independently predicted recanalization (OR 0.995, 95% CI 0.99 to 0.999, p <0.030) in the multivariate analysis. Moreover, older age, higher baseline NIHSS score and female gender emerged as independent predictors of no recanalization in line with previous studies. After the multivariate analysis of the location occlusion subgroups, we found that independent clinical predictors of increased likelihood of recanalization were age (OR 0.975, 95% CI 0.952 to 0.999, p <0.039) and low baseline NIHSS score (OR 0.921, 95% CI 0.855 to 0.993, P <0.033) in patients with proximal occlusion. In patients with distal occlusion, only male gender emerged as an independent predictor (OR 0.416, 95% CI 0.195 to 0.887, p <0.023) of recanalization. CONCLUSIONS: 1) The impact of time-to-treatment on the clinical outcome of stroke after intravenous rt-PA treatment varies depending on the initial stroke severity. Only in patients with moderate stroke longer time-to-treatment associates worse prognosis. 2) The effect of rt-PA on the likelihood of recanalization gradually decreases with time. Time-to-treatment longer than 270 min was independently associated with lower likelihood of recanalization.

Conocer las necesidades de asistencia neurológica de una población será esencial para una planificación racional de la misma. OBJETIVOS: estudiar la demanda de asistencia neurológica especializada ambulatoria en el hospital comarcal en nuestro ámbito, evaluar la evolución de la demanda de nuevas consultas entre los años 1997 y 2003 en el Hospital de Tortosa (HT), comparar la demanda de una población de un área rural, el HT, y una metropolitana, el Hospital de Viladecans (HV), y por último evaluar en el HV globalmente la asistencia neurológica en un hospital comarcal y su modelo de atención.MATERIAL Y MÉTODOS: Se recogieron de forma prospectiva los datos de las primeras visitas de las consultas de neurología del Hospital de Viladecans durante el periodo de un año marzo 2003 - febrero 2004 y del Hospital de Tortosa durante el periodo del año 1997 y durante el mismo periodo en que se recogieron en el HV. Ambos hospitales dan servicio a toda la demanda de asistencia neurológica especializada ambulatoria pública de sus áreas de referencia. Se crearon grupos diagnósticos que facilitasen las comparaciones cualitativas de la demanda. Para los estudios cuantitativos de la demanda la variable principal fueron las solicitudes de primera consulta ajustadas a la población de referencia mayor de 14 años. Para los estudios cualitativos la variable principal fueron las proporciones de los grupos diagnósticos. Para el análisis de la asistencia en el hospital de Viladecans se evaluó el total de visitas. Para un periodo de evaluación de solo un año se definió la asistencia de tipo directo como aquella con índice de reiteración de segundas/primeras visitas > 2, índice de reiteración de segundas visitas (número visitas / número de pacientes) > 1,5 y proporción de altas por visita <20%.RESULTADOS: La demanda de primeras visitas entre la población mayor de 14 años en el área del HT creció entre ambos periodos de estudio un 9,8% (p=0,03). La patología atendida fue globalmente diferente, creciendo los trastornos cognitivos un 228,1% (p<0,001) y reduciéndose la proporción de epilepsia un 20% (0,002) y de neuropatías un 10% (0,005). En el estudio comparativo de la demanda entre el área del HV y el HT, ésta fue un 72,2% mayor en el primero (p<0,001). Para los mayores de 14 años el índice de demanda de nuevas visitas por mil habitantes/año fue de 15'2 pacientes en el área de Viladecans por 8,8 en la de Tortosa. Respecto a las diferencias cualitativas en la patología neurológica fue mayor la proporción de los grupos de epilepsia (5,2% frente a 3,2%, p=0,014) y trastornos del movimiento (11,6% frente a 8,6%, p=0,012) en el HT y de la patología vascular en el HV (13% frente a 8%, p<0,001). La asistencia global para mayores de 14 años en el área del HV fue de 31,5 visitas por mil habitantes/año. Por grupos diagnósticos se consideró que la asistencia era directa para la epilepsia, los trastornos cognitivos, los trastornos del movimiento y la patología cerebrovascular, siendo de tipo consultor para el resto.CONCLUSIONES: La demanda de asistencia neurológica ambulatoria es creciente en el área de Tortosa, detectándose un crecimiento de la patología cognitiva y una reducción en proporción de las neuropatías y la epilepsia. El volumen de la demanda de consultas nuevas resultó mayor en el área metropolitana del HV que en la rural del HT, siendo mayor para la patología vascular en el HV y para los trastornos de movimiento y la epilepsia en el HT. La demanda global de asistencia en el área del HV puede considerarse alta y la atención ofrecida de tipo mixto globalmente (de tipo consultor o directa según la patología). / TITLE"Neurological care analysis in two district hospitals in Terres de l'Ebre and Baix Llobregat areas"SUMMARY:OBJECTIVE: To study ambulatory specialized neurological care in the district hospital. To analyse evolution new neurological outpatient referrals in the Hospital de Tortosa (HT) between 1997 and 2003. To compare rural (HT) and metropolitan, Hospital de Viladecans (HV), outpatient demand for neurological specialized care. To asses the model of outpatient neurological care provided by neurologist (consultant or principal care). MATERIAL AND METHODS: Data of the new outpatients studied in neurology offices were collected prospectively in HT during 1997 and in HT and HV between march 2003 and february 2004. Both hospitals provide the only public neurological care in their areas. To compare demand qualitatively diagnostic groups were created. The main variable for quantitative studies was the number of requests for new outpatient referred to the neurologist adjusted for population over 14 years old. The main variable for qualitative studies were proportions of the diagnostic groups. Direct o principal care was defined as a ratio of follow-up/new visits > 2.RESULTS: Demand for new visits in population over 14 years old in the HT area grew 9'8% (p=0,03) in the period 1997-2003. Cognitive disorders increased 228,1% (p<0,001%) while epilepsy decreased 20% (p=0,002) and neuropathies 10% (0,005). Neurological new outpatient demand was 72,2% higher in HV than in HT area. The proportions of epilepsy (5,2% vs 3,2%, p=0,014) and movement disorders (16,6% vs 8,6%, p=0,012) were bigger in HT while the proportion of cerebrovascular diseases was bigger in HV. Global demand (number of new and follow-up visits) for population over 14 years old was 31.5 visits/1000 inhabitants-year in the HV area. Model of neurological care was direct care for epilepsy, cognitive disorders, movement disorders, and cerebrovascular diseases, and consultant for the rest.CONCLUSIONS: Demand for ambulatory specialized neurological care in the HT area has grown, with increase in cognitive disorders and reduction of epilepsy and neuropathies. Request for neurological care is higher in the HV metropolitan area than in the HT rural area. Global demand in the HV area can be considered high. The model of outpatient neurological care is mixed (direct care for some diagnostic groups and consultant for others).